Nghiên cứu tính đa hình gen AhR và AIP ở các nạn nhân phơi nhiễm dioxin

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - Lê Thị Kim Dung NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH GEN AhR VÀ AIP Ở CÁC NẠN NHÂN PHƠI NHIỄM DIOXIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ SINH HỌC Hà Nội – 2018 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - Lê Thị Kim Dung NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH GEN AhR VÀ AIP Ở CÁC NẠN NHÂN PHƠI NHIỄM DIOXIN Chuyên ngành: Di truyền học Mã số: 62420121 LUẬN ÁN TIẾN SĨ SINH HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nông Văn Hải PGS.TS Nguyễn Huy Hoàng Hà Nội – 2018 MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH MỞ ĐẦU .9 Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU .12 1.1 TỔNG QUAN VỀ DIOXIN .12 1.1.1 Khái niệm dioxin hợp chất tƣơng tự dioxin 12 1.1.2 Đặc tính dioxin 13 1.1.3 Ảnh hƣởng dioxin sức khỏe ngƣời 14 1.2 CƠ CHẾ PHÂN TỬ TÁC ĐỘNG CỦA DIOXIN 15 1.2.1 Thụ thể AhR (Aryl hydrocarbon Receptor) 15 1.2.2 Cơ chế tác động dioxin thông qua thụ thể AhR 20 1.2.3 Dioxin gây biến đổi vật chất di truyền 24 1.3 TỔNG QUAN VỀ GEN AhR .26 1.3.1 Đặc điểm gen AhR ngƣời 26 1.3.2 Vai trò đa hình gen AhR đáp ứng dioxin chất ô nhiễm môi trƣờng 27 1.4 TỔNG QUAN VỀ GEN AIP .29 1.4.1 Đặc điểm gen AIP 29 1.4.2 Đột biến gen AIP liên quan bệnh lý ngƣời 31 1.5 VAI TRỊ PROTEIN AIP TRONG CON ĐƢỜNG TÍN HIỆU THÔNG QUA THỤ THỂ AhR 32 1.6 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRÊN CÁC NẠN NHÂN PHƠI NHIỄM DIOXIN Ở VIỆT NAM 34 Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37 2.1 ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 37 2.2 HÓA CHẤT VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU .38 2.3 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.3.1 Tách chiết DNA tổng số 40 2.3.2 Đo quang phổ DNA 40 2.3.3 Điện di DNA gel Agarose 40 2.3.4 Khuếch đại gen kỹ thuật PCR (Polymerase Chain Reaction) 41 2.3.5 Giải trình tự gen tự động 43 2.3.6 Giải trình tự tồn hệ gen biểu (WES) 44 2.3.7 Xử lý số liệu tính tốn thống kê 49 2.4 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU .50 Chƣơng KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 52 3.1 MỘT SỐ CHỈ SỐ SINH HỌC CỦA ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 52 3.2 ĐA HÌNH CÁC GEN AhR VÀ AIP 56 3.2.1 Tách chiết DNA tổng số 56 3.2.2 Khuếch đại đoạn gen AhR AIP 56 3.2.3 Phân tích đa hình gen AhR 59 3.2.4 Phân tích đa hình gen AIP 77 3.3 GIẢI TRÌNH TỰ TỒN BỘ HỆ GEN BIỂU HIỆN (WES) NGƢỜI CÓ NỒNG ĐỘ DIOXIN TRONG MÁU CAO .87 3.3.1 Phân tích đa hình gen AhR AIP từ kết giải trình tự tồn hệ gen biểu hiện, so sánh với kết giải trình tự gen theo phƣơng pháp Sanger 91 3.3.2 Phân tích biến đổi di truyền số gen liên quan chế tác động dioxin thông qua thụ thể AhR 92 KẾT LUẬN .97 KIẾN NGHỊ 98 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN .99 TÀI LIỆU THAM KHẢO .100 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ, nghĩa tiếng Việt AhR Aryl hydrocarbon Receptor AhRR Aryl hydrocarbon Receptor Repressor AIP Aryl hydrocarbon Receptor Interacting Protein ARNT Aryl hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator Bp Base pair (Cặp bazơ) cDNA Coding Deoxyribonucleic acid (DNA mã hóa) CYP Cytochrome Cs Cộng dbSNP Single Nucleotide Polymorphism Database (Cơ sở liệu đa hình đơn nucleotide) DNA Deoxyribonucleic acid HET Heterozygote (Dị hợp tử) HGVD Human Genetic Variation Database (Dữ liệu biến thể di truyền ngƣời) HOM Homozygote (Đồng hợp tử) HSP90 90-kDa Heat Shock Protein (Protein sốc nhiệt có khối lƣợng phân tử 90 kDa) kDa Kilodalton NCBI National Center for Biotechnology Information (Trung tâm Quốc gia Thông tin công nghệ sinh học NGS Next Generation Sequencing (Giải trình tự hệ mới) PAH Polycyclic Aromatic Hydrocarbon (Hydrocarbon thơm đa vòng) PCR Polymerase Chain Reaction (Phản ứng chuỗi Polymerase) PDB Protein Data Bank (Ngân hàng liệu protein) ppt Part per trillion (Phần nghìn tỷ) RNA Ribonucleic acid ROS Reactive Oxygen Species (Gốc tự oxy hóa) rs Reference single nucleotide polymorphism TCDD 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin WES Whole exome sequencing (Giải trình tự tồn exome; Giải trình tự toàn hệ gen biểu hiện) WGS Whole genome sequencing (Giải trình tự tồn hệ gen) WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế giới) XRE Xenobiotic Response Element (Yếu tố đáp ứng chất lạ sinh học) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang Bảng 2.1 Trình tự cặp mồi khuếch đại 11 exon gen AhR 41 Bảng 2.2 Trình tự cặp mồi khuếch đại exon gen AIP 42 Bảng 2.3 Thành phần phản ứng PCR 42 Bảng 2.4 Chu trình nhiệt phản ứng PCR 43 Bảng 3.1 Phân nhóm đối tƣợng nghiên cứu ……………………………… 52 Bảng 3.2 Các bệnh liên quan dioxin có nhóm …………………… 53 Bảng 3.3 Tuổi đối tƣợng nghiên cứu ………………………………… 54 Bảng 3.4 Giới tính đối tƣợng nghiên cứu ……………………………… 54 Bảng 3.5 Chỉ số khối thể (BMI) đối tƣợng phơi nhiễm dioxin …… 55 Bảng 3.6 Các đa hình gen AhR phát nghiên cứu ……………… 60 Bảng 3.7 So sánh tần suất đa hình gen AhR nghiên cứu, tƣơng ứng với đa hình quần thể ngƣời giới (theo HGVD) 61 Bảng 3.8 Tần suất allele, kiểu gen đa hình exon 10 gen AhR …………… 64 Bảng 3.9 Phân bố tần suất allele, kiểu gen đa hình rs2066853 gen AhR nghiên