Bài 22: THUỐC TRỊ UNG THƯI.Đại cương •Một số nguyên nhân gây ung thưVai trò của gen gây ung thư và chống ung thư (oncogène và antioncogène).Vai trò của các yếu tố tăng trưởng Vai trò của sự thay đổi vị trí gen•Các tác nhân kích thích phát triển ung thư Tác nhân vật lý: tia xạ, tia UV…Tạc nhân hóa học: thuốc lá, amian, các hydrocarbur vòng, aflatoxin, nitrosamin…Tác nhân virus: một số loại retrovirus.Các yếu tố di truyền, môi trường, dinh dưỡng.•Việc sử dụng thuốc điều trị ung thư (hóa trị liệu) được thực hiện trong các trường hợp:o Không thể phẫu thuật được hay xạ trị như các trường hợp: K bạch cầu, lympho…o Ung thư đã ở giai đoạn di căn, không thể cắt và xạ trị được.o Phối hợp với phẫu thuật đề phòng di căno Trị liệu hỗ trợ trước và sau khi phẫu thuậtCơ chế tác dụngTác động lên các giai đoạn khác nhau trong quá trình tổng hợp acid nucleic (nhất là AND) và sinh tổng hợp protein ở tế bào ung thư trong các thời kỳ khác nhau của sự phân chia tế bào.Sự phân chia của các TB K chia làm 4 giai đoạn: Giai đoạn G1: là thời kỳ sau giảm phân. Tế bào sinh ra các enzim cần cho STH ADN. Giai đoạn S: nhân đôi ADN Giai đoạn G2: thời kỳ tiền gián phân, tổng hợp ARN và các protein đặc hiệu của ung thư. Giai đoạn M: thời kỳ gián phân gồm có kỳ đầu, kỳ giữa, kỳ sau và kỳ cuối.Nguyên tắc hóa trị liệu ung thư là chọn các thuốc tác động lên nhiều giai đoạn của TB K nhằm làm giảm số lượng TB K nhiều nhất. Đa số thuốc tác động lên các giai đoạn S, G2 và M cũng có thuốc tác động lên giai đoạn nghỉ G0 của TB K nhưng doxorubicin (Adriamycin) Sự kháng thuốc của các TB ung thư Giảm xâm nhập của thuốc vào các TB KTăng thải trừ thuốc Giảm hoạt tính thuốc do thay đổi cấu trúc Thay đổi protein Tăng tổng hợp protein bù trù phần thuốc bị tác động Sự kháng thuốc cũng có hiện tượng đề kháng chéo như vincristin và anthracyclinĐộc tính của thuốc ung thư Rối loạn tiêu hóa, buồn nôn và nôn mửa Rụng tóc Trên tủy xương. Hạn chế tạo Hb, bạch cầu, tiểu cầu gây thiếu máu và xuất huyếtẢnh hưởng đến buồn trứng và tinh hoàn gây vô sinhLàm chậm tăng trưởng và phát triển ở trẻUng thư thứ phát sau nhiều tháng sử dụng Gây tổn thương mạch máu Gây rối loạn tính cách và hành vi Sút cân và người yếu, không có khả năng làm việc Gây quái thai trên động vật thực nghiệmNguyên tắc điều trị 1.Phối hợp các thuốc ung thư do các TB K đã bất thường trong tính di truyền nên có nhiều dòng TB K, do vậy mỗi dòng TB K nhạy cảm với một loại thuốc. Phối hợp thuốc trị ung thư là cần thiết. Cần chú ýPhối hợp các thuốc trị K có cơ chế tác động khác nhau Không phối thuốc có cùng độc tính sẽ làm tăng độc nhiều hơn Liều dùng khi phối hợp thường giảm 2.Phối hợp các thuốc khác làm tăng tác dụng chữa KThuốc đối kháng Ca làm ngăng chặn sự thoát thuốc ra khỏi TB K > tăng nồng độ thuốcQuinidin, reserpin cũng làm tăng tập trung thuốc và giảm tạo thành AND3.Phối hợp làm giảm độc tính của thuốc chữa ung thư 4.Liều dùngThường xử dụng lớn dễ tấn công, sau đó 4 tuần dùng liều nhắc lại. Phát đồ điều trị phụ thuộc vào sức chịu đựng của bệnh nhân vào từng loại ung thư5.Thuốc dùng cho ung thưTất cả các thuốc đều có thể dùng cho các loại ung thư được. Tuy vậy, nên chọn các thuốc đặc hiệu cho từng loại ung thư6.