ĐẠI CƯƠNG VỀ BÀO CHẾ VÀ SINH DƯỢC HỌC

Biên soạn: ThS. Đoàn Thanh TrúcĐẠI CƯƠNGBÀO CHẾ SINH DƯỢC HỌCMỤC TIÊU1. Kể được mục tiêu và nội dung nghiên cứu của môn bào chế.2. Trình bày được các khái niệm cơ bản hay dùng trong bào chế:dạng thuốc, dược chất, tá dược, thành phẩm, biệt dược, thuốcgốc.3. Trình bày được những nét sơ lược lịch sử ngành bào chế.4. Trình bày được khái niệm, mục tiêu của môn sinh dược học, ýnghĩa của nghiên cứu sinh dược học.5. Trình bày được các khái niệm sinh khả dụng, cách tính sinh khảdụng tuyệt đối, sinh khả dụng tương đối, tính diện tích dướiđường cong.6. Nêu được khái niệm tương đương dược học, tương đương sinhhọc.7. Nêu các yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc.1. LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN NGÀNH BÀO CHẾ1.1. Trên thế giớia. Thời kỳ tôn giáo: Phương pháp trị liệu thô sơ, huyền bí tôn giáo → trở lựcchính của sự phát triển y học “Bản thảo thần nông” của Trung Quốc, “Vedas” của ẤnĐộ, “Erbes” của Ai Cập... đã mô tả một số dạng thuốc: bột, viên,cao…b. Thời kỳ triết học: Không thể tách rời y dược học với việcnghiên cứu con người, nghiêng về lý thuyết. Hypocrate (460 – 370 TCN) :Thầy thuốc và giảng dạy y học.Quan điểm: “lý luận phải dựatrên thực nghiệm”Từ điển “Bách khoa Y học”.1. LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN NGÀNH BÀO CHẾb. Thời kỳ triết học:Claude Galien (131210 SCN),thầy thuốc lớn nhất thời cổ đạisau Hypocrate,Đặt nền móng cho ngành Dượcvà môn bào chế học (Pharmacie galénique).Thành tựu: 400 tác phẩm y dược: phân loạithuốc, công thức thuốc, pha chế một số dạngthuốc1. LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN NGÀNH BÀO CHẾ1. SƠ LƯỢC VỀ LỊCH SỬ PHÁT TRIỂNNGÀNH BÀO CHẾ1.1. Trên thế giớic. Thời kỳ thực nghiệm: Khảo sát các chất qua thực nghiệm rồi mới dùng để làmthuốc. Ngành Dược phân biệt hẳn với ngành Y và trở thànhmột ngành độc lập.d. Thời kỳ khoa học: Từ thế kỷ XIX trở đi, bắt đầu thử tác dụng chữa bệnhcủa các hợp chất tự nhiên, các dược liệu Trình bày dưới các dạng bào chế Nghiên cứu dược chất và các chất phụ gia. Ngành công nghiệp dược phẩm ra đời.1. LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN NGÀNH BÀO CHẾ1.2 Ở Việt Nam: Nền y dược học dân tộc đã phát triển rất sớm. Hồng Bàng (2900 năm TCN), người Giao Chỉ đã biết dùngdược liệu Thời bắc thuộc: trao đổi với y học Trung Quốc. Nhà Trần (thế kỷ XII – XIV) trồng vườn thuốc, rừng. Danh y Nguyễn Bá Tĩnh (Tuệ Tĩnh 13301400)chủ trương “Nam dược trị nam nhân” 1.2 Ở Việt Nam:Triều Lê (thế kỷ XIV – XVII):danh y Lê Hữu Trác (Hải ThượngLãn Ông), “Hải Thượng Y TôngTâm Lĩnh” . Thời kỳ Pháp thuộc: trường Đại học Y Dược ĐôngDương (1902), bộ môn bào chế (1935) Sau CMT8: xí nghiệp dược phẩm TW. Sau khi thống nhất đất nước: đổi mới công nghệ.1. LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN NGÀNH BÀO CHẾ2. Đại cương môn Bào Chế họcĐịnh nghĩa Bào chế học : là môn khoa họcchuyên nghiên cứu cơ sở lý luận và kỹ thuật thựchành về pha chế, sản xuất, kiểm tra chất lượng,đóng gói, bảo quản các dạng thuốc và các chếphẩm bào chế;Mục tiêu của môn bào chế Tìm cho mỗi hoạt chất một dạng thuốc thích hợpnhất cho việc điều trị một bệnh xác định. Nghiên cứu hoạt tính trị liệu, độc tính và độ ổnđịnh của thuốc.2. Đại cương môn Bào Chế họcĐối tượng nghiên cứu của bào chế học Cơ sở lý luận về bào chế các dạng thuốc. Tá dược, kỹ thuật và thiết bị sử dụng cho bàochế các dạng thuốc❖Dược phẩm (Thuốc) Sản phẩm có nguồn gốcđộng vật, thực vật, khoáng vậthay sinh học, dùng cho người. Phòng bệnh, chữa bệnh, chẩn đoán bệnh, phục hồiđiều chỉnh chức năng của cơ thể, làm giảm cảm giácmột bộ phận hay toàn thân, làm ảnh hưởng quá trìnhsinh đẻ, làm thay đổi hình dáng cơ thể.3. Khái niệm liên quan Thuốc3. Khái niệm liên quan Thuốc❖Dạng bào chếDạng trình bày của dược phẩm, gồm 2 thành phầnchính: Dược chất tá dược.Một dạng bào chế có thểchứa một hoặc nhiều DCnhằm tạo tác dụng hiệp lực,hoặc để khắc phục tác dụngphụ của dược chất chính3. Khái niệm liên quan Thuốc❖Dạng thuốc (dạng bào chế hoàn chỉnh)Dạng thuốc là hình thức trình bày của dược phẩmnhằm đưa dược chất vào cơ thể để điều trị một bệnhxác định. Thành phần:✓Dược chất: có tác dụng điều trịnhưng không dùng trực tiếpmà phải qua chế biến✓Tá dược: ko có tác dụngnhưng giúp hình thànhdạng thuốc, ổn định, cải thiện SKD✓Bao bì: trực tiếp, trung gian, ngoài. THUỐC TỪ DƯỢC LIỆUSản phẩm có nguồn gốc tự nhiên: TV, ĐV,hoặc khoáng vật đạt tiêu chuẩn làm thuốc(DĐVN TCCS) THUỐC ĐÔNG YSản phẩm từ dược liệu, bào chếtheo phương pháp YHCTphương Đông3. Khái niệm liên quan ThuốcTHUỐC BRAND NAMECty Dược phát minh →Hoạt chấtphát minh→ Thuốc phát minh (brand name)(độc quyền ~ 10 – 15 năm)THUỐC GENERICHết thời hạn bảo hộ độc quyền→ Buộc bán cho công ty khác→ Dược chất generic→ Thuốc generic3. Khái niệm liên quan ThuốcBIỆT DƯỢCBiệt dược là chế phẩm bào chế đặc trưng bởi mộttên thương mại riêng của nhà sản xuất thuốc.Ví dụ: Aspergic, Efferalgan 500 mg, Panadol 500mg.3. Khái niệm liên quan Thuốc Theo hệ phân tán: đồng thể (dung dịch,dịch chiết), keo, dị thể (hỗn dịch, nhũtương) Theo đường đưa thuốc vào cơ thể: da vàniêm mạc, tiêm, tai, mắt, mũi, phổi, uống,trực tràng, âm đạo Theo cách phân liều: đơn liều và đa liều Theo thời gian tác động: vài giây (IV), vàiphút ( IM, SC), vài giờ (viên bao tan trongruột), thay đổi.Phân