cứu, so sánh với quần thể ngƣời giới (theo HGVD) …………………………………………………… 66 Bảng 3.10 Tần suất kiểu gen (GG, GA, AA) đa hình rs2066853 gen AhR ba nhóm vùng phơi nhiễm dioxin …………………… 68 Bảng 3.11 Tần suất kiểu gen GG GA đa hình rs2066853 gen AhR nhóm nhóm vùng phơi nhiễm dioxin …………………… 69 Bảng 3.12 Phân bố tần suất allele kiểu gen đa hình rs75519181 gen AhR nghiên cứu, so sánh với quần thể ngƣời giới (theo HGVD) …………………………………………………… 74 Bảng 3.13 Các đa hình gen AIP phát nghiên cứu ……………… 77 Bảng 3.14 Tần suất allele, kiểu gen đa hình gen AIP nghiên cứu 78 Bảng 3.15 So sánh tần suất đa hình gen AIP nghiên cứu, tƣơng ứng với đa hình quần thể ngƣời giới (theo HGVD)…… 79 Bảng 3.16 Phân bố tần suất allele kiểu gen đa hình rs2276020 gen AIP nghiên cứu, so sánh với quần thể ngƣời giới (theo HGVD) …………………………………………………… 84 Bảng 3.17 Phân bố tần suất allele kiểu gen đa hình rs641081 gen AIP nghiên cứu, so sánh với quần thể ngƣời giới (theo HGVD) …………………………………………………… 86 Biến thể di truyền sàng lọc từ kết giải trình tự tồn hệ gen biểu (WES) ngƣời có nồng độ dioxin máu cao 88 Bảng 3.18 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Tên hình Trang Hình 1.1 Sơ đồ vùng chức thụ thể AhR 16 Hình 1.2 Sơ đồ đƣờng tín hiệu cổ điển thơng qua thụ thể AhR 21 Hình 1.3 Sơ đồ đƣờng tín hiệu cổ điển không cổ điển thông qua thụ thể AhR …………………………………………………… 23 Hình 1.4 Sơ đồ chế tác động gây hậu dioxin ………………… 25 Hình 1.5 Sơ đồ vị trí cấu trúc gen AhR ……………………………… 26 Hình 1.6 Sơ đồ vị trí cấu trúc gen AIP ……………………………… 29 Hình 1.7 Cấu trúc protein AIP …………………………………………… 30 Hình 1.8 Sơ đồ mạng lƣới tƣơng tác protein AIP …………………… 31 Hình 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu ……………………………………… 39 Hình 3.1 Phân bố đối tƣợng nghiên cứu theo số BMI………………… 55 Hình 3.2 Ảnh điện di đồ DNA tổng số …… 56 Hình 3.3 Ảnh điện di đồ sản phẩm PCR khuếch đại 11 exon gen AhR 57 Hình 3.4 Ảnh điện di đồ sản phẩm PCR khuếch đại exon gen AIP 58 Hình 3.5 Sơ đồ cấu trúc gen AhR vị trí đa hình gen AhR phát nghiên cứu ………………………………………… 59 Hình 3.6 Kết giải trình tự đoạn gen AhR có đa hình c.132T>C (p.N44=) 62 Hình 3.7 Phân bố tần suất đa hình rs3802082 nghiên cứu quần thể ngƣời giới (theo HGVD - Human Genetic Variation) 63 Hình 3.8 Kết giải trình tự đoạn gen AhR có đa hình c.575-199A>T 64 Hình 3.9 Kết giải trình tự đoạn gen AhR có đa hình c.1661G>A (p.R554K) 65 Hình 3.10 Phân bố kiểu gen đa hình rs2066853 gen AhR nhóm phơi nhiễm không phơi nhiễm dioxin ……………………… 68 Hình 3.11 Phân bố kiểu gen GG GA đa hình rs2066853 gen AhR đối tƣợng có dioxin máu cao (ung thƣ không ung thƣ) …… 71 Hình 3.12 Kết giải trình tự đoạn gen AhR có đa hình c.1459A>G (p.N487D) 73 Hình 3.13 Kết giải trình tự đoạn gen AhR có đa hình c.1541T>C (p.I514T) 75 Hình 3.14 Sơ đồ cấu trúc gen AIP vị trí biến đổi đƣợc phát nghiên cứu ……………………………………………… 77 Hình 3.15 Kết giải trình tự đoạn gen AIP chứa biến đổi exon …… 80 Hình 3.16 Mơ thay đổi cấu trúc protein AIP đột biến c.124C>A (p.H42N) …………………………………………… Hình 3.17 Kết trình tự đoạn gen AIP có đa hình c.517G>A (p.E173K) 80 82 Hình 3.18 Mơ thay đổi cấu trúc protein AIP đa hình c.517G>A (p.E173K)………………………………………… 83 Hình 3.19 Kết giải trình tự đoạn gen AIP có đa hình c.516C>T (p.D172=) 84 Hình 3.20 Kết giải trình tự đoạn gen AIP có đa hình c.682S>A (p.Q228K) 85 69 Hanh T T T., Vu-Anh, L., Ngoc-Bich, N.,Tenkate, T (2010), "Environmental health risk assessment of dioxin exposure through foods in a dioxin hot spot Bien Hoa City, Vietnam", International journal of environmental research and public health, 7(5), pp 2395-2406 70 Hayashibara T., Yamada, Y., Mori, N., Harasawa, H., Sugahara, K., Miyanishi, T., Kamihira, S.,Tomonaga, M (2003), "Possible involvement of aryl hydrocarbon receptor (AhR) in adult T-cell leukemia (ATL) leukemogenesis: constitutive activation of AhR in ATL", Biochemical and biophysical research communications, 300(1), pp 128-134 71 Heliövaara E., Raitila, A., Launonen, V., Paetau, A., Arola, J., Lehtonen, H., Sane, T., Weil, R J., Vierimaa, O.,Salmela, P (2009), "The expression of AIP-related molecules in elucidation of cellular pathways in pituitary adenomas", The American journal of pathology, 175(6), pp 2501-2507 72 Helmig S., Seelinger, J U., Dohrel, J.,Schneider, J (2011), "RNA expressions of AHR, ARNT and CYP1B1 are influenced by AHR Arg554Lys polymorphism", Molecular genetics and metabolism, 104(1-2), pp 180-4 73 Hernández-Ramírez L C., Trivellin, G.,Stratakis, C A (2017), "Role of phosphodiesterases on the function of aryl hydrocarbon receptor-interacting protein (AIP) in the pituitary gland and on the evaluation of AIP gene variants", Hormone and Metabolic Research, 49(04), pp 286-295 74 Hidaka A., Sasazuki, S., Matsuo, K., Ito, H., Charvat, H., Sawada, N., Shimazu, T., Yamaji, T., Iwasaki, M.,Inoue, M (2016), "CYP1A1, GSTM1 and GSTT1 genetic polymorphisms and gastric cancer risk among Japanese: A nested case control study within a large scale population based prospective study", International journal of cancer, 139(4), pp 759-768 75 Hsu E L., Yoon, D., Choi, H H., Wang, F., Taylor, R T., Chen, N., Zhang, R.,Hankinson, O (2007), "A proposed mechanism for the protective effect of dioxin against breast cancer", Toxicological Sciences, 98(2), pp 