Đường dùng thuốc Đa số là IV hay tiêm truyền chậm chung với dịch truyền một số dùng đường uốngCó thể bơm thuốc thẳng vào khối ung hay dịch não tủyMột số bệnh có khả năng chữa khỏi nếu điều trị đúng cách (sách tr295)II.Các thuốc chữa ung thưCác thuốc chống chuyển hóaThuốc có cấu trúc hóa học tương tự các chất chuyển hóa trong quá trình tổng hợp acid nucleic. Những chất này ngăn chặn sự tổng hợp nucleic của các TB KNhững chất tương tự base purin 6MERCAPTOPURIN (C5H4N4S)Tính chấtBột kết tinh vàng, thực tế không tan trong nước, tan chậm trong cồn, tan trong các dung dịch kiềm hydroxydKiểm nghiệmĐịnh tính Phương pháp quang phổ hấp thu tử ngoạiCho tủa trắng với thủy ngân acetat trong cồn Cho tủa vàng với chì acetat trong cồn Thử độ tinh khiết Hypoxanthin, nước, tro sulfatĐịnh lượng Phương pháp môi trường khan với tetrabutylammonium hydroxyd, xác định điểm tương đương bằng phép đo điện thếChỉ định điều trịĐó là một chất tương tự như hypoxanthin có chứa lưu huỳnh dùng trong trường hợp ung thư bạch cầu cấpDạng bào chếDạng viên 50mg. liều 12,5 mgkg mỗi tuần một lần hay 2 tuần một lần FLUDARABIN PHOSPHAT (C10H13FN5O7P)Tên khoa học: 2 Fluoro9(5OphosphonobDarabinofuranosyl)9Hpurin6aminTính chất Bột kết tinh trắng Kiểm nghiệmĐịnh tính:Quang phổ hấp thu hồng ngoại, so sánh với các phổ của chất chuẩn Thử độ tinh khiết Độ trong và màu sắc của dung dịch, năng suất cực quay (+100 đến +140 ) tạp chất liên quan, ethanol, kim loại nặng, nước Định lượngPhương pháp sắc ký lỏng hiệu năng caoChỉ định điều trịĐiều trị bệnh bạch cầu mạn dòng lympho không đáp ứng hoặc tiến triển khi đang dùng thuốc alkyl hóa.Chống chỉ địnhBệnh nhân mẫn cảm với fludarabin hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốcTương tác thuốcSử dụng đồng thời fludarabin (10 mgm2ngày mỗi đợt 4 ngày, khoảng cách giữa các đợt là 28 ngày) và pentostatin (4 mgm2ngày, 2 tuần1 lần) có thể dẫn đến nhiễm độc tại phổi nghiêm trọng,có thể tử vong.Tránh sử dụng đồng thời fludarabin với một trong các thành phần sau: BCG, clozapin, natalizumab, pentostatin, pimecrolimus, tacrolimus (bôi ngoài da), vắc xin (sống).Fludarabin có thể làm tăng hoạt tính hoặc tác dụng của: Clozapin, leflunomid, natalizumab, pentostatin, vắc xin sống.Tác dụng của fludarabin có thể tăng lên bởi: Denosumab, pentostatin, pimecrolimus, roflumilast, tacrolimus (bôi ngoài da), trastuzumab.Fludarabin có thể giảm hoạt tính hoặc tác dụng của: BCG, dung dịch kiểm tra da coccidioidin, sipuleucelT, vắc xin bất hoạt, vắc xin sống.Tác dụng của fludarabin có thể bị giảm bởi: Echinacea, imatinib.Những chất tương tự pyrimidin5FLUOROURACYL (C4H3FN2O2)Tính chất Bột tinh thể trắng hay gần như trắng, khó tan trong nước, tan chậm trong alcolKiểm nghiệmĐịnh tínhQuang phổ hấp thu hồng ngoại so sánh với phổ của chất chuẩn Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng caoThử độ tinh khiếtĐộ trong và màu sắc của dung dịch, pH tạp chất liên quan, kim loại nặng, mất khối lượng do sấy khô, tro sulfatĐịnh lượng Phương pháp môi trường khan với tetrabutylammonium hydroxyd, xác định điểm tương đương bằng phép đó điện thếChỉ định điều trị 5 – Fluorouracil là thuốc điều trị ung thư với tên biệt dược là Adrucil, và được sử dụng để điều trị ung thư đại tràng, trực tràng, vú, dạ dày và ít có tác dụng với bệnh ung thư buồng trứng, cổ tử cung, bàng quang, gan và tụy.Dạng bào chế: dung dịch tiêm, thuốc chữa ung thư này được sử dụng với các hàm lượng: 500 mg10 mL; 2,5 g50 mL; 5 g100 mL.Liều dùng – Cách sử dụng: Tiêm truyền tĩnh mạch, tiêm truyền động mạch, kết hợp với các thuốc hóa trị hoặc xạ trị khácCác tác dụng phụ hay gặp:•Tiêu chảy•Ợ nóng•Vết loét trong miệng và trên môi•Buồn nôn và nôn•Giảm bạch cầu sau mỗi lần điều trị•Độc tính trên tim (khoảng 20%): Đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim. CYTARABIN (C9H13N3O5)Tính chất Bột tinh thể trắng hay gần như trắng, khó tan trong nước, tan chậm trong alcol và methylen cloridKiểm nghiệmQuang phổ hấp thu hồng ngoại so sánh với phổ của chất chuẩnPhương pháp sắc ký lỏng hiệu năng caoThử độ tinh