Đang tải... (xem toàn văn)
Luận án tiến hành khảo sát biến đổi lâm sàng, cận lâm sàng và một số chỉ số miễn dịch ở bệnh nhân viêm thận lupus sau điều trị tấn công có sử dụng Mycophenolate mofetil. Đánh giá hiệu quả điều trị tấn công có sử dụng Mycophenolate mofetil ở bệnh nhân viêm thận lupus và mối liên quan với biến đổi miễn dịch.
BỘ GIÁO DỤC BỘ QUỐC VÀ ĐÀO TẠO PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y BÙI VĂN KHÁNH NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI MIỄN DỊCH VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ TẤN CƠNG BỆNH NHÂN VIÊM THẬN LUPUS CĨ SỬ DỤNG MYCOPHENOLATE MOFETIL Chun nganh: KHOA H ̀ ỌC Y SINH Ma sơ: ̃ ́ 9720101 TĨM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 22 HÀ NỘI 2020 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI HỌC VIỆN QN Y Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. NGUYỄN ĐẶNG DŨNG PGS.TS. NGUYỄN VĂN ĐỒN Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án được bảo vệ trước Hơi đồng chấm luận án Tiến sĩ cấp Trường tại Học viện Qn Y Vào hồi giờ, ngày tháng năm 2020 Có thể tìm luận án tại: Thư viện Quốc gia Việt Nam MỞ ĐẦU 1. Tính cấp thiết của đề tài Lupus ban đỏ hệ thống (systemic lupus erythematosusSLE) là một bệnh tự miễn được mơ tả đầu tiên, đặc trưng bởi tổn thươ ng phức tạp nhiều hệ thống cơ quan trong cơ th ể, do c ơ th ể s ản su ất ra các tự kháng thể. Hiện khơng có một tiêu chuẩn vàng để chẩn đốn bệnh SLE. Bộ tiêu chuẩn chẩn đốn SLE đượ c đề xuất lần đầu tiên năm 1971 bởi hội khớp học Mỹ (American College of Rheumatology ACR), bộ tiêu chuẩn này đươ c cập nhật hai lần sau đó vào năm 1982 và 1997. Năm 2012 một bộ tiêu chuẩn mới của hệ thống liên minh lâm sàng quốc tế (Systemic International Collaborating Clinics 2012 SLICC 2012) đề xuất chẩn đoán bệnh SLE với việc m ở rộng các tiêu chuẩn chẩn đoán Biểu hiện lâm sàng bệnh SLE đa dạng do bệnh gây tổn thương ở nhiều cơ quan của cơ thể. Tổn thương thận lupus là yếu tố tiên lượng nặng của bệnh, cũng như làm tăng tỉ lệ tử vong. Rối loạn miễn dịch trong bệnh SLE đặc trưng bởi sự tương tác phức tạp giữa các tế bào lympho B, sự hoạt hoá bất thường của tế bào lympho T và các tế bào trình diện kháng ngun. Sự tương tác này làm tăng sản xuất các cytokine, các tự kháng thể như kháng thể kháng nhân (ANAantinuclear antibody), kháng thể kháng chuỗi kép (DsDNAantidoublestranded), kháng thể kháng phospholipid, và kháng thể Smith (antiSm)… và sự hình thành các phức hợp miễn dịch, hoạt hố hệ thống bổ thể dẫn tới huỷ hoại các mơ, cơ quan gây ra triệu chứng trên lâm sàng Điều trị viêm thận lupus ln là vấn đề được các nhà nghiên cứu trên thế giới quan tâm và nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên phân loại, đánh giá vai trị của thuốc ức chế miễn dịch trong điều trị viêm thận lupus Mycophenolate mofetil (MMF) là thuốc ức chế miễn dịch mới, có khả năng ức chế sự biệt