loại dạng bào chếNghiên cứucăn bảnXác địnhmục tiêuThẩm địnhmục tiêuPhát triểnđịnh lượng Sàng lọc Tối ưu hóaDược độnghọc độc tốThử nghiệmlâm sàng Thị trườngTIẾN TRÌNH NGHIÊN CỨU DƯỢC PHẨM3. ĐẠI CƯƠNG VỀ SINH DƯỢC HỌC3.1. Khái niệm:Sinh dược học (SDH) là một môn khoa học nghiên cứusự liên quan giữa tác dụng sinh học của thuốc và tínhchất lý hóa của dạng bào chế.3.2 Đối tượng: Các yếu tố dược học: tính chất lý hóa của dược chất,dạng thuốc, công thức bào chế, kỹ thuật bào chế, điềukiện bao gói, bảo quản Các yếu tố sinh học: đường sử dụng, đặc điểm sinhlý, tình trạng bệnh lý, các thuốc sử dụng chung, liềudùng, thời gian dùng, chế độ ăn3. ĐẠI CƯƠNG VỀ SINH DƯỢC HỌC3.3. Ý nghĩa của nghiên cứu SDH SDH hướng đến việc tạo ra dạng thuốc tốt nhất, cáchdùng thuốc có hiệu quả nhất, ít tác dụng không mongmuốn nhất. SDH là cơ sở để đáp ứng nhu cầu đa dạng và nângcao hiệu quả điều trị. SDH giúp người thầy thuốc có cơ sở kê đơn lựa chọnthuốc, cho liều phù hợp với từng bệnh nhân.3. ĐẠI CƯƠNG VỀ SINH DƯỢCHỌC3.4. Sinh Khả Dụng:SKD là đại lượng chỉ tốc độ và mức độ hấpthu dược chất từ một chế phẩm bào chế vàotuần hoàn chung một cách nguyên vẹn vàđưa đến nơi tác dụng.3.4. Sinh Khả Dụng: SKD của thuốc được xác định bằng cácthông số dược động học: Nồng độ tối đa của thuốc trong huyếttương (Cmax) Diện tích dưới đường cong nồng độ thuốctheo thời gian AUC (area under the curve) Thời gian nồng độ thuốc đạt tối đa (tmax)3.4. Sinh Khả Dụng:SKD TUYỆT ĐỐISKD tuyệt đối là tỷ lệ nguyên vẹn so với liều dùngđược hấp thuF: SKD tuyệt đối (%).(AUCT)ABS: diện tích dưới đường cong toàn thể củadạng thử.(AUCT)IV: diện tích dưới đường cong toàn thể của dạngtiêm tĩnh mạch.( ) T IVT absAUCAUC F( )=SKD TƯƠNG ĐỐISKD tương đối được xác định bằng cách lập tỷ lệ giữadạng thử so với dạng chuẩn thường là một dung dịchnước đã được biết là hấp thu tốt hoặc so với một chếphẩm thương mại (trường hợp SKD so sánh) có hiệuquả lâm sàng tốt đã tín nhiệm.( )100 ( ) XAUC STANDARDAUC TEST FTT=TƯƠNG ĐƯƠNG DƯỢC HỌCTHAY THẾ DƯỢC HỌCTƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌCTƯƠNG ĐƯƠNG TRỊ LIỆUTHAY THẾ TRỊ LIỆU3.5 CÁC KHÁI NIỆM TƯƠNG ĐƯƠNGTƯƠNG ĐƯƠNG DƯỢC HỌC(TƯƠNG ĐƯƠNG BÀO CHẾ)❖ Cùng dạng bào chế, cùng hàm lượng vàloại dược chất, cùng đường sử dụng❖ Khác nhau về tá dược, hình dạng, tuổi thọ,cơ chế phóng thích, nhãn…Các thuốc tương đương bào chế có thể cóhiệu quả trị liệu giống nhau hoặc khác nhau.THAY THẾ DƯỢC HỌC (THẾ PHẨM BÀO CHẾ)Là các dược phẩm có gốc hoạt tính giống nhau,NHƯNG khác nhau : dạng muối, ester, phức dạng thuốc. hàm lượng. hệ thống phóng thích. TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌCKhi hai chế phẩm:tương