khiết Độ trong và màu sắc của dung dịch, năng suất cực quay (+100 đến +140 ) tạp chất liên quan, ethanol, kim loại nặng, tro sulfatĐịnh lượngPhương pháp môi trường khan với HCLO4 0,1 M xác định điểm tương đương bằng phép đo điện thếChỉ định điều trị Dùng trong các trường hợp ung thư máuKháng folicMETHOTREXAT (C20H22N8O5)Tên khoa học: (2S)24(2,4diaminopteridin6 yl)methymethylaminobenzoylaminopentanedioic acidTính chất Tinh thể vàng hay cam, thực tế không tan trong nước, alcol methylen clorid, tan trong dung dịch acid vô cơ, kiềm loãng và dung dịch carbonatKiểm nghiệmĐịnh tính •Năng suất quay cực•Quang phổ hấp thu tử ngoại•Đo khối phổ,so sánh với chất chuẩn Thử tinh khiết Tạp chất liên quan, ®methotrexat, kim loại nặng, nước, tro sulfatĐịnh lượngPhương pháp sắc ký lỏng hiệu năng caoChỉ định điều trịThuốc ức chế men dehydrofolat reductaz (DHFR), xúc tác sự biến đổi acid folic (vit B9)thành acid folinic, đó là một coenzym trong sự tổng hợp các base purin và pyrimidin, do vậy nó ức chế sinh tổng hợp AND ARNDùng trong các trường hợp bạch cầu cấp ở trẻ em, ung thư nhau thai, u Purkitt, thận, phổi (TB nhỏ ), lưỡi và họng, bàng quang, tinh hoàn. Thường sử dụng đường chích IV, IM, SC, chích tủyDạng bào chế Chích 5,25,50 mg và viên nén 2,5mgThuốc alkyl hóaAlkin là một hydrocacbon không no mạch thẳng chứa ít nhất một liên kết ba giữa các nguyên tử cacbon cacbon. Những alkin đơn giản nhất, chỉ với một liên kết ba, tạo thành một dãy đồng đẳng, dãy alkin với công thức tổng quát CnH2n2 và có công thức cấu tạo chung RC≡CR trong đó R và R là 2 nhóm hydrocacbon giống hoặc khác nhau. Hợp chất Ankin đơn giản nhất là HC≡CH (axetilen), C2H2. Tiếp theo axetilen trong dãy đồng đẳng alkin là các hợp chất: propin C3H4, butin C4H6, pentin C5H8.Các thuốc nhóm alkin hóa là các thuốc khi sử dụng nó gắn vào AND, Chúng phản ứng và liên kết đồng hóa trị tạo thành gốc alkin với những phân tử guanin trên DNA, tạo thành liên kết chéo giữa hai dải DNA. Nhờ alkyl hóa DNA, thuốc có tác dụng ngăn chặn sự sao chép và phiên mã DNA. Tác dụng mạnh nhất của chúng là tác dụng ức chế chu kỳ tế bào trong các giai đoạn G2 và S. Thuốc ức chế chung sự phân chia của tất cả các tế bào đang tăng sinh, vì vậy gây ra những tác dụng không mong muốn trên nhiều cơ quan và mô. Có thể sử dụng kết hợp thuốc alkin hóa với xạ trị và các thuốc hóa trị liệu chống ung thư khác.Dẫn chất mù tạc nitơMù tạt nitơ là tác nhân hóa trị độc tế bào có nguồn gốc từ khí mù tạt. Mặc dù công dụng phổ biến của chúng là dược liệu, về nguyên tắc các hợp chất này cũng có thể được triển khai như các tác nhân chiến tranh hóa học. Nitrogen mù tạt là tác nhân kiềm hóa DNA không đặc hiệu. Khí mù tạt nitơ được một số
Trường Đại Học Tây Đô Khoa Dược – Điều Dưỡng BÁO GVHD: NGUYỄN PHÚ QUY CÁO Chủ Đề 9: Thuốc Trị Ung HÓA Thư Và Thuốc Cản Quang DƯỢC Bài 22: THUỐC TRỊ UNG THƯ I Đại cương • Một số nguyên nhân gây ung thư - Vai trò gen gây ung thư chống ung thư (oncogène antioncogène) Vai trò yếu tố tăng trưởng Vai trị thay đổi vị trí gen Các tác nhân kích thích phát triển ung thư Tác nhân vật lý: tia xạ, tia UV… - Tạc nhân hóa học: thuốc lá, amian, hydrocarbur vịng, aflatoxin, nitrosamin… - Tác nhân virus: số loại retrovirus - Các yếu tố di truyền, môi trường, dinh dưỡng Việc sử dụng thuốc điều trị ung thư (hóa trị liệu) được thực trường hợp: o Không thể phẫu thuật được hay xạ trị trường hợp: K bạch cầu, lympho… o Ung thư giai đoạn di căn, cắt xạ trị được o Phối hợp với phẫu thuật đề phòng di o Trị liệu hỗ trợ trước sau phẫu thuật - • • Cơ chế tác dụng Tác động lên giai đoạn khác trình tổng hợp acid nucleic (nhất AND) sinh