436-444 76 Huang G.,Elferink, C J (2012), "A novel nonconsensus xenobiotic response element capable of mediating aryl hydrocarbon receptor-dependent gene expression", Molecular pharmacology, 81(3), pp 338-347 77 Huang S., Shui, X., He, Y., Xue, Y., Li, J., Li, G., Lei, W.,Chen, C (2015), "AhR expression and polymorphisms are associated with risk of coronary arterial disease in Chinese population"', Scientific Reports 5: 8022 107 78 Humblet O., Birnbaum, L., Rimm, E., Mittleman, M A.,Hauser, R (2008), "Dioxins and cardiovascular disease mortality", Environmental health perspectives, 116(11), pp 1443-1448 79 Igreja S., Chahal, H S., King, P., Bolger, G B., Srirangalingam, U., Guasti, L., Chapple, J P., Trivellin, G., Gueorguiev, M., Guegan, K., Stals, K., Khoo, B., Kumar, A V., Ellard, S., Grossman, A B., Korbonits, M.,International, F C (2010), "Characterization of aryl hydrocarbon receptor interacting protein (AIP) mutations in familial isolated pituitary adenoma families", Human mutation, 31(8), pp 950-960 80 Ishida M., Mikami, S., Kikuchi, E., Kosaka, T., Miyajima, A., Nakagawa, K., Mukai, M., Okada, Y.,Oya, M (2010), "Activation of the aryl hydrocarbon receptor pathway enhances cancer cell invasion by upregulating the MMP expression and is associated with poor prognosis in upper urinary tract urothelial cancer", Carcinogenesis, 31(2), pp 287-295 81 Jackson D P., Li, H., Mitchell, K A., Joshi, A D.,Elferink, C J (2014), "Ah Receptor–Mediated Suppression of Liver Regeneration through NC-XRE– Driven p21Cip1 Expression", Molecular pharmacology, 85(4), pp 533-541 82 Jacob A., Potin, S., Chapy, H., Crete, D., Glacial, F., Ganeshamoorthy, K., Couraud, P O., Scherrmann, J M.,Decleves, X (2015), "Aryl hydrocarbon receptor regulates CYP1B1 but not ABCB1 and ABCG2 in hCMEC/D3 human cerebral microvascular endothelial cells after TCDD exposure", Brain research, 1613, pp 27-36 83 Jaffrain-Rea M.-L., Angelini, M., Gargano, D., Tichomirowa, M A., Daly, A F., Vanbellinghen, J.-F., D'Innocenzo, E., Barlier, A., Giangaspero, F.,Esposito, V (2009), "Expression of aryl hydrocarbon receptor (AHR) and AHR-interacting protein in pituitary adenomas: pathological and clinical implications", Endocrine - related cancer, 16(3), pp 1029-1043 84 Jiang J., Yu, H., Shou, Y., Neale, G., Zhou, S., Lu, T.,Sorrentino, B P (2010), "Hemgn is a direct transcriptional target of HOXB4 and induces expansion of murine myeloid progenitor cells", Blood, 116(5), pp 711-719 85 Josarayi G A., Mohammad-Hasani, A., Aftabi, Y., Moudi, E.,Colagar, A H (2017), "The AhRR-c 565C> G transversion may increase total antioxidant capacity levels of the seminal plasma in infertile men", Environmental Science and Pollution Research, pp 1-8 108 86 Kang B H., Xia, F., Pop, R., Dohi, T., Socolovsky, M.,Altieri, D C (2011), "Developmental control of apoptosis by the immunophilin aryl hydrocarbon receptor-interacting protein (AIP) involves mitochondrial import of the survivin protein", Journal of Biological Chemistry, 286(19), pp 16758-16767 87 Kawajiri K., Kobayashi, Y., Ohtake, F., Ikuta, T., Matsushima, Y., Mimura, J., Pettersson, S., Pollenz, R S., Sakaki, T.,Hirokawa, T (2009), "Aryl hydrocarbon receptor suppresses intestinal carcinogenesis in ApcMin/+ mice with natural ligands", Proceedings of the National Academy of Sciences, 106(32), pp 13481-13486 88 Kazlauskas A., Poellinger, L.,Pongratz, I (2002), "Two distinct regions of the immunophilin-like protein XAP2 regulate dioxin receptor function and interaction with hsp90", Journal of Biological Chemistry, 277(14), pp 11795-11801 89 Kido T., Van Dao, T., Ho, M D., Dang, N D., Pham, N T., Okamoto, R., Maruzeni, S., Nishijo, M., Nakagawa, H.,Honma, S (2014), "High cortisol and cortisone levels are associated with breast milk dioxin concentrations in Vietnamese women", European journal of endocrinology, 170(1), pp 131-139 90 Kim J H., Kim, H., Lee, K Y., Kang, J.-W., Lee, K.-H., Park, S.-Y., Yoon, H.I., Jheon, S H., Sung, S W.,Hong, Y.-C (2007), "Aryl hydrocarbon receptor gene polymorphisms affect lung cancer risk", Lung Cancer, 56(1), pp 9-15 91 Kiss E A., Vonarbourg, C., Kopfmann, S., Hobeika, E., Finke, D., Esser, C.,Diefenbach, A (2011), "Natural aryl hydrocarbon receptor ligands control organogenesis of intestinal lymphoid follicles", Science, 334(6062), pp 1561-1565 92 Koliopanos A., Kleeff, J., Xiao, Y., Safe, S., Zimmermann, A., Büchler, M W.,Friess, H (2002), "Increased aryl hydrocarbon receptor expression offers a potential therapeutic target for pancreatic cancer", Oncogene, 21(39), pp 6059-6070 93 Kollara A.,Brown, T J (2010), "Four and a half LIM domain alters the impact of aryl hydrocarbon receptor on androgen receptor transcriptional activity", The Journal of steroid biochemistry and molecular biology, 118(1), pp 51-58 94 Kolluri S K., Jin, U.