nghiên cứu bào chế và bước đầu đánh giá sinh khả dụng viên lornoxicam giải phóng có kiểm soát

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI ––––––––––––––––––––– ĐỒNG THỊ HOÀNG YẾN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ BƢỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN LORNOXICAM GIẢI PHĨNG CĨ KIỂM SỐT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI ––––––––––––––––––––––––– ĐỒNG THỊ HOÀNG YẾN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ BƢỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN LORNOXICAM GIẢI PHĨNG CĨ KIỂM SỐT CHUN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƢỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 62720402 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS TS Nguyễn Đăng Hòa TS Nguyễn Thạch Tùng HÀ NỘI, NĂM 2019 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết luận án trung thực chƣa đƣợc công bố cơng trình Tác giả Đồng Thị Hồng Yến i LỜI CẢM ƠN Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới PGS TS Nguyễn Đăng Hòa TS Nguyễn Thạch Tùng ngƣời thầy nhiệt tình hƣớng dẫn hết lịng giúp đỡ tơi q trình thực luận án Tơi xin chân thành cảm ơn PGS TS Nguyễn Văn Long, GS TS Phạm Thị Minh Huệ, TS Nguyễn Trần Linh, PGS TS Vũ Thị Thu Giang gợi ý quý báu giành cho tơi q trình nghiên cứu Tơi xin cảm ơn PGS TS Nguyễn Thị Thanh Duyên, DS Bùi Văn Thuấn tồn thể thầy giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội, Viện Công nghệ Dƣợc Phẩm Quốc Gia, Bộ môn Bào chế - Công nghiệp Dƣợc, Bộ môn Hóa Dƣợc - Trƣờng Đại học Y Dƣợc - Đại học Thái Nguyên, Trung tâm đánh giá Tƣơng đƣơng sinh học Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ƣơng giúp đỡ tơi q trình học tập thực đề tài Tôi xin cảm ơn phối hợp giúp đỡ em sinh viên K69 trình thực luận án Tơi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Sau đại học - Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội quan tâm tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập nghiên cứu Trƣờng Tôi xin cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Tổ chức- Trƣờng Đại học Y Dƣợc - Đại học Thái Nguyên động viên tạo điều kiện để tơi hồn thành luận án Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè đồng nghiệp ln động viên, giúp đỡ tơi để tơi hoàn thành luận án Hà Nội, ngày tháng… năm 2019 Tác giả Đồng Thị Hoàng Yến ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i LỜI CẢM ƠN ii MỤC LỤC iii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT vi DANH MỤC CÁC BẢNG viii DANH MỤC CÁC HÌNH xii ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 LORNOXICAM 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Tính chất 1.1.3 Dƣợc động học 1.1.4 Chỉ định chống định 1.1.5 Tác dụng không mong muốn 1.1.6 Liều dùng 1.1.7 Một số chế phẩm lornoxicam thị trƣờng 1.1.8 Phƣơng pháp định lƣợng lornoxicam chế phẩm 1.2 MỘT SỐ KỸ THUẬT VÀ CÔNG NGHỆ BÀO CHẾ ĐƢỢC ÁP DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN DẠNG THUỐC VỚI LORNOXICAM 1.2.1 Bào chế hệ phân tán rắn 1.2.2 Bào chế viên giải phóng nhanh 10 1.2.3 Bào chế viên giải phóng kéo dài 12 1.2.4 Bào chế viên giải phóng theo nhịp 14 1.2.5 Bào chế viên lƣu dày 16 1.2.6 Bào chế viên kiểm sốt giải phóng đa đơn vị liều 18 1.2.7 Bào chế viên nén nhiều lớp kiểm sốt giải phóng 19 1.3 SINH KHẢ DỤNG 28 iii 1.3.1 Đánh giá sinh khả dụng thuốc 28 1.3.2 Quy định đánh giá sinh khả dụng in vivo 31 1.3.3 Một số nghiên cứu sinh khả dụng in vivo lornoxicam 32 CHƢƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37 2.1 NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 37 2.1.1 Nguyên liệu 37 2.1.2 Thiết bị dụng cụ 38 2.1.3 Đối tƣợng nghiên cứu 40 2.1.4 Động vật thí nghiệm 40 2.1.5 Địa điểm nghiên cứu 40 2.1.6 Nội dung nghiên cứu 40 2.2 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41 2.2.1 Phƣơng pháp bào chế 41 2.2.2 Phƣơng pháp đánh giá 46 2.2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu độ ổn định viên 55 2.2.4 Phƣơng pháp đánh giá sinh khả dụng in vivo 56 2.2.5 Phƣơng pháp thiết kế thí nghiệm, tối ƣu hóa cơng thức xử lý số liệu 60 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 62 3.1 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC 62 3.1.1 Nghiên cứu bào chế lớp bao giải phóng nhanh 62 3.1.2 Nghiên cứu xây dựng công thức viên nhân lornoxicam giải phóng kéo dài 73 3.1.3 Xây dựng cơng thức viên lornoxicam giải phóng có kiểm soát 79 3.2 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN LORNOXICAM GIẢI PHĨNG CĨ KIỂM SỐT QUY MƠ 2000 VIÊN 88 3.2.1 Mơ tả quy trình bào chế viên lornoxicam giải phóng có kiểm soát phƣơng pháp bao dập 89 3.2.2 Thẩm định quy trình sản xuất viên lornoxicam giải phóng có kiểm soát 91 iv 3.3 THẨM ĐỊNH PHƢƠNG PHÁP ĐỊNH LƢỢNG, XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN LORNOXICAM GIẢI PHÓNG CÓ KIỂM SOÁT 105 3.3.1 Thẩm định phƣơng pháp định lƣợng 105 3.3.2 Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn sở 114 3.3.3 Đánh giá độ ổn định 115 3.4 NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG 118 3.4.1 Xây dựng phƣơng pháp phân tích 118 3.4.2 Kết thẩm định phƣơng pháp 122 3.4.3 Định lƣợng lornoxicam huyết tƣơng chó 128 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 132 4.1 NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN CỦA LORNOXICAM 132 4.2.NGHIÊNCỨU BÀO CHẾ VIÊN LORNOXICAM 12 MG GIẢI PHĨNG CĨ KIỂM SỐT 135 4.2.1 Nghiên cứu bào chế lớp bao giải phóng nhanh 135 4.2.2 Nghiên cứu bào chế viên nhân giải phóng kéo dài 137 4.2.3 Bào chế viên lornoxicam giải phóng có kiểm sốt 138 4.2.4 Lựa chọn phƣơng pháp bào chế 140 4.3 QUY TRÌNH BÀO CHẾ 141 4.4 TIÊU CHUẨN CHẤT LƢỢNG VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH 146 4.4.1 Tiêu chuẩn chất lƣợng 146 4.4.2 Đánh giá độ ổn định 147 4.5 ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG 148 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 