tổng hợp protein tế bào ung thư thời kỳ khác phân chia tế bào Sự phân chia TB K chia làm giai đoạn: - Giai đoạn G1: thời kỳ sau giảm phân Tế bào sinh enzim cần cho STH ADN - Giai đoạn S: nhân đôi ADN - Giai đoạn G2: thời kỳ tiền gián phân, tổng hợp ARN protein đặc hiệu ung thư - Giai đoạn M: thời kỳ gián phân gồm có kỳ đầu, kỳ giữa, kỳ sau kỳ cuối Nguyên tắc hóa trị liệu ung thư chọn thuốc tác động lên nhiều giai đoạn TB K nhằm làm giảm số lượng TB K nhiều Đa số thuốc tác động lên giai đoạn S, G2 M có thuốc tác động lên giai đoạn nghỉ G0 TB K doxorubicin (Adriamycin) Sự kháng thuốc TB ung thư - Giảm xâm nhập thuốc vào TB K Tăng thải trừ thuốc Giảm hoạt tính thuốc thay đổi cấu trúc Thay đổi protein - Tăng tổng hợp protein bù trù phần thuốc bị tác động Sự kháng thuốc có tượng đề kháng chéo vincristin anthracyclin Độc tính thuốc ung thư - Rối loạn tiêu hóa, buồn nơn nơn mửa Rụng tóc Trên tủy xương Hạn chế tạo Hb, bạch cầu, tiểu cầu gây thiếu máu xuất huyết Ảnh hưởng đến buồn trứng tinh hồn gây vơ sinh Làm chậm tăng trưởng phát triển trẻ Ung thư thứ phát sau nhiều tháng sử dụng Gây tổn thương mạch máu Gây rối loạn tính cách hành vi Sút cân người yếu, khơng có khả làm việc Gây quái thai động vật thực nghiệm Nguyên tắc điều trị Phối hợp thuốc ung thư TB K bất thường tính di trùn nên có nhiều dịng TB K, dòng TB K nhạy cảm với loại thuốc Phối hợp thuốc trị ung thư cần thiết Cần ý - Phối hợp thuốc trị K có chế tác động khác - Khơng phối thuốc có độc tính làm tăng độc nhiều - Liều dùng phối hợp thường giảm Phối hợp thuốc khác làm tăng tác dụng chữa K - Thuốc đối kháng Ca làm ngăng chặn thoát thuốc khỏi TB K -> tăng nồng độ thuốc - Quinidin, reserpin làm tăng tập trung thuốc giảm tạo thành AND Phối hợp làm giảm độc tính thuốc chữa ung thư Liều dùng Thường xử dụng lớn dễ cơng, sau tuần dùng liều nhắc lại Phát đồ điều trị phụ thuộc vào sức chịu đựng bệnh nhân vào loại ung thư Thuốc dùng cho ung thư Tất thuốc đều dùng cho loại ung thư được Tuy vậy, nên chọn thuốc đặc hiệu cho loại ung thư Đường dùng thuốc Đa số IV hay tiêm truyền chậm chung với dịch truyền số dùng đường uống Có thể bơm thuốc thẳng vào khối ung hay dịch não tủy Một số bệnh có khả chữa khỏi điều trị cách (sách tr295) Các thuốc chữa ung thư Các thuốc chống chuyển hóa Thuốc có cấu trúc hóa học tương tự chất chuyển hóa q trình tổng hợp acid nucleic Những chất ngăn chặn tổng hợp nucleic TB K Những chất tương tự base purin - II 6- MERCAPTOPURIN (C5H4N4S) Tính chất Bột kết tinh vàng, thực tế không tan nước, tan chậm cồn, tan dung dịch kiềm hydroxyd Kiểm nghiệm Định tính Phương pháp quang phổ hấp thu tử ngoại Cho tủa trắng với thủy ngân acetat cồn Cho tủa vàng với chì acetat cồn Thử độ tinh khiết Hypoxanthin, nước, tro sulfat Định lượng Phương pháp môi trường khan với tetrabutylammonium hydroxyd, xác định điểm tương đương phép đo điện Chỉ định điều trị Đó chất tương tự hypoxanthin có chứa lưu huỳnh dùng trường hợp ung thư bạch cầu cấp Dạng bào chế Dạng viên 50mg liều 1-2,5 mg/kg tuần lần hay tuần lần FLUDARABIN PHOSPHAT (C10H13FN5O7P) Tên khoa học: 2- Fluoro-9-(5-O-phosphono-b-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6amin Tính chất Bột kết tinh trắng Kiểm nghiệm Định tính: Quang phổ hấp thu hồng ngoại, so sánh với phổ chất chuẩn Thử độ tinh khiết Độ màu sắc dung dịch, suất cực quay (+100 đến +140 ) tạp chất liên quan, ethanol, kim loại nặng, nước Định lượng Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao Chỉ định điều trị Điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng lympho không đáp ứng tiến triển dùng thuốc alkyl hóa Chống định Bệnh nhân mẫn cảm với