-H.,Safe, S (2017), "Role of the aryl hydrocarbon receptor in carcinogenesis and potential as an anti-cancer drug target", Archives of Toxicology, pp 1-17 95 Kovalova N., Manzan, M., Crawford, R.,Kaminski, N (2016), "Role of aryl hydrocarbon receptor polymorphisms on TCDD-mediated CYP1B1 induction and IgM suppression by human B cells", Toxicology and applied pharmacology, 309, pp 15-23 109 96 Koyano S., Saito, Y., Fukushima-Uesaka, H., Ishida, S., Ozawa, S., Kamatani, N., Minami, H., Ohtsu, A., Hamaguchi, T.,Shirao, K (2005), "Functional analysis of six human aryl hydrocarbon receptor variants in a Japanese population", Drug metabolism and disposition, 33(8), pp 1254-1260 97 Kryston T B., Georgiev, A B., Pissis, P.,Georgakilas, A G (2011), "Role of oxidative stress and DNA damage in human carcinogenesis", Mutation research, 711(1-2), pp 193-201 98 Kuzhandaivelu N., Cong, Y.-S., Inouye, C., Yang, W.-M.,Seto, E (1996), "XAP2, a novel hepatitis B virus X-associated protein that inhibits X transactivation", Nucleic acids research, 24(23), pp 4741-4750 99 Lauby-Secretan B., Loomis, D., Grosse, Y., El Ghissassi, F., Bouvard, V., Benbrahim-Tallaa, L., Guha, N., Baan, R., Mattock, H.,Straif, K (2013), "Carcinogenicity of polychlorinated biphenyls and polybrominated biphenyls", Lancet Oncology, 14(4), pp 287-288 100 Le Marchand L., Donlon, T., Kolonel, L N., Henderson, B E.,Wilkens, L R (2005), "Estrogen metabolism–related genes and breast cancer risk: the multiethnic cohort study", Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers, 14(8), pp 1998-2003 101 Lee S H., Yu, H J., Lee, S.,Ryu, D.-Y (2015), "Characterization of the Gly45Asp variant of human cytochrome P450 1A1 using recombinant expression", Toxicology letters, 239(2), pp 81-89 102 Leontiou C A., Gueorguiev, M., van der Spuy, J., Quinton, R., Lolli, F., Hassan, S., Chahal, H S., Igreja, S C., Jordan, S.,Rowe, J (2008), "The role of the aryl hydrocarbon receptor-interacting protein gene in familial and sporadic pituitary adenomas", The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 93(6), pp 2390-2401 103 Li C., Long, B., Qin, X., Li, W.,Zhou, Y (2015), "Cytochrome P1B1 (CYP1B1) polymorphisms and cancer risk: a meta-analysis of 52 studies", Toxicology, 327, pp 77-86 104 Li C., Zhan, Y., Xu, C., Xu, W., Wang, S., Lv, J., Zhou, Y., Yue, P., Chen, B.,Yang, X (2004), "EDAG regulates the proliferation and differentiation of hematopoietic cells and resists cell apoptosis through the activation of nuclear factor-κB", Cell Death and Differentiation, 11(12), pp 1299-1308 110 105 Li Y., Innocentin, S., Withers, D R., Roberts, N A., Gallagher, A R., Grigorieva, E F., Wilhelm, C.,Veldhoen, M (2011), "Exogenous stimuli maintain intraepithelial lymphocytes via aryl hydrocarbon receptor activation", Cell, 147(3), pp 629-640 106 Lin B C., Sullivan, R., Lee, Y., Moran, S., Glover, E.,Bradfield, C A (2007), "Deletion of the aryl hydrocarbon receptor-associated protein leads to cardiac malformation and embryonic lethality", Journal of Biological Chemistry, 282(49), pp 35924-35932 107 Linnert M., Lin, Y.-J., Manns, A., Haupt, K., Paschke, A.-K., Fischer, G., Weiwad, M.,L cke, C (2013), "The FKBP-type domain of the human aryl hydrocarbon receptor-interacting protein reveals an unusual Hsp90 interaction", Biochemistry, 52(12), pp 2097-2107 108 Lloyd C.,Grossman, A (2014), "The AIP (aryl hydrocarbon receptorinteracting protein) gene and its relation to the pathogenesis of pituitary adenomas", Endocrine, 46(3), pp 387-396 109 Loft S., Danielsen, P H., Mikkelsen, L., Risom, L., Forchhammer, L.,Møller, P (2008), "Biomarkers of oxidative damage to DNA and repair", Biochemical Society Transactions, 36(5), pp 1071-1076 110 Long J.-R., Cai, Q., Shu, X.-O., Cai, H., Gao, Y.-T.,Zheng, W (2007), "Genetic polymorphisms in estrogen-metabolizing genes and breast cancer survival", Pharmacogenetics and genomics, 17(5), pp 331-338 111 Long J.-R., Egan, K M., Dunning, L., Shu, X.-O., Cai, Q., Cai, H., Dai, Q., Holtzman, J., Gao, Y.-T.,Zheng, W (2006), "Population-based case–control study of AhR (aryl hydrocarbon receptor) and CYP1A2 polymorphisms and breast cancer risk", Pharmacogenetics and genomics, 16(4), pp 237-243 112 Lord C J.,Ashworth, A (2012), "The DNA damage response and cancer therapy", Nature, 481(7381), pp 287-293 113 Lovell S C., Li, X., Weerasinghe, N R.,Hentges, K E (2009), "Correlation of microsynteny conservation and disease gene distribution in mammalian genomes", BioMed Central Genomics, 10(521) 114 Luo C., Zou, P., Ji, G., Gu, A., Zhao, P.,Zhao, C (2013), "The aryl hydrocarbon receptor (AhR) 1661G> A polymorphism in human cancer: a meta-analysis", Gene, 513(1), pp 225-230 115 Majewski J., Schwartzentruber, J., Lalonde, E., Montpetit, A.,Jabado, N (2011), "What can exome sequencing for you?", Journal of medical genetics, 48(9), pp 580-589 111 116 Man Y B., Chow, K L., Kang, Y.,Wong, M H (2013), "Mutagenicity and genotoxicity of Hong Kong soils contaminated by polycyclic aromatic hydrocarbons and dioxins/furans", Mutation research, 752(1-2), pp 47-56 117 Manh H D., Kido, T., Okamoto, R., XianLiang, S., Anh, L T., Supratman, S., Maruzeni, S., Nishijo, M., Nakagawa, H.,Honma, S (2014), "Serum dioxin levels in Vietnamese men more than 40 years after herbicide spraying", Environmental science and technology, 48(6), pp 3496-3503 118 Manh H D., Kido, T., Tai, P T., Okamoto, R., Honma, S., Liang, S X., Maruzeni, S., Nghi, T N., Nishijo, M.,Nakagawa, H (2015), "Levels of polychlorinated dibenzodioxins and polychlorinated dibenzofurans in breast milk samples from three dioxin-contaminated