hố cả lympho bào T và B, nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng đánh giá vai trị của MMF trong điều trị viêm thận lupus. Gần đây các hướng dẫn điều trị viêm thận lupus trên thế giới, cũng như tại Việt Nam , đã đồng thuận việc sử dụng MMF trong điều trị viêm thận lupus Ở Việt nam hiện chưa có nghiên cứu đánh giá sự thay đổi miễn dịch và hiệu của MMF trong điều trị tấn cơng bệnh nhân viêm thận lupus. Vì vậy chúng tơi tiến hành đề tài “Nghiên cứu biến đổi miễn dịch và hiệu quả điều trị tấn cơng bệnh nhân viêm thận lupus có sử dụng Mycophenolate mofetil” nhằm 2 mục tiêu sau: Khảo sát biến đổi lâm sàng, cận lâm sàng và một số chỉ số miễn dịch bệnh nhân viêm thận lupus sau điều trị cơng có sử dụng Mycophenolate mofetil Đánh giá hiệu quả điều trị tấn cơng có sử dụng Mycophenolate mofetil bệnh nhân viêm thận lupus và mối liên quan với biến đổi miễn dịch 2. Những đóng góp mới của luận án Nghiên cứu đầu tiên đánh giá hiệu quả điều trị và sự biến đổi miễn dịch ở bệnh nhân viêm thận lupus người lớn được điều trị tấn cơng với phác đồ có sử dụng MMF. Nghiên cứu này có thể được sử dụng để so sánh với các nghiên cứu trong nước và trên thế giới Nghiên cứu đầu tiên tại Trung tâm Dị ứng MDLS Bệnh viện Bạch Mai tiến hành sinh thiết thận để lựa chọn bệnh nhân chỉ định điều trị MMF theo kết mô bệnh học sinh thiết thận. Nghiên cứu này mở đầu cho quyết định sinh thiết thận bệnh nhân viêm thận lupus trở nên thường quy tại Trung tâm trước khi quyết định điều trị Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ bệnh nhân viêm thận lupus được điều trị phác đồ có MMF đạt đáp ứng điều trị cao. Nghiên cứu cung cấp thêm thơng tin cho các bác sỹ thực hành lâm sàng có thêm lựa chọn điều trị phù hợp cho bệnh nhân viêm thận lupus, đặc biệt nhóm bệnh nhân trong độ tuổi sinh đẻ do hạn chế của liệu pháp điều trị Cyclophosphamide có nguy cơ cao gây suy buồng trứng và để lại di chứng khơng có khả năng sinh con sau điều trị 3. Bố cục của luận án Luận án gồm 150 trang trong đó: đặt vấn đề 2 trang, tổng quan tài liệu 44 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 16 trang, kết quả nghiên cứu 36 trang, bàn luận 49 trang, kết luận 2 trang, và hạn chế của nghiên cứu 1 trang Luận án có 63 bảng, 3 hình và 15 biểu đồ Tài liệu tham khảo gồm tài liệu 142 tài liệu tham khảo (25 tiếng việt,117 tiếng anh) Chương 1: TỔNG QUAN 1.Chẩn đốn bệnh SLE và viêm thận lupus 1.1. Chẩn đốn bệnh SLE SLE là bệnh lý tự miễn phức tạp, tổn thương nhiều hệ thống cơ quan, do đó việc chẩn đốn khơng dựa vào một tiêu chuẩn vàng, mà cần dựa trên tập hợp nhiều triệu chứng để đảm bảo độ chính xác và tin cậy cao. Chính vì điều này nên có sự ra đời bộ tiêu chuẩn chẩn đốn SLE được Hội khớp học Mỹ (American College of Rheumatology ACR) xây dựng lần đầu năm 1971, sau đó có sửa đổi hai lần vào năm 1982 và 1997 nhằm khắc phục những hạn chế của bộ tiêu chuẩn cũ. Năm 