fludarabin thành phần thuốc Tương tác thuốc Sử dụng đồng thời fludarabin (10 mg/m2/ngày đợt ngày, khoảng cách đợt 28 ngày) pentostatin (4 mg/m2/ngày, tuần/1 lần) dẫn đến nhiễm độc tại phổi nghiêm trọng,có thể tử vong Tránh sử dụng đồng thời fludarabin với thành phần sau: BCG, clozapin, natalizumab, pentostatin, pimecrolimus, tacrolimus (bơi ngồi da), vắc xin (sống) Fludarabin làm tăng hoạt tính tác dụng của: Clozapin, leflunomid, natalizumab, pentostatin, vắc xin sống Tác dụng fludarabin tăng lên bởi: Denosumab, pentostatin, pimecrolimus, roflumilast, tacrolimus (bôi ngồi da), trastuzumab.Fludarabin giảm hoạt tính tác dụng của: BCG, dung dịch kiểm tra da coccidioidin, sipuleucel-T, vắc xin bất hoạt, vắc xin sống Tác dụng fludarabin bị giảm bởi: Echinacea, imatinib Những chất tương tự pyrimidin 5-FLUOROURACYL (C4H3FN2O2) Tính chất Bột tinh thể trắng hay gần trắng, khó tan nước, tan chậm alcol Kiểm nghiệm Định tính Quang phổ hấp thu hồng ngoại so sánh với phổ chất chuẩn Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao Thử độ tinh khiết Độ màu sắc dung dịch, pH tạp chất liên quan, kim loại nặng, khối lượng sấy khô, tro sulfat Định lượng Phương pháp môi trường khan với tetrabutylammonium hydroxyd, xác định điểm tương đương phép điện Chỉ định điều trị – Fluorouracil thuốc điều trị ung thư với tên biệt dược Adrucil, được sử dụng để điều trị ung thư đại tràng, trực tràng, vú, dạ dày có tác dụng với bệnh ung thư buồng trứng, cổ tử cung, bàng quang, gan tụy Dạng bào chế: dung dịch tiêm, thuốc chữa ung thư được sử dụng với hàm lượng: 500 mg/10 mL; 2,5 g/50 mL; g/100 mL Liều dùng – Cách sử dụng: Tiêm truyền tĩnh mạch, tiêm truyền động mạch, kết hợp với thuốc hóa trị xạ trị khác Các tác dụng phụ hay gặp: • • • • • • Tiêu chảy Ợ nóng Vết loét miệng môi Buồn nôn nôn Giảm bạch cầu sau lần điều trị Độc tính tim (khoảng 20%): Đau thắt ngực, nhồi máu tim CYTARABIN (C9H13N3O5) Tính chất Bột tinh thể trắng hay gần trắng, khó tan nước, tan chậm alcol methylen clorid Kiểm nghiệm Quang phổ hấp thu hồng ngoại so sánh với phổ chất chuẩn Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao Thử độ tinh khiết Độ màu sắc dung dịch, suất cực quay (+100 đến +140 ) tạp chất liên quan, ethanol, kim loại nặng, tro sulfat Định lượng Phương pháp môi trường khan với HCLO4 0,1 M xác định điểm tương đương phép đo điện Chỉ định điều trị Dùng trường hợp ung thư máu Kháng folic METHOTREXAT (C20H22N8O5) Tên khoa học: (2S)-2-[[4-]](2,4-diaminopteridin-6 yl)methy]methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Tính chất Tinh thể vàng hay cam, thực tế khơng tan nước, alcol methylen clorid, tan dung dịch acid vơ cơ, kiềm lỗng dung dịch carbonat Kiểm nghiệm Định tính • • • Năng suất quay cực Quang phổ hấp thu tử ngoại Đo khối phổ,so sánh với chất chuẩn Thử tinh khiết Tạp chất liên quan, ®-methotrexat, kim loại nặng, nước, tro sulfat Định lượng Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao Chỉ định điều trị Thuốc ức chế men dehydrofolat reductaz (DHFR), xúc tác biến đổi acid folic (vit B9)thành acid folinic, co-enzym tổng hợp base purin pyrimidin, ức chế sinh tổng hợp AND ARN Dùng trường hợp bạch cầu cấp trẻ em, ung thư thai, u Purkitt, thận, phổi (TB nhỏ ), lưỡi họng, bàng quang, tinh hồn Thường sử dụng đường chích IV, IM, SC, chích tủy Dạng bào chế Chích 5,25,50 mg viên nén 2,5mg Thuốc alkyl hóa Alkin hydrocacbon khơng no mạch thẳng chứa liên kết ba nguyên tử cacbon - cacbon Những alkin đơn giản nhất, với liên kết ba, tạo thành dãy đồng đẳng, dãy alkin với công thức tổng quát CnH2n-2 có cơng thức cấu tạo chung RC≡CR' R R' nhóm hydrocacbon giống khác