hotspots of Vietnam", Science of the Total Environment, 511, pp 416-422 119 Mates J M., Segura, J A., Alonso, F J.,Marquez, J (2010), "Roles of dioxins and heavy metals in cancer and neurological diseases using ROS-mediated mechanisms", Free radical biology and medicine, 49(9), pp 1328-1341 120 Matsumoto Y., Ide, F., Kishi, R., Akutagawa, T., Sakai, S., Nakamura, M., Ishikawa, T., Fujii-Kuriyama, Y.,Nakatsuru, Y (2007), "Aryl hydrocarbon receptor plays a significant role in mediating airborne particulate-induced carcinogenesis in mice", Environmental science and technology, 41(10), pp 3775-3780 121 Moennikes O., Loeppen, S., Buchmann, A., Andersson, P., Ittrich, C., Poellinger, L.,Schwarz, M (2004), "A constitutively active dioxin/aryl hydrocarbon receptor promotes hepatocarcinogenesis in mice", Cancer research, 64(14), pp 4707-4710 122 Moffat I D., Roblin, S., Harper, P A., Okey, A B.,Pohjanvirta, R (2007), "Aryl hydrocarbon receptor splice variants in the dioxin-resistant rat: tissue expression and transactivational activity", Molecular pharmacology, 72(4), pp 956-966 123 Moynihan K L., Pooley, R., Miller, P M., Kaverina, I.,Bader, D M (2009), "Murine CENP-F regulates centrosomal microtubule nucleation and interacts with Hook2 at the centrosome", Molecular biology of the cell, 20(22), pp 4790-4803 124 Mulero-Navarro S.,Fernandez-Salguero, P M (2016), "New trends in aryl hydrocarbon receptor biology", Frontiers in cell and developmental biology, 4(45) 125 Murray I A., Patterson, A D.,Perdew, G H (2014), "Ah receptor ligands in cancer: friend and foe", Nature reviews Cancer, 14(12), pp 801-814 112 126 Nakabeppu Y., Sakumi, K., Sakamoto, K., Tsuchimoto, D., Tsuzuki, T.,Nakatsu, Y (2006), "Mutagenesis and carcinogenesis caused by the oxidation of nucleic acids", Biological chemistry, 387(4), pp 373-379 127 Nakamura A., Nakamura, Y., Tanaka, A.,Muto, M (2016), "Analysis of Single Nucleotide Polymorphisms of the Aryl Hydrocarbon Receptor in Japanese Psoriasis Patients", The bulletin of the Yamaguchi Medical School, 63(3), pp 41-48 128 Nakata A., Urano, D., Fujii‐Kuriyama, Y., Mizuno, N., Tago, K.,Itoh, H (2009), "G ‐ protein signalling negatively regulates the stability of aryl hydrocarbon receptor", European Molecular Biology Organization Reports, 10(6), pp 622-628 129 Nebert D W (2017), "Aryl hydrocarbon receptor (AHR):“pioneer member” of the basic-helix/loop/helix per-Arnt-sim (bHLH/PAS) family of “sensors” of foreign and endogenous signals", Progress in Lipid Research 130 Ng C H., Janoo-Gilani, R., Sipahimalani, P., Gallagher, R P., Gascoyne, R D., Connors, J M., Weber, J.-P., Lai, A S., Leach, S.,Le, N D (2010), "Interaction between organochlorines and the AHR gene, and risk of nonHodgkin lymphoma", Cancer Causes and Control, 21(1), pp 11-22 131 Nghi T N., Nishijo, M., Manh, H D., Tai, P T., Van Luong, H., Anh, T H., Thao, P N., Trung, N V., Waseda, T.,Nakagawa, H (2015), "Dioxins and nonortho PCBs in breast milk of Vietnamese mothers living in the largest hot spot of dioxin contamination", Environmental science and technology, 49(9), pp 5732-5742 132 Ngoc T N., Ozawa, K., Nishijo, M., Nguyen, A T N., Tran, T Q., Van Hoang, L., Tran, A H., Phan, V H A., Nakai, A.,Nishino, Y (2016), "Impacts of perinatal dioxin exposure on motor coordination and higher cognitive development in Vietnamese preschool children: a five-year followup", Public Library of Science one, 11(1), p e0147655 133 Nguyen C H., Nakahama, T., Dang, T T., Chu, H H., Van Hoang, L., Kishimoto, T.,Nguyen, N T (2017), "Expression of aryl hydrocarbon receptor, inflammatory cytokines, and incidence of rheumatoid arthritis in Vietnamese dioxin-exposed people", Journal of Immunotoxicology, 14(1), pp 196-203 134 Nishijo M., Nakagawa, H., Maruzeni, S., Anh, N T N., Van Luong, H., Anh, T H., Honda, R., Morikawa, Y., Kido, T.,Nishijo, H (2012), "Impact of perinatal dioxin exposure on infant growth: a cross-sectional and longitudinal studies in dioxin-contaminated areas in Vietnam", Public Library of Science one, 7(7), p e40273 113 135 Niyazoglu M., Sayitoglu, M., Firtina, S., Hatipoglu, E., Gazioglu, N.,Kadioglu, P (2014), "Familial acromegaly due to aryl hydrocarbon receptor-interacting protein (AIP) gene mutation in a Turkish cohort", Pituitary, 17(3), pp 220-6 136 Nowack N., Wittsiepe, J., Kasper-Sonnenberg, M., Wilhelm, M.,Schölmerich, A (2015), "Influence of low-level prenatal exposure to PCDD/Fs and PCBs on empathizing, systemizing and autistic traits: results from the Duisburg birth cohort study", Public Library of Science one, 10(6), p e0129906 137 Nukaya M., Lin, B C., Glover, E., Moran, S M., Kennedy, G D.,Bradfield, C A (2010), "The aryl hydrocarbon receptor-interacting protein (AIP) is required for dioxin-induced hepatotoxicity but not for the induction of the Cyp1a1 and Cyp1a2 genes", Journal of Biological Chemistry, 285(46), pp 35599-605 138 Occhi G., Trivellin, G., Ceccato, F., De Lazzari, P., Giorgi, G., Dematte, S., Grimaldi, F., Castello, R., Davi, M V., Arnaldi, G., Salviati, L., Opocher, G., Mantero, F.,Scaroni, C (2010), "Prevalence of AIP mutations in a large series of sporadic Italian acromegalic patients and evaluation of CDKN1B status in acromegalic patients with multiple endocrine neoplasia", European Journal of Endocrinology, 163(3), pp 369-376 139 Oesch-Bartlomowicz B., Huelster, A., Wiss, O., Antoniou-Lipfert, P., Dietrich, C., Arand, M., Weiss, C., Bockamp, E.,Oesch, F (2005), "Aryl hydrocarbon receptor activation by cAMP vs dioxin: divergent signaling pathways", Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 102(26), pp 9218-9223 140 Ohtake F., Baba, A., Fujii-Kuriyama, Y.,Kato, S (2008), "Intrinsic AhR function underlies cross-talk of dioxins with sex hormone signalings", Biochemical and biophysical research communications, 370(4), pp 541-546 141 Ohtake F., Takeyama, K.