đương bào chế hoặc thế phẩm bào chếSKD giống nhauNhư vậy là hai chế phẩm có tmax, cmax, AUC khôngkhác nhau có ý nghĩa thống kê (mức khác biệt đượcchấp nhận không quá 20%).TƯƠNG ĐƯƠNG TRỊ LIỆU Giống nhau:Cùng loại, cùng hàm lượng hoạt chất, kết quảtrị liệu, và phản ứng phụ tiềm ẩn Khác nhau:Cảm quan , hình dạng, tuổi thọ, nhãn…Để so sánh tương đương trị liệu, hai chếphẩm phải tương đương sinh họcTHAY THẾ TRỊ LiỆULà các sản phẩm chứa hoạt chất khác nhauđược chỉ định cho mục tiêu trị liệu và lâmsàng giống nhauDiclofenac MeloxicamCác pha động học của thuốc trong cơ thể➢ Pha sinh dược họcCác quá trình từ khi dùng thuốc đến khi dược chất đượchấp thu vào cơ thể.VD:Viên nén: Rã → hòa tan → hấp thu vào tuần hoànchungDung dịch nước → sãn sàng hấp thu➢ Pha dược động họcCác quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ.➢ Pha dược lựcCác quá trình thuốc kết hợp với thụ thể dược lý để gâytác động sinh học và thu được hiệu quả điều trị.

ĐẠI CƯƠNG BÀO CHẾ - SINH DƯỢC HỌC Biên soạn: ThS Đoàn Thanh Trúc MỤC TIÊU Kể mục tiêu nội dung nghiên cứu môn bào chế Trình bày khái niệm hay dùng bào chế: dạng thuốc, dược chất, tá dược, thành phẩm, biệt dược, thuốc gốc Trình bày nét sơ lược lịch sử ngành bào chế Trình bày khái niệm, mục tiêu mơn sinh dược học, ý nghĩa nghiên cứu sinh dược học Trình bày khái niệm sinh khả dụng, cách tính sinh khả dụng tuyệt đối, sinh khả dụng tương đối, tính diện tích đường cong Nêu khái niệm tương đương dược học, tương đương sinh học Nêu yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng thuốc LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN NGÀNH BÀO CHẾ 1.1 Trên giới a Thời kỳ tôn giáo: - - Phương pháp trị liệu thô sơ, huyền bí tơn giáo → trở lực phát triển y học - “Bản thảo thần nông” Trung Quốc, “Vedas” Ấn Độ, “Erbes” Ai Cập mô tả số dạng thuốc: bột, viên, cao… LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN NGÀNH BÀO CHẾ b Thời kỳ triết học: - Không thể tách rời y dược học với việc nghiên cứu người, nghiêng lý thuyết - Hypocrate (460 – 370 TCN) : Thầy thuốc giảng dạy y học Quan điểm: “lý luận phải dựa thực nghiệm” Từ điển “Bách khoa Y học” LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN NGÀNH BÀO CHẾ b Thời kỳ triết học: Claude Galien (131-210 SCN), thầy thuốc lớn thời cổ đại sau Hypocrate, Đặt móng cho ngành Dược mơn bào chế học (Pharmacie galénique) Thành tựu: 400 tác phẩm y dược: phân loại thuốc, công thức thuốc, pha chế số dạng thuốc SƠ LƯỢC VỀ LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN NGÀNH BÀO CHẾ 1.1 Trên giới c Thời nghiệm: - Khảo sát chất qua thực nghiệm dùng để làm thuốc - Ngành Dược phân biệt hẳn với ngành Y trở