Hợp chất Ankin đơn giản H-C≡C-H (axetilen), C2H2 Tiếp theo axetilen dãy đồng đẳng alkin hợp chất: propin C3H4, butin C4H6, pentin C5H8 Các thuốc nhóm alkin hóa thuốc sử dụng gắn vào AND, Chúng phản ứng liên kết đồng hóa trị tạo thành gốc alkin với phân tử guanin DNA, tạo thành liên kết chéo hai dải DNA Nhờ alkyl hóa DNA, thuốc có tác dụng ngăn chặn chép phiên mã DNA Tác dụng mạnh chúng tác dụng ức chế chu kỳ tế bào giai đoạn G2 S Thuốc ức chế chung phân chia tất tế bào tăng sinh, gây tác dụng không mong muốn nhiều quan mơ Có thể sử dụng kết hợp thuốc alkin hóa với xạ trị thuốc hóa trị liệu chống ung thư khác Dẫn chất mù tạc nitơ Mù tạt nitơ tác nhân hóa trị độc tế bào có nguồn gốc từ khí mù tạt Mặc dù công dụng phổ biến chúng dược liệu, về nguyên tắc hợp chất được triển khai tác nhân chiến tranh hóa học Nitrogen mù tạt tác nhân kiềm hóa DNA khơng đặc hiệu Khí mù tạt nitơ được số quốc gia dự trữ Chiến tranh giới thứ hai, khơng bao giờ được sử dụng chiến đấu Như với tất loại khí mù tạt, mù tạt nitơ tác nhân gây phồng rộp mạnh mẽ bền bỉ ví dụ (HN1, HN2, HN3, xem bên dưới) được phân loại chất thuộc Bảng Cơng ước vũ khí hóa học Sản xuất sử dụng bị hạn chế mạnh mẽ CYCLOPHOSPHAMID (C7H15CL2N2O2P.H20) Tên khoa học: (2RS)-N,N-bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2oxazaphosphorin-2-amine 2-oxid Tính chất Bột tinh thể trắng hay gần trắng, tan nước, khó tan alcol Kiểm nghiệm Định tính Đo điểm chảy (khoảng 510c ) Quang phổ hấp thu hồng ngoại so sánh với phổ chất chuẩn Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao + Dạng hexaiod ion hoá: acid iotrizoic (1980) - Dẫn xuất của acid isophtalic + Dạng tri iod - ion hoá: acid iotalamic (1968), acid ioxitalamic (1970) - không ion hóa (amid): iopamidol (1981), iohexol (1982), iopentol (1993) + Dạng hexaiod ion hóa: acid ioxaglic (1979) - Dẫn xuất của acid benzen tricarboxylic: iobitridol + Các thuốc được thải qua gan - Dạng tri iod được dùng qua đường uống: acid iopodic - Dạng hexa iod được dùng qua đường tiêm tĩnh mạch: adipiodon, acid iotroxic Bảng 25.2: thuốc cản quang thải qua thân gan Hoạt chất Biệt dược Ion hóa Acid iotrizoic BILISCOPI NE Ion hóa Acid ioxaglic Meglumin Na Iobitrido l Dạng bào chế HEXABRIX 160; 200; 320 Chai 10; 50; 100 ml XENETIX 250; 300; 350 Chai 20; 50; 100; 150; 200 ml IOD mg/l Dạng Triiod Hexaiod Hexa iod tricarboxylictricarACID BENZEN ALICISOPHTCBENZOI xuất Dẫn Thải qua thận Chỉ định 160;2 00 Chụp mạch máu, đường niệu 320 Chụp mạch máu, đường niệu 250; 300; 350 Hexaiod Triiod THẢI QUA GAN Acid iopodic Adipiod on Acid iotroxic Muối Ca Meglumin Meglumin SOLUBIL OPTINE Gói 16g chứa g iod, uống TRANSBI LIX BILISCO PINE Chai 250 ml, t truyeàn Chai 100 ml, truyền Chụp túi mật 30 50 32 Chụp túi mất,ống dẫn mật túi Chụp mật Ống 25.2.1.3 Tính chất Tính thẩm thấu (osmolalité): tính chất đặc trưng thuốc cản quang Aùp suất thẩm thấu dung dịch lực tác động tiểu phân dung dịch lên màng bán thấm Aùp suất thẩm thấu tỷ lệ với nồng độ dung dịch liên quan đến hàm lượng iod: lượng iod cao áp suất thẩm thấu lớn, chất ion hóa có tính thẩm thấu cao p suất thẩm thấu được biểu diễn miliosmol/ kg nước: mOsm/kg H2O Người ta phân loại chất cản quang iod theo tính thẩm thấu: + Thuốc cản quang có áp suất thẩm thấu cao (HOCM: High Osmolality Contrast Media) có áp suất thẩm thấu lên đến 1.500 – 2.000 mOsm/kg H2O thường được dùng chụp niệu chụp cắt lớp (tomodensitométrie) + Thuốc cản quang có áp suất thẩm thấu thấp (LOCM: Low Osmolality Contrast Media) có áp suất thẩm thấu khỏang 1/3 lọai cao (500–700 mOsm/kg H2O) cao áp suất thẩm thấu máu (300 mOsm/kg H2O) + Thuốc cản quang