-i., Matsumoto, T., Kitagawa, H.,Yamamoto, Y (2003), "Modulation of oestrogen receptor signalling by association with the activated dioxin receptor", Nature, 423(6939), pp 545-550 142 Opitz C A., Litzenburger, U M., Sahm, F., Ott, M., Tritschler, I., Trump, S., Schumacher, T., Jestaedt, L., Schrenk, D.,Weller, M (2011), "Anendogenous tumour-promoting ligand of the human aryl hydrocarbon receptor", Nature, 478(7368), pp 197-203 143 Ozfirat Z.,Korbonits, M (2010), "AIP gene and familial isolated pituitary adenomas", Molecular and Cellular Endocrinology, 326(1-2), pp 71-79 114 144 Pardi E., Marcocci, C., Borsari, S., Saponaro, F., Torregrossa, L., Tancredi, M., Raspini, B., Basolo, F.,Cetani, F (2013), "Aryl hydrocarbon receptor interacting protein (AIP) mutations occur rarely in sporadic parathyroid adenomas", The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 98(7), pp 2800-2810 145 Pelclová D., Urban, P., Preiss, J., Lukáš, E., Fenclová, Z., Navrátil, T., Dubská, Z.,Senholdová, Z (2006), "Adverse health effects in humans exposed to 2, 3, 7, 8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD)", Reviews on environmental health, 21(2), pp 119-138 146 Peng L., Mayhew, C N., Schnekenburger, M., Knudsen, E S.,Puga, A (2008), "Repression of Ah receptor and induction of transforming growth factor-β genes in DEN-induced mouse liver tumors", Toxicology, 246(2), pp 242-247 147 Peng T.-L., Chen, J., Mao, W., Liu, X., Tao, Y., Chen, L.-Z.,Chen, M.-H (2009), "Potential therapeutic significance of increased expression of aryl hydrocarbon receptor in human gastric cancer", World journal of gastroenterology: WJG, 15(14), pp 1719-1729 148 Pham D T., Nguyen, H M., Boivin, T G., Zajacova, A., Huzurbazar, S V.,Bergman, H L (2015), "Predictors for dioxin accumulation in residents living in Da Nang and Bien Hoa, Vietnam, many years after Agent Orange use", Chemosphere, 118, pp 277-283 149 Pirastu R., Comba, P., Iavarone, I., Zona, A., Conti, S., Minelli, G., Manno, V., Mincuzzi, A., Minerba, S.,Forastiere, F (2013), "Environment and health in contaminated sites: the case of Taranto, Italy", Journal of environmental and public health, 2013 150 Poland A., Palen, D.,Glover, E (1994), "Analysis of the four alleles of the murine aryl hydrocarbon receptor", Molecular Pharmacology, 46(5), pp 915-921 151 Pollenz R S.,Buggy, C (2006), "Ligand-dependent and-independent degradation of the human aryl hydrocarbon receptor (hAHR) in cell culture models", Chemico - biological interactions, 164(1), pp 49-59 152 Pollenz R S.,Dougherty, E J (2005), "Redefining the role of the endogenous XAP2 and C-terminal hsp70-interacting protein on the endogenous Ah receptors expressed in mouse and rat cell lines", Journal of Biological Chemistry, 280(39), pp 33346-33356 115 153 Polonikov A V., Bushueva, O Y., Bulgakova, I V., Freidin, M B., Churnosov, M I., Solodilova, M A., Shvetsov, Y D.,Ivanov, V P (2017), "A comprehensive contribution of genes for aryl hydrocarbon receptor signaling pathway to hypertension susceptibility", Pharmacogenetics and genomics, 27(2), pp 57-69 154 Portal-Nuñez S., Shankavaram, U T., Rao, M., Datrice, N., Atay, S., Aparicio, M., Camphausen, K A., Fernández-Salguero, P M., Chang, H.,Lin, P (2012), "Aryl hydrocarbon receptor-induced adrenomedullin mediates cigarette smoke carcinogenicity in humans and mice", Cancer research, 72(22), pp 5790-5800 155 Quintana F J (2013), "The aryl hydrocarbon receptor: a molecular pathway for the environmental control of the immune response", Immunology, 138(3), pp 183-189 156 Rabbani B., Tekin, M.,Mahdieh, N (2014), "The promise of whole-exome sequencing in medical genetics", Journal of human genetics, 59(1), pp 5-15 157 Racky J., Schmitz, H.-J., Kauffmann, H.-M.,Schrenk, D (2004), "Single nucleotide polymorphism analysis and functional characterization of the human Ah receptor (AhR) gene promoter", Archives of biochemistry and biophysics, 421(1), pp 91-98 158 Raitila A., Lehtonen, H J., Arola, J., Heliövaara, E., Ahlsten, M., Georgitsi, M., Jalanko, A., Paetau, A., Aaltonen, L A.,Karhu, A (2010), "Mice with inactivation of aryl hydrocarbon receptor-interacting protein (Aip) display complete penetrance of pituitary adenomas with aberrant ARNT expression", The American journal of pathology, 177(4), pp 1969-1976 159 Ridolfi R., Cozzolino, R., Boscaino, F., Malorni, L., Canzanella, S., Malorni, A., Palmieri, G.,Malorni, L (2014), "AhR (Aryl Hydrocarbon Receptor) Polymorphisms: A Possible Role in TCDD (Dioxins)-AhR Binding and Carcinogenesis", International Journal of Biology, 6(4), pp 82-95 