2012, hệ thống liên minh lâm sàng quốc tế (Systemic Lupus International Collaborating ClincsSLICC) đã đề xuất một bộ tiêu chuẩn mới với sự mở rộng thêm đặc điểm cho tiêu chuẩn chẩn đốn với 11 tiêu chuẩn lâm sàng và 6 tiêu chuẩn miễn dịch Chẩn đốn xác định SLE theo bộ tiêu chuẩn ACR1997 Bệnh nhân được chẩn đốn SLE khi có 4 trên 11 tiêu chuẩn, áp dụng bộ tiêu chuẩn này trong chẩn đốn SLE cộng đồng có độ nhạy và độ đặc hiệu lên tới 96%, tuy nhiên kết quả này có sự thay đổi những nhóm nghiên cứu khác nhau trên đối tượng nghiên cứu khác nhau Chẩn đốn xác định SLE theo bộ tiêu chuẩn SLICC 2012 Bệnh nhân được chẩn đốn SLE khi có ít nhất 4 trên 17 tiêu chuẩn với ít nhất 1 tiêu chuẩn lâm sàng và 1 tiêu chuẩn miễn dịch hoặc viêm thận lupus có kháng thể ANA hoặc kháng thể kháng DsDNA dương tính 1.2. Chẩn đốn bệnh viêm thận lupus Bệnh nhân viêm thận lupus được chẩn đốn theo tiêu chuẩn Hội khớp học Mỹ( ACR) Bệnh nhân được chẩn đốn SLE theo ACR 1997 Bệnh nhân có xét nghiệm protein niệu kéo dài > 0,5mg/24 giờ hoặc 3+ với que thử và/ hoặc trụ tế bào (hồng cầu, bạch cầu, cả hai) Bệnh nhân có bằng chứng viêm thận lupus trên sinh thiết thận 2.Cơ chế bệnh sinh viêm thận lupus Ngun nhân và cơ chế bệnh sinh của SLE rất phức tạp , có sự tham gia của nhiều yếu tố như gen, hormone giới tính, yếu tố mơi trường Cơ chế bệnh sinh của SLE có thể được giải thích theo nhiều cơ chế khác nhau, tuy nhiên chúng đều được chia làm hai giai đoạn là giai đoạn đáp ứng miễn dịch hệ thống và giai đoạn tổn thương mơ cơ quan đích Giai đoạn đáp ứng miễn dịch hệ thống: ở bệnh nhân SLE được đặc trưng bởi cơ chế hoạt hóa các tế bào T và B tự miễn, phản ứng với những kháng ngun nguồn gốc từ nhân tế bào, kết quả là các tế bào lympho B tự miễn sản xuất các tự kháng thể, điển hình là kháng thể kháng nhân (ANA), kháng thể kháng dsDNA Bên cạnh sự hoạt động của con đường miễn dịch thu được, các tế bào của hệ thống miễn dịch bẩm sinh bao gồm tế bào sao (Dendritic cell DC) và đại thực bào cũng được hoạt hố ở bệnh nhân viêm thận lupus Giai đoạn tổn thương tế bào đích: mặc dù có nhiều tế bào và cơ quan đích khác nhau bị tổn thương trong bệnh SLE, tuy nhiên cơ chế bệnh sinh gây nên các tổn thương đó có vẻ như khá giống nhau như các mơ cơ quan đích bị tổn thương đều có thâm nhiễm bạch cầu có thẩm quyền miễn dịch cũng như các tế bào khơng có thẩm quyền miễn dịch, sự lắng đọng các phức hợp kháng ngun tự kháng thể và hoạt hố bổ thể tại mơ cơ quan đích, đặc biệt là tại cầu thận gây nên bệnh viêm thận lupus. 