có áp suất thẩm thấu gần với áp suất thẩm thấu máu (300 mOsm/kg H2O) Tính thân nước- thân dầu + Tính thân nước: mạch nhánh R2 R3 định, thể khả thuốc cản quang gắn với protein huyết tương: thân nước gắn với protein huyết tương + Tính thân dầu nhân benzen phân tử có gắn iod Độ nhớt - được biểu diễn bằøng centipois (cp) miliPascal giây (mPa.s) - độ nhớt chất cản quang tùy thuộc + nồng độ iod: nồng độ tăng độ nhớt tăng + nhiệt độ: nhiệt độ tăng độ nhớt giảm, chế phẩm lỏng cần làm nóng trước tiêm + baz được dùng để tạo muối: muối Na lỏng muối meglumin + cấu trúc phân tử monomer hay dimer: dạng dimer ln nhớt dạng monomer có nồng độ iod 25.2.1.4 Chuyển hóa Các thuốc được đào thải chủ yếu qua thận Khi dùng dạng dung dịch nước tiêm IV đào thải bắt đầu sau vài phút chấm dứt khoảng giờ 25.2.1.5 Dung nạp Nói chung thuốc cản quang được dung nạp tốt, có tai biến Tuy nhiên có sau hấp thu, thuốc cản quang gây tác dụng phụ như: Giả dị ứng: phóng thích histamin phản ứng kháng nguyên – kháng thể Điều trị thuốc kháng histamin, thuốc chẹn , , thuốc làm dãn phế quản Độc với thận: làm suy thận cấp iod được thải trừ qua đường Đối tượng có nguy cơ: người bị tiểu đường, cao huyết áp, dùng chung với thuốc có độc tính thận aminosid, AINS… Aûnh hưởng lên tim mạch: ảnh hưởng đến điện tim (loạn mạch, rối loạn dẫn truyền), hiệu tim (tim đập nhanh, chậm), dãn mạch cấp… Nguy có liên quan đến thuốc cản quang dùng đường tiêm Cần giảm thiểu nguy cách tìm hiệu chỉnh yếu tố nguy cơ, chuẩn bị cho bệnh nhân thuốc corticoid, thuốc giải lo âu, cho uống nhiều nước 25.2.1.6 Biểu thị nồng độ iod thuốc cản quang Thuốc cản quang có áp suất thẩm thấu cao: số gam iod/ 100 ml dung dịch - Số ghép với tên tương ứng với nồng độ iod Thí dụ : TÉLÉBRIX 30 M : 30 g iod/100 ml dung dịch TÉLÉBRIX 12 Na : 12 g iod/100 ml dung dịch - Số ghép với tên không tương ứng với nồng độ iod mà tương ứng với nồng độ muối dung dịch, phải chia đôi được nồng độ iod Thí dụ : ANGIOGRAFINE 65, RADIOSELECTAN 76, 60 30 Thuốc cản quang có áp suất thẩm thấu thấp: số mg iod/ ml dung dịch Thí dụ : OPTIRAY 350 có 350 mg iod/ ml dung dịch, tương đương với 35 g iod/100 ml dung dịch ACID IOTALAMIC Điều chế Tính chất Bột kết tinh trắng vàng Tan nước tạo dung dịch khơng màu, nhớt, bền với nhiệt nên tiệt trùng được Iod gắn chặt nên định tính cách vơ hóa tạo thành ion I-, đun nhiệt độ cao cho iod acid hóa dung dịch tạo thành dạng acid kết tủa Kiểm nghiệm Định tính: phổ IR sắc ký lớp mỏng, đốt cháy Thử tinh khiết: dạng dung dịch, chất tương tự, halogenur, tạp chất A, iodur, kim loại nặng, giảm khối lượng sấy, tro sulfat Chỉ định Đào thải nhanh qua đường thận với nồng độ cao nên được dùng để cản quang đường niệu Khi tiêm IV đào thải xảy sau vài phút chấm dứt khoảng giờ, chụp hình sau tiêm từ đến 30 phút Tai biến Do khơng được phân hủy thể, khơng phóng thích iod vơ nên độc tính tương đối thấp, dễ dung nạp Tuy nhiên có xảy tai biến: - Tại chỗ: dung dịch đậm đặc gây tổn thương tĩnh mạch, gây huyết giải nên cần dùng dung dịch lỗng, tiêm vào lịng tĩnh mạch, tốc độ chậm - Toàn thân: sốc nặng hay nhẹ tùy theo nhạy cảm cá thể nên cần phải thử trước dùng cách đặt lượng nhỏ chế phẩm lưỡi, bên mắt, da tĩnh mạch Có thể dự phịng cách cho bệnh nhân dùng trước corticoid, kháng histamin Chống định Chức thận ADIPIODON Acétiodon tương đối nhẹ được thải thận nên người ta amid hóa nhóm amino diacid để tạo nên phân tử lớn gấp đôi được thải gan Thường dùng dạng muối N-etylglucamin bột trắng tan nước dung dịch 50% Aceùtiodon adipiodon acid N,N’-adipoyl bis-(amino-3 triiodo-2,4,6 benzoic) Chỉ định Do được hấp thu ruột, dùng qua đường tiêm IV Đào