155 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC v DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AUC Diện tích dƣới đƣờng cong (Area under the curve) BCS Hệ thống phân loại Sinh dƣợc học bào chế (Biopharmaceutics Classification System) DC Dƣợc chất DĐH Dƣợc động học DĐVN Dƣợc điển Việt Nam FDA Cơ quan quản lý thực phẩm dƣợc phẩm (Food Drug Administration) GPKD Giải phóng kéo dài GPN Giải phóng nhanh HL Hàm lƣợng HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High performance liquid chromatography) HPTR Hệ phân tán rắn HQC Mẫu kiểm chứng khoảng nồng độ cao (High quality control) HSHQ Hệ số hồi quy HT Huyết tƣơng HPMC Hydroxypropylmethyl cellulose IS Chất chuẩn nội (Internal Standard) KL Khối lƣợng KLRBK Khối lƣợng riêng biểu kiến kl/kl Khối lƣợng/khối lƣợng kl/tt Khối lƣợng/thể tích KSGP Giải phóng có kiểm sốt LC - MS Sắc ký lỏng ghép nối khối phổ (Liquid chomatography - mass spectrometry) LLOQ Giới hạn định lƣợng dƣới (Lower limit of quantification) LQC Mẫu kiểm chứng khoảng nồng độ thấp (Low quality control) vi LNX Lornoxicam MS Khối phổ (Mass spectrometry) MELO Meloxicam MQC Mẫu kiểm chứng khoảng nồng độ trung bình (Medium quality control) MRT Mean residence time (Thời gian lƣu thuốc trung bình) Na CMC Natri carboxymethyl cellulose NSAID Thuốc chống viêm khơng steroid (Nonsteroidal antiinflammatory drug) NTN Ngƣời tình nguyện PEG Polyethylen glycol PVP Polyvinyl pyrrolidon QC Kiểm nghiệm chất lƣợng (Quanlity control) RSD Độ lệch chuẩn tƣơng đối (Relative Standard Deviation) SD Độ lệch chuẩn (Standard deviation) SEM Kính hiển vi điện tử quét (Scanning electron microscope) SKD Sinh khả dụng STT Số thứ tự TB Trung bình TD Tá dƣợc TDSR Tá dƣợc siêu rã TEM Kính hiển vi điện tử truyền qua (Transmission electron microscope) Tmax Thời gian đạt nồng độ tối đa tt/tt Thể tích/thể tích UPLC Sắc ký lỏng siêu hiệu (Ultra performance liquid chromatography) USP Dƣợc điển Mỹ (United States Pharmacopeia) vii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Độ tan lornoxicam môi trƣờng pH khác nhiệt độ 25oC± 0,5oC Bảng 1.2 Một số chế phẩm chứa lornoxicam thị trƣờng Bảng 1.3 Một số phƣơng pháp định lƣợng lornoxicam huyết tƣơng 32 Bảng 2.1 Các nguyên liệu hóa chất sử dụng nghiên cứu 37 Bảng 2.2 Công thức lớp bao chứa mg lornoxicam 42 Bảng 3.1 Độ tan lornoxicam trƣớc giảm kích thƣớc tiểu phân mơi trƣờng khác 25oC ± 0,5oC 62 Bảng 3.2 Độ tan lornoxicam sau giảm kích thƣớc tiểu phân mơi trƣờng khác 25oC ± 0,5oC 64 Bảng 3.3 Cơng thức lớp giải phóng nhanh sử dụng tá dƣợc độn khác 66 Bảng 3.4 Cơng thức lớp giải phóng nhanh sử dụng tá dƣợc rã khác 68 Bảng 3.5 Công thức lớp giải phóng nhanh sử dụng tá dƣợc kiềm chất diện hoạt 70 Bảng 3.6 Thời gian rã viên lornoxicam giải phóng nhanh (n = 3, TB ± SD) 72 Bảng 3.7 Công thức lớp bao giải phóng nhanh 73 Bảng 3.8 Công thức nghiên cứu ảnh hƣởng loại hydroxypropyl methylcellulose tới % lornoxicam giải phóng 74 Bảng 3.9 Công thức đánh giá ảnh hƣởng tỷ lệ Methocel K4M: Methocel E15LV tới % lornoxicam giải phóng 77 Bảng 3.10 Giá trị AIC R2adjusted theo mơ hình dƣợc động học 79 Bảng 3.11 Khoảng thiết kế biến đầu vào yêu cầu biến đầu 80 Bảng 3.12 Thiết kế thí nghiệm % giải phóng mẫu viên lornoxicam kiểm sốt giải phóng 81 viii PL 5.5 Sắc ký đồ định lƣợng lornoxicam huyết tƣơng chó uống viên lornoxicam 12 mg nghiên cứu thời điểm 60 phút PL 5.6 Sắc ký đồ định lƣợng lornoxicam huyết tƣơng chó uống viên lornoxicam 12 mg nghiên cứu thời điểm 90 phút PL 5.7 Sắc ký đồ định lƣợng lornoxicam huyết tƣơng chó uống viên lornoxicam 12 mg nghiên cứu thời điểm PL 5.8 Sắc ký đồ định lƣợng lornoxicam huyết tƣơng chó uống viên lornoxicam 12 mg nghiên cứu thời điểm PL 5.9 Sắc ký đồ định lƣợng lornoxicam huyết tƣơng chó uống viên lornoxicam 12 mg nghiên cứu thời điểm PL 5.10 Sắc ký đồ định lƣợng lornoxicam huyết tƣơng chó uống viên lornoxicam 12 mg nghiên cứu thời điểm PL 5.11 Sắc ký đồ định lƣợng lornoxicam huyết tƣơng chó uống viên lornoxicam 12 mg nghiên cứu thời điểm 10 PL 5.12 Sắc ký đồ định lƣợng lornoxicam huyết tƣơng chó uống viên lornoxicam 12 mg nghiên cứu thời điểm 12 PL 5.13 Sắc ký đồ định lƣợng lornoxicam huyết tƣơng chó uống viên lornoxicam 12 mg nghiên cứu thời điểm 24 PHỤ LỤC MỘT SỐ SẮC KÝ ĐỒ ĐỊNH LƢỢNG LORNOXICAM TRONG CHẾ PHẨM PL 6.1 Sắc ký đồ định lƣợng viên lornoxicam 12 mg KSGP lần PL 6.2 Sắc ký đồ định lƣợng viên lornoxicam 12 mg KSGP lần PL 6.3 Sắc ký đồ định lƣợng viên lornoxicam 12 mg KSGP sau tháng bảo quản điều kiện thƣờng (lô 1) PL 6.4 Sắc ký đồ định lƣợng viên lornoxicam 12 mg KSGP sau tháng bảo quản điều kiện thƣờng (lô 2) PL 6.5 Sắc ký đồ định lƣợng viên lornoxicam 12 mg KSGP sau tháng bảo quản điều kiện thƣờng (lô 3) PL 6.6 Sắc ký đồ định lƣợng viên lornoxicam 12 mg KSGP sau tháng bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc (lơ 1) PL 6.7 Sắc ký đồ định lƣợng viên lornoxicam 12 mg KSGP sau tháng bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc (lơ 2) PL 6.8 Sắc ký đồ định lƣợng viên lornoxicam 12 mg KSGP sau tháng bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc (lô 3) PHỤ LỤC PHIẾU KIỂM NGHIỆM NGUYÊN LIỆU, CHẤT CHUẨN LORNOXICAM PL 7.1 Phiếu kiểm nghiệm nguyên liệu lornoxicam PL 7.2 Phiếu kiểm nghiệm chất chuẩn lornoxicam ... giá sinh khả dụng thuốc Sinh khả dụng thuốc đƣợc đánh giá theo bƣớc trình sinh dƣợc học gồm: sinh khả dụng in vitro sinh khả dụng in vivo 1.3.1.1 Đánh giá sinh khả dụng in vitro Sinh khả dụng in... ? ?Nghiên cứu bào chế bƣớc đầu đánh giá sinh khả dụng viên lornoxicam giải phóng có kiểm sốt” với mục tiêu sau: Xây dựng công thức quy trình bào chế viên bao dập lớp, lớp bao chứa mg LNX giải phóng. .. 4.2.2 Nghiên cứu bào chế viên nhân giải phóng kéo dài 137 4.2.3 Bào chế viên lornoxicam giải phóng có kiểm sốt 138 4.2.4 Lựa chọn phƣơng pháp bào chế 140 4.3 QUY TRÌNH BÀO CHẾ