thành ngành độc lập d Thời kỳ khoa học: - Từ kỷ XIX trở đi, bắt đầu thử tác dụng chữa bệnh hợp chất tự nhiên, dược liệu - Trình bày dạng bào chế - Nghiên cứu dược chất chất phụ gia - Ngành công nghiệp dược phẩm đời LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN NGÀNH BÀO CHẾ 1.2 Ở Việt Nam:  Nền y dược học dân tộc phát triển sớm  Hồng Bàng (2900 năm TCN), người Giao Chỉ biết dùng dược liệu  Thời bắc thuộc: trao đổi với y học Trung Quốc  Nhà Trần (thế kỷ XII – XIV) trồng vườn thuốc, rừng  Danh y Nguyễn Bá Tĩnh (Tuệ Tĩnh 1330-1400) chủ trương “Nam dược trị nam nhân” LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN NGÀNH BÀO CHẾ 1.2 Ở Việt Nam: Triều Lê (thế kỷ XIV – XVII): danh y Lê Hữu Trác (Hải Thượng Lãn Ông), “Hải Thượng Y Tông Tâm Lĩnh”    Thời kỳ Pháp thuộc: trường Đại học Y Dược Đông Dương (1902), mơn bào chế (1935) Sau CMT8: xí nghiệp dược phẩm TW Sau thống đất nước: đổi công nghệ Đại cương môn Bào Chế học Định nghĩa Bào chế học : môn khoa học chuyên nghiên cứu sở lý luận kỹ thuật thực hành pha chế, sản xuất, kiểm tra chất lượng, đóng gói, bảo quản dạng thuốc chế phẩm bào chế; Mục tiêu môn bào chế  Tìm cho hoạt chất dạng thuốc thích hợp cho việc điều trị bệnh xác định  Nghiên cứu hoạt tính trị liệu, độc tính độ ổn định thuốc Đại cương môn Bào Chế học Đối tượng nghiên cứu bào chế học  Cơ sở lý luận bào chế dạng thuốc  Tá dược, kỹ thuật thiết bị sử dụng cho bào chế dạng thuốc TIẾN TRÌNH NGHIÊN CỨU DƯỢC PHẨM Nghiên cứu Xác định mục tiêu Thẩm định mục tiêu Phát triển định lượng Sàng lọc Tối ưu hóa Dược động học/ độc tố Thử nghiệm lâm sàng Thị trường ĐẠI CƯƠNG VỀ SINH DƯỢC HỌC 3.1 Khái niệm: Sinh dược học (SDH) môn khoa học nghiên cứu liên quan tác dụng sinh học thuốc tính chất lý hóa dạng bào chế 3.2 Đối tượng:  Các yếu tố dược học: tính chất lý hóa dược chất, dạng thuốc, cơng thức bào chế, kỹ thuật bào chế, điều kiện bao gói, bảo quản  Các yếu tố sinh học: đường sử dụng, đặc điểm sinh lý, tình trạng bệnh lý, thuốc sử dụng chung, liều dùng, thời gian dùng, chế độ ăn ĐẠI CƯƠNG VỀ SINH DƯỢC HỌC 3.3 Ý nghĩa nghiên cứu SDH    SDH hướng đến việc tạo dạng thuốc tốt nhất, cách dùng thuốc có hiệu nhất, tác dụng khơng mong muốn SDH sở để đáp ứng nhu cầu đa dạng nâng cao hiệu điều trị SDH giúp người thầy thuốc có sở kê đơn lựa chọn thuốc, cho liều phù hợp với bệnh nhân ĐẠI CƯƠNG VỀ SINH DƯỢC HỌC 3.4 Sinh Khả Dụng: SKD đại lượng tốc độ mức độ hấp thu dược chất từ chế phẩm bào chế vào tuần hoàn chung cách nguyên vẹn đưa đến nơi tác dụng 3.4 Sinh Khả Dụng:  SKD thuốc xác định thông số dược động học:  Nồng độ tối đa thuốc huyết tương (Cmax)  Diện tích đường cong nồng độ thuốc theo thời