thải nhanh nhiều qua mật (10% qua nước tiểu) nên cho hình ảnh đường mật, túi mật 25.2.2 Bari sulfat BaSO4 233.4 P.t.l: Điều chế Từ quặng barytin chứa BaSO4 Giai đoạn Điều chế bari clorid tinh khiết BaSO4 (barytin thiên nhiên) + C BaS + 2HCl BaCl2 + 2NaCl Giai đoạn BaS + CO Kết tủa bari sulfat BaCl2 + Na2SO4 BaSO4 + NaCl Điều kiện khắt nghiệt để thu được sản phẩm dạng keo thật mịn: nhiệt độ thấp, dung dịch loãng, Na2SO4 dư Kiểm nghiệm Định tính: phản ứng ion Ba++, SO4 Thử tinh khiết: giới hạn acid-kiềm, chất hòa tan acid, hợp chất sulfur oxy hóa, muối Ba hòa tan, phosphat, arsenic, kim loại nặng, giảm khối lượng sấy, lắng Chỉ định Cản quang ống tiêu hóa, dạng dịch treo 60 – 200 g Tên chung quốc tế: Barium sulfate Mã ATC: V08B A01, V08B A02 Loại thuốc: Thuốc cản quang (không phối hợp) đường tiêu hóa Dạng th́c và hàm lượng Bình 300 ml hỗn dịch bari sulfat 100%, có carbon dioxyd làm chất tạo bọt Bình 300 ml hỗn dịch uống bari sulfat 96,25% Nhũ tương chứa 100 g bari sulfat, có sorbitol chất bảo quản methylparahydroxybenzoat Bột nhão uống: Tuýp 150 g (70 g bari sulfat/100 g) có chất bảo quản methylparahydroxy- benzoat Túi thụt trực tràng 400 ml bari sulfat 70% (cung cấp thụt trực tràng) Gói thuốc 200 g bari sulfat dạng hạt để tạo hỗn dịch với nước Gói thuốc 140 g bari sulfat Viên nén 650mg Dược lý và chế tác dụng Bari sulfat muối kim loại khơng hịa tan nước dung môi hữu cơ, tan acid hydroxyd kiềm Bari sulfat thường được dùng dạng hỗn dịch uống thụt hậu môn, dạng bột nhão uống để làm chất cản quang xét nghiệm X-quang đường tiêu hóa Bari kim loại có khối lượng nguyên tử 137, có tính chất hấp thụ mạnh tia X Hỗn dịch bột nhão bari sulfat tùy theo nồng độ được dùng theo đường uống hay đường trực tràng để bao phủ lên ống tiêu hóa làm rõ tổn thương phim X-quang, dùng kỹ thuật tương phản đơn kép chụp cắt lớp điện toán Hỗn dịch bari sulfat ổn định, đồng nhất, có tỷ trọng 1,8 g/cm3 với nồng độ g bari sulfat ml, có độ nhớt 2000 cP, nhiệt độ 25oC Vì bari sulfat khơng hịa tan nước nên khơng có độc tính nặng ion bari Tử vong xảy dùng nhầm bari sulfid chất hịa tan nước Do tính chất khơng hịa tan nước dung môi hữu nên bari sulfat khơng hấp thu qua đường tiêu hóa Chỉ định Thuốc cản quang dùng để thăm khám X-quang tồn đường tiêu hóa theo dõi thời gian vận chuyển qua đường tiêu hóa Chớng định Tắc nghẽn thủng đường tiêu hóa Thận trọng Bari sulfat không được định cho người bệnh bị tắc ruột phải thận trọng người có chứng hẹp mơn vị có tổn thương dễ dẫn đến tắc nghẽn ống tiêu hóa Phải tránh dùng thuốc, cho qua đường hậu mơn, người có nguy bị thủng viêm đại tràng loét cấp viêm túi thừa Meckel, sau làm sinh thiết trực tràng đại tràng, soi đại tràng sigma quang tuyến liệu pháp Thận trọng người bị suy kiệt nặng Để tránh táo bón sau dùng bari sulfat, cần cho người bệnh uống nước đủ Vì bari sulfat có tính chất trơ nên vết mờ để lại cản trở cho lần chụp X-quang Thời kỳ mang thai Chưa có tài liệu nghiên cứu cho thấy tai biến dùng bari sulfat cho người mang thai Nói chung, nên tránh tất loại thăm dò X-quang người mang thai Thời kỳ cho bú Chưa có tài liệu nghiên cứu cho thấy tai biến dùng bari sulfat cho người cho bú Nói chung cần thận trọng dùng thuốc cho người mẹ cho bú Tác dụng không mong muốn (ADR) Thường gặp, ADR > 1/100 Tiêu hóa: Táo bón (có thể ngăn ngừa táo bón cách cho người bệnh dùng thuốc nhuận tràng nhẹ sau kiểm tra X-quang), ỉa lỏng Đau bụng chảy máu tiêu hoá Thủng dạ dày, ruột gây viêm phúc mạc, dính ruột khối u hạt với tỷ lệ tử vong cao Biến đổi điện tâm đồ gặp bơm vào trực tràng Viêm phổi u hạt phổi bari sulfat nhầm vào phế quản – phổi Hiếm gặp, ADR