2.1. Vai trị của tự kháng thể Vai trò kháng thể kháng nhân (antinuclear antibodies ANAs) nucleosome trong viêm thận lupus Phát hiện kháng thể kháng nhân được coi như một tiêu chuẩn đặc hiệu trong 11 tiêu chuẩn chẩn đốn SLE do hội khớp học Mỹ đề xuất lần đầu năm 1971. Năm 1948 Hargraves và cộng sự lần đầu tiên mơ tả tế bào LE (Lupus Erythematosus một loại bạch cầu trung tính trưởng thành có khả năng thực bào nhân tế bào) khởi đầu cho sự tồn tại của khái niệm tự kháng thể. Sau đó khái niệm kháng thể kháng nhân và kháng thể kháng dsDNA được đưa ra vào năm 1957, kháng thể kháng Sm được mơ tả bởi Tan và Kunkel vào năm 1966 Vai trị của kháng thể kháng dsDNA và phức hợp miễn dịch trong bệnh viêm thận lupus Lần đầu tiên vai trị của kháng thể kháng dsDNA ở bệnh nhân SLE được mơ tả năm 1957, và sau đó là trên bệnh nhân viêm thận lupus. Tiếp theo, nhiều nhà nghiên cứu đã đưa ra những thực nghiệm tiêm kháng thể antidsDNA vào chuột hoặc người có thể gây ra hội chứng giống bệnh SLE. Hiện có 3 cơ chế được thừa nhận giải thích khả năng kháng thể kháng dsDNA lắng đọng tại thận. Cơ chế đầu tiên, dựa trên sự hình thành phức hợp giữa tự kháng thể kháng dsDNA với kháng ngun dsDNA, nucleosome được giải phóng ra từ những tế bào chết theo chương trình và phức hợp này có thể lắng đọng tại thận gây ra phản ứng viêm mạnh mẽ tại thận, ngun lý của sự lắng đọng này là do các tự kháng thể tích điện dương gắn đặc hiệu với kháng ngun dsDNA tích điện âm hoặc gắn với màng đáy cầu thận tích điện âm. Cơ chế thứ hai gợi ý khả năng gắn của kháng thể kháng dsDNA trực tiếp lên các tế bào thận thơng qua việc các phức hợp kháng ngun dsDNA và nucleosome bị bẫy tại hệ thống lưới cầu thận và kháng thể kháng màng cầu thận xác định đóng vai trị tương tác tích cực phức hợp dsDNA nucleosome và mạng lưới cầu thận cũng dẫn tới quá trình viêm mạnh mẽ tại cầu thận. Cơ chế thứ ba dựa trên phản ứng chéo giữa những kháng nguyên nội sinh của cầu thận khơng có dsDNA với kháng thể kháng dsDNA, những kháng ngun cầu thận khơng có dsDNA như laminin, heparan sulfate, collagen type IV của màng cầu thận, alphaactinin, Ribosomal P protein của tế bào màng, ribosomal P protein của tế bào nội mạch thận, tất cả các kháng ngun này đều được nhận dạng và gắn vào bởi kháng thể kháng DNA tại thận. 2.2. Vai trị của bổ thể Hệ thống bổ thể là thành phẩn thể dịch của hệ thống miễn dịch tự nhiên có chứa khoảng 30 protein, tồn tại dưới hai dạng lưu thơng trong máu và dạng bám dính trên màng tế bào. Mặc dù sự hoạt hố của hệ thống bổ thể gây tổn thương mơ và cơ quan, tuy nhiên nhiều nghiên cứu trên chuột và sau đó trên bệnh nhân SLE đều cho rằng thiếu hụt các thành phần của bổ thể theo con đường cổ điển như C1q, C1r, C2 và C4 dễ dẫn đến bệnh SLE. Kháng thể kháng C1q (antiC1q) có độ đặc hiệu và độ nhạy cao trong chẩn đốn SLE. Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng antiC1q đóng vai trị kết nối tự kháng thể với bổ thể và phức hợp bổ thể, dẫn tới làm tăng tổn thương viêm thận lupus. AntiC1q có liên quan chặt chẽ với tổn thương thận lupus. 