gian AUC (area under the curve)  Thời gian nồng độ thuốc đạt tối đa (tmax) 3.4 Sinh Khả Dụng: SKD TUYỆT ĐỐI SKD tuyệt đối tỷ lệ nguyên vẹn so với liều dùng hấp thu F: SKD tuyệt đối (%) (AUCT)ABS: diện tích đường cong tồn thể dạng thử (AUCT)IV: diện tích đường cong tồn thể dạng tiêm tĩnh mạch ( AUCT ) abs F = ( AUCT )IV SKD TƯƠNG ĐỐI SKD tương đối xác định cách lập tỷ lệ dạng thử so với dạng chuẩn thường dung dịch nước biết hấp thu tốt so với chế phẩm thương mại (trường hợp SKD so sánh) có hiệu lâm sàng tốt tín nhiệm ( AUCT )TEST F'= X 100 ( AUCT )STANDARD 3.5 CÁC KHÁI NIỆM TƯƠNG ĐƯƠNG TƯƠNG ĐƯƠNG DƯỢC HỌC THAY THẾ DƯỢC HỌC TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC TƯƠNG ĐƯƠNG TRỊ LIỆU THAY THẾ TRỊ LIỆU TƯƠNG ĐƯƠNG DƯỢC HỌC (TƯƠNG ĐƯƠNG BÀO CHẾ) Cùng dạng bào chế, hàm lượng loại dược chất, đường sử dụng ❖ Khác tá dược, hình dạng, tuổi thọ, chế phóng thích, nhãn… Các thuốc tương đương bào chế có hiệu trị liệu giống khác ❖ THAY THẾ DƯỢC HỌC (THẾ PHẨM BÀO CHẾ) Là dược phẩm có gốc hoạt tính giống nhau, NHƯNG khác : - dạng muối, ester, phức - dạng thuốc - hàm lượng - hệ thống phóng thích TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC Khi hai chế phẩm: tương đương bào chế phẩm bào chế SKD giống Như hai chế phẩm có tmax, cmax, AUC khơng khác có ý nghĩa thống kê (mức khác biệt chấp nhận không 20%) TƯƠNG ĐƯƠNG TRỊ LIỆU - Giống nhau: Cùng loại, hàm lượng hoạt chất, kết trị liệu, phản ứng phụ tiềm ẩn - Khác nhau: Cảm quan , hình dạng, tuổi thọ, nhãn… Để so sánh tương đương trị liệu, hai chế phẩm phải tương đương sinh học THAY THẾ TRỊ LiỆU Là sản phẩm chứa hoạt chất khác định cho mục tiêu trị liệu lâm sàng giống Diclofenac Meloxicam Các pha động học thuốc thể Pha sinh dược học Các trình từ dùng thuốc đến dược chất hấp thu vào thể VD: Viên nén: Rã → hịa tan → hấp thu vào tuần hồn chung Dung dịch nước → sãn sàng hấp thu ➢ Pha dược động học Các trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ ➢ Pha dược lực Các trình thuốc kết hợp với thụ thể dược lý để gây tác động sinh học thu hiệu điều trị ➢ ... dùng, chế độ ăn ĐẠI CƯƠNG VỀ SINH DƯỢC HỌC 3.3 Ý nghĩa nghiên cứu SDH    SDH hướng đến việc tạo dạng thuốc tốt nhất, cách dùng thuốc có hiệu nhất, tác dụng khơng mong muốn SDH sở để đáp ứng... dạng nâng cao hiệu điều trị SDH giúp người thầy thuốc có sở kê đơn lựa chọn thuốc, cho liều phù hợp với bệnh nhân 3 ĐẠI CƯƠNG VỀ SINH DƯỢC HỌC 3.4 Sinh Khả Dụng: SKD đại lượng tốc độ mức độ hấp... đưa thuốc vào thể: da niêm mạc, tiêm, tai, mắt, mũi, phổi, uống, trực tràng, âm đạo  Theo cách phân liều: đơn liều đa liều  Theo thời gian tác động: vài giây (IV), vài phút ( IM, SC), vài (viên