160 Ridolfi R., Guidoboni, M.,Ridolfi, L (2010), "Cancer immunoediting and dioxin-activating aryl hydrocarbon receptor: a missing link in the shift toward tumor immunoescape?", Journal of Nucleic Acids Investigation, 1(1), pp 24-30 161 Rowlands C J., Staskal, D F., Gollapudi, B.,Budinsky, R (2010), "The human AHR: identification of single nucleotide polymorphisms from six ethnic populations", Pharmacogenetics and genomics, 20(5), pp 283-290 116 162 Rowlands J C., Urban, J D., Wikoff, D S.,Budinsky, R A (2011), "An evaluation of single nucleotide polymorphisms in the human aryl hydrocarbon receptor-interacting protein (AIP) gene", Drug metabolism and pharmacokinetics, 26(4), pp 431-439 163 Safarinejad M R., Shafiei, N.,Safarinejad, S (2013), "Polymorphisms in Aryl Hydrocarbon Receptor Gene Are Associated With Idiopathic Male Factor Infertility", Reproductive Sciences, 20(12), pp 1423-1432 164 Safe S., Cheng, Y.,Jin, U.-H (2017), "The aryl hydrocarbon receptor (AhR) as a drug target for cancer chemotherapy", Current Opinion in Toxicology, pp 24-29 165 Safe S., Lee, S.-O.,Jin, U.-H (2013), "Role of the aryl hydrocarbon receptor in carcinogenesis and potential as a drug target", Toxicological sciences, 135(1), pp 1-16 166 Salimi S., Sajadian, M., Khodamian, M., Yazdi, A., Rezaee, S., Mohammadpour-Gharehbagh, A., Mokhtari, M.,Yaghmaie, M (2016), "Combination effect of cytochrome P450 1A1 gene polymorphisms on uterine leiomyoma: A case-control study", Bosnian journal of basic medical sciences, 16(3), p 209 167 Schecter A., Birnbaum, L., Ryan, J J.,Constable, J D (2006), "Dioxins: an overview", Environmental research, 101(3), pp 419-428 168 Schecter A., McGee, H.,Stanley, J S (1997), "Dioxins and dioxin-like chemicals in blood and semen of American Vietnam veterans from the state of Michigan", Occupational Health and Industrial Medicine, 2(36), pp 647-654 169 Schecter A., Päpke, O., Ball, M., Cau, H D., Ming, N Q., Quynh, H T., Phuong, N N T., Phiet, P H., Chi, H K.,Vo, D T (1992), "Dioxin and dibenzofuran levels in blood and adipose tissue of Vietnamese from various locations in Vietinam in proximity to Agent Orange Spraying", Chemosphere, 25(7-10), pp 1123-1128 170 Schecter A., Päpke, O., Prange, J., Constable, J D., Matsuda, M., Thao, V D.,Piskac, A L (2001), "Recent dioxin contamination from Agent Orange in residents of a southern Vietnam city", Journal of Occupational and Environmental Medicine, 43(5), pp 435-443 171 Shancer Z L., Pfaltzgraff, E R.,Bader, D M (2016), "CENP-F, Cancer, and the Heart", Annals of Cardiovascular Diseases, 1(1), p 1005 117 172 Shimizu Y., Nakatsuru, Y., Ichinose, M., Takahashi, Y., Kume, H., Mimura, J., Fujii-Kuriyama, Y.,Ishikawa, T (2000), "Benzo [a] pyrene carcinogenicity is lost in mice lacking the aryl hydrocarbon receptor", Proceedings of the National Academy of Sciences, 97(2), pp 779-782 173 Shin A., Shrubsole, M J., Rice, J M., Cai, Q., Doll, M A., Long, J., Smalley, W E., Shyr, Y., Sinha, R.,Ness, R M (2008), "Meat intake, heterocyclic amine exposure, and metabolizing enzyme polymorphisms in relation to colorectal polyp risk", Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers, 17(2), pp 320-329 174 Smart J.,Daly, A K (2000), "Variation in induced CYP1A1 levels: relationship to CYP1A1, Ah receptor and GSTM1 polymorphisms", Pharmacogenetics and Genomics, 10(1), pp 11-24 175 Sorg O (2014), "AhR signalling and dioxin toxicity", Toxicology letters, 230(2), pp 225-233 176 Stevens E A., Mezrich, J D.,Bradfield, C A (2009), "The aryl hydrocarbon receptor: a perspective on potential roles in the immune system", Immunology, 127(3), pp 299-311 177 Stockinger B., Meglio, P D., Gialitakis, M.,Duarte, J H (2014), "The aryl hydrocarbon receptor: multitasking in the immune system", Annual review of immunology, 32, pp 403-432 178 Tahir A., Chahal, H S.,Korbonits, M (2010), "Molecular Genetics of the Aip Gene in Familial Pituitary Tumorigenesis", Progress in Brain Research, 182, pp 229-253 179 Tichomirowa M A., Barlier, A., Daly, A F., Jaffrain-Rea, M L., Ronchi, C., Yaneva, M., Urban, J D., Petrossians, P., Elenkova, A., Tabarin, A., Desailloud, R., Maiter, D., Schurmeyer, T., Cozzi, R., Theodoropoulou, M., Sievers, C., Bernabeu, I., Naves, L A., Chabre, O., Montanana, C F., Hana, V., Halaby, G., Delemer, B., Aizpun, J I., Sonnet, E., Longas, A F., Hagelstein, M T., Caron, P., Stalla, G K., Bours, V., Zacharieva, S., Spada, A., Brue, T.,Beckers, A (2011), "High prevalence of AIP gene mutations following focused screening in young patients with sporadic pituitary macroadenomas", European journal of endocrinology, 165(4), pp 509-915 180 Ton N., Ha, N., Nhung, V., Khoi, P., Duong, N., Hue, H., Hien, L., Hoang, N.,Van Hai, N (2015), "AB162 Genes variation in three families of Vietnamese dioxin victim", Annals of translational medicine, 3(Suppl 2) 118 181 Trivellin G.,Korbonits, M (2011), "AIP and its interacting partners", Journal of Endocrinology, 210(2), pp 137-155 182 Tsay J J., Tchou-Wong, K.