10 2.3. Vai trị của các tế bào miễn dịch Tế bào Lympho T: Lympho bào T phổ biến hơn lympho bào B khi quan sát sự thâm nhiễm của tế bào lympho trên tiêu bản sinh thiết thận, bao gồm cả tế bào lympho TCD4+ và lympho TCD8+. Nghiên cứu về các tế bào này gặp nhiều khó khăn do sự hạn chế về mẫu sinh thiết thận. Một vài nghiên cứu cho thấy rằng các tế bào lympho TCD4+ trong bệnh viêm thận lupus đang nghiêng về kiểu hình Th1, đặc biệt ở những bệnh nhân có viêm thận tăng sinh, nhưng những phát hiện này đã khơng được thừa nhận rộng rãi Lympho bào B: Cả hai loại tế bào B và plasma đều được tìm thấy thận bệnh nhân viêm thận lupus. Nghiên cứu trên chuột cho thấy các mơ viêm sẽ trở thành nơi ở lạc chỗ của tế bào plasma. Phân tích các thụ thể Ig của tế bào lympho B được phân lập từ mảnh sinh thiết mơ thận bệnh nhân lupus cho thấy bằng chứng của việc phát triển đơn dịng, chỉ ra rằng phản ứng miễn dịch xảy ra tại chỗ, những phát hiện này cùng với bằng chứng của sự phát triển tế bào lympho T đơn dịng, tiếp tục hỗ trợ cho giả thuyết rằng kháng ngun thận điều khiển đáp ứng miễn dịch tại chỗ có thể khuếch đại tổn thương mơ thận Đại thực bào: Đại thực bào và tế bào đi gai từ lâu đã được biết đến là đóng vai trị chủ chốt trong viêm thận cấp và cả hai loại tế bào này đều được tìm thấy thâm nhiễm tại thận bệnh nhân viêm thận lupus, tại đây những tế bào này có thể có chức năng trình diện kháng ngun với tế bào lympho T. Sự thâm nhiễm của đại thực bào tại mơ thận phù hợp với tiên lượng bệnh thận xấu. Do đó, đại thực bào đã trở thành đối tượng được quan tâm đáng kể trong đa số các nghiên cứu gần đây. Những tế bào này có tính linh hoạt cao về mặt hình thái và có khả năng đáp ứng viêm một cách phức tạp, tuỳ thuộc vào kích thích mà chúng bộc lộ khả năng đáp ứng khác nhau. Tình trạng viêm và hoạt hóa đại thực bào cổ điển (M1) dẫn tới đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào với IFNγ (hoặc IFNβ) và TNFα, chúng sản xuất ra số lượng lớn các cytokine, bao gồm các interleukin 1, 6, 12, 23 và các hố chất gây viêm bao gồm iNOS, ROS 3. Đặc điểm tổn thương mơ bệnh học viêm thận lupus Sinh thiết thận đóng vai trị quan trọng trong chẩn đốn và điều trị bệnh nhân tổn thương thận lupus, hầu hết các thành phần của thận đều bị tổn thương trong bệnh lupus như cầu thận, ống thận, và mạch thận. Viêm thận lupus có biểu hiện lâm sàng phức tạp cũng như tổn thương mơ bệnh học rất khác nhau tuỳ từng bệnh nhân và giai đoạn khác nhau của bệnh. Chính vì điều đó WHO đã đề xuất và đưa ra phân loại tổn thương thận lupus dựa trên hình ảnh mơ bệnh học sinh thiết thận năm 1982 và cập nhật lại năm 1995, tiêu chuẩn này hiện đã được Hội thận học 19 Tỷ lệ bệnh nhân thiếu máu, giảm bạch cầu, và giảm tiểu cầu cải thiện đáng kể sau 3 và 6 tháng điều trị. Đặc biệt khơng cịn bệnh nhân giảm tiểu cầu sau 6 tháng điều trị 2.3. Sự biến đổi chỉ số sinh hố máu sau điều trị Bảng 3.19. Sự biến đổi chỉ số sinh hóa chức năng thận sau điều trị 6 tháng Trước ĐT (%, x ± SD) ̅ inh hóa máu Sau ĐT (%, x ± SD) ̅ x ± SD ̅ 7,89 ± 3,99 5,56 ± 2,92 x ± SD ̅ 93,61 ± 67,05 73,25 ± 43,13 ≥ 60 (n=27) 81,8