-M., Greenberg, A K., Pass, H.,Rom, W N (2013), "Aryl hydrocarbon receptor and lung cancer", Anticancer research, 33(4), pp 1247-1256 183 Tsuchiya M., Katoh, T., Motoyama, H., Sasaki, H., Tsugane, S.,Ikenoue, T (2005), "Analysis of the AhR, ARNT, and AhRR gene polymorphisms: genetic contribution to endometriosis susceptibility and severity", Fertility and sterility, 84(2), pp 454-458 184 Turkez H., Geyikoglu, F., Yousef, M I., Togar, B.,Vancelik, S (2013), "Propolis alleviates 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin-induced histological changes, oxidative stress and DNA damage in rat liver", Toxicology and industrial health, 29(8), pp 677-685 185 Van den Bogaard E H., Bergboer, J G., Vonk-Bergers, M., van VlijmenWillems, I M., Hato, S V., van der Valk, P G., Schröder, J M., Joosten, I., Zeeuwen, P L.,Schalkwijk, J (2013), "Coal tar induces AHR-dependent skin barrier repair in atopic dermatitis", The Journal of clinical investigation, 123(2), p 917 186 Vierimaa O., Georgitsi, M., Lehtonen, R., Vahteristo, P., Kokko, A., Raitila, A., Tuppurainen, K., Ebeling, T M., Salmela, P I.,Paschke, R (2006), "Pituitary adenoma predisposition caused by germline mutations in the AIP gene", Science, 312(5777), pp 1228-1230 187 Vogel C F., Sciullo, E.,Matsumura, F (2007), "Involvement of RelB in aryl hydrocarbon receptor-mediated induction of chemokines", Biochemical and biophysical research communications, 363(3), pp 722-726 188 Wang H., Wei, Y.,Yu, D (2015), "Control of lymphocyte homeostasis and effector function by the aryl hydrocarbon receptor", International immunopharmacology, 28(2), pp 818-824 189 Warr A., Robert, C., Hume, D., Archibald, A., Deeb, N.,Watson, M (2015), "Exome Sequencing: Current and Future Perspectives", G3 (Bethesda), 5(8), pp 1543-50 190 Waters A M., Asfahani, R., Carroll, P., Bicknell, L., Lescai, F., Bright, A., Chanudet, E., Brooks, A., Christou-Savina, S.,Osman, G (2015), "The kinetochore protein, CENPF, is mutated in human ciliopathy and microcephaly phenotypes", Journal of medical genetics, pp jmedgenet-2014-102691 119 191 WHO, Consultation (1998), "‘Assessment of the Health Risk of Dioxins: Reevaluation of the Tolerable Daily Intake TDI"', May, Geneva, Switzerland, pp 25-29 192 Wilson S R., Joshi, A D.,Elferink, C J (2013), "The tumor suppressor Kruppel-like factor is a novel aryl hydrocarbon receptor DNA binding partner", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 345(3), pp 419-429 193 Wong J M., Okey, A B.,Harper, P A (2001), "Human aryl hydrocarbon receptor polymorphisms that result in loss of CYP1A1 induction", Biochemical and biophysical research communications, 288(4), pp 990-996 194 Wright E J., De Castro, K P., Joshi, A D.,Elferink, C J (2017), "Canonical and Non-Canonical Aryl Hydrocarbon Receptor Signaling Pathways", Current Opinion in Toxicology, pp 87-92 195 Wu Y., Chen, X., Zhou, Q., He, Q., Kang, J., Zheng, J., Wang, K.,Duan, T (2014), "ITE and TCDD differentially regulate the vascular remodeling of rat placenta via the activation of AhR", Public Library of Science one, 9(1), p e86549 196 Xu J., Ye, Y., Huang, F., Chen, H., Wu, H., Huang, J., Hu, J., Xia, D.,Wu, Y (2016), "Association between dioxin and cancer incidence and mortality: a meta-analysis", Scientific reports, 197 Yang L V., Nicholson, R H., Kaplan, J., Galy, A.,Li, L (2001), "Hemogen is a novel nuclear factor specifically expressed in mouse hematopoietic development and its human homologue EDAG maps to chromosome 9q22, a region containing breakpoints of hematological neoplasms", Mechanisms of development, 104(1), pp 105-111 198 Yang X., Liu, D., Murray, T J., Mitchell, G C., Hesterman, E V., Karchner, S I., Merson, R R., Hahn, M E.,Sherr, D H (2005), "The aryl hydrocarbon receptor constitutively represses c-myc transcription in human mammary tumor cells", Oncogene, 24(53), pp 7869-7881 199 Yang X., Solomon, S., Fraser, L R., Trombino, A F., Liu, D., Sonenshein, G E., Hestermann, E V.,Sherr, D H (2008), "Constitutive regulation of CYP1B1 by the aryl hydrocarbon receptor (AhR) in pre ‐ malignant and malignant mammary tissue", Journal of cellular biochemistry, 104(2), pp 402-417 120 200 Yarman S., Ogret, Y D.,Oguz, F S (2015), "Do the aryl hydrocarbon receptor interacting protein variants (Q228K and Q307R) play a role in patients with familial and sporadic hormone-secreting pituitary adenomas?", Genetic testing and molecular biomarkers, 19(7), pp 394-398 201 Yoshioka W., Peterson, R E.,Tohyama, C (2011), "Molecular targets that link dioxin exposure to toxicity phenotypes", Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 127(1-2), pp 96-101 202 Yu P.-J., Chen, W.-G., Feng, Q.-L., Chen, W., Jiang, M.-J.,Li, Z.-Q (2015), "Association between CYP1B1 gene polymorphisms and risk factors and susceptibility to laryngeal cancer", Medical science monitor: international medical journal of experimental and clinical research, 21, p 239 203 Zhang D.-S., Lin, G.-F., Ma, Q.-W.,Shen, J.-H (2002), "Nonassociation of aryl hydrocarbon receptor genotypes with susceptibility to bladder cancer in Shanghai population", Acta pharmacologica Sinica, 23(2), pp 188-192 204 Zhang B., Beeghly-Fadiel, A., Lu, W., Cai, Q., Xiang, Y.-B., Zheng, Y., Long, J., Ye, C., Gu, K.,Shu, X.-O (2011), "Evaluation of functional genetic variants for breast cancer risk: results from the Shanghai breast cancer study", American journal of epidemiology, 173(10), pp 1159-1170 121