Nghiên cứu biến đổi lâm sàng, thông khí phổi, mức độ kiểm soát và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản điều trị bằng ICS và LABA tt

1 CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACT BMI ĐC GINA HPQ ICS LABA RLTK TKP Test đánh giá kiểm soát hen Chỉ số khối thể Đợt cấp Global Initiative for Asthma Hen phế quản Corticocorticoid đường hít Thuốc chủ vận β2 tác dụng kéo dài Rối loạn thơng khí Thơng khí phổi GIỚI THIỆU LUẬN ÁN Đặt vấn đề Hen phế quản (HPQ) bệnh mạn tính có xu hướng ngày gia tăng Sử dụng corticosteroid đường hít (ICS) chủ vận β2 gaio cảm tác dụng kéo dài (LABA) thuốc điều trị chủ yếu kiểm sốt HPQ, nhiên tỷ bệnh nhân khơng kiểm sốt theo thời gian cịn cao (38,5% đến 64,4%) tùy theo nước Do vậy, việc đánh giá biến đổi lâm sàng,thơng khí phổi mức độ kiểm sốt yếu tố liên quan đến mức độ kiểm sốt có vai trị có ý nghĩa quan trọng điều trị kiểm soát HPQ: xem lại đáp ứng, điều chỉnh điều trị để nâng cao hiệu kiểm soát Bản chất điều trị kiểm soát HPQ kiểm sốt tình trạng viêm đường thở nhu mô phổi Các cytokine sản xuất từ lypmphocyte Th2 interleukin (IL) 4, 5, 13 TNF-α cytokine đóng vai trị chủ đạo đáp ứng viêm HPQ Các nghiên cứu cho thấy nồng độ cytokine huyết giúp đánh giá kiểu hình viêm, diễn biến bệnh đánh giá đáp ứng điều trị, đặc biệt điều trị corticosteroid ứng dụng liệu pháp điều trị HPQ (kháng cytokine) Vì chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu biến đổi lâm sàng, thông khí phổi, mức độ kiểm sốt nồng độ số cytokine huyết bệnh nhân hen phế quản điều trị ICS LABA” Mục tiêu nghiên cứu: 1.1 Đánh giá biến đổi lâm sàng, thơng khí phổi mức độ kiểm soát bệnh nhân hen phế quản điều trị ICS LABA sau tháng 1.2 Đánh giá biến đổi nồng độ IL-4, IL-5, IL-13 TNF-α huyết theo mức độ kiểm soát bệnh nhân hen phế quản điều trị ICS LABA sau tháng Tính cấp thiết đề tài Xuất phát từ thực tế HPQ gánh nặng bệnh tật tồn cầu cà có xu hướng ngày gia tăng Kết kiểm soát HPQ vấn đề thức thách thực hành lâm sàng Việc đánh giá biến đổi lâm sàng, thơng khí phổi mức độ kiểm soát bệnh nhân điều trị kiểm soát ICS LABA giúp thầy thuốc hiểu thêm diễn biến bệnh đánh giá kết điều trị kiểm soát chi tiết hiệu Đánh giá biến đổi nồng độ IL-4, IL-5, IL-13 TNFα huyết theo mức độ kiểm sốt có vai trị đánh giá kiểm sốt chất bệnh (kiểm sốt viêm) góp phần nâng cao hiệu kiểm soát hen tương lai Những đóng góp luận án Kết luận án đánh giá đáp ứng sau tháng điều trị kiểm soát hen cách tổng thể từ biến đổi lâm sàng, thơng khí phổi mức độ kiểm soát Kết cho thấy biến đổi lâm sàng thơng khí phổi song song với mức độ kiểm soát mức kiểm soát đạt tỷ lệ cao sau điều trị tháng thứ Kết luận án lần Việt Nam đánh giá mối liên quan béo phì với mức độ hen khơng kiểm sốt (OR = 0,05; p = 0,01; %CL = 0,006 - 0,46) 3 Nghiên cứu cho thấy nồng độ IL-5, IL-13 TNF-α huyết sau tháng điều trị giảm rõ rệt so với trước điều trị (0,075 pg/ml, 1,6 pg/ml, 0,1 pg/ml so với 4,2 pg/ml, 11,97 pg/ml, 8,77 pg/ml) (p < 0,05) tương ứng với mức độ hen kiểm soát Có mối tương quan giảm nồng độ IL-5, IL-13, TNF-α so với trước điều trị với mức độ kiểm soát tốt tăng nồng độ IL-5, IL-13, TNF-α so với trước điều trị với mức độ kiểm sốt phần khơng kiểm sốt bệnh nhân sau tháng điều trị (p < 0,05) Các kết luận án góp phần đánh giá đáp ứng sau điều trị nâng cao hiệu điều trị kiểm soát HPQ đơn vị quản lý hen ngoại trú Bố cục luận án Luận án có 126 trang: Đặt vấn đề trang; Tổng quan 34 trang; Đối tượng phương pháp nghiên cứu 17 trang; Kết nghiên cứu 33 trang; Bàn luận 36 trang; Kết luận 02 trang; Kiến nghị 01 trang 149 tài liệu tham khảo với 26 tài liệu tiếng Việt 123 tài liệu tiếng Anh Chương TỔNG QUAN 1.1 Điều trị kiểm soát hen phế quản 1.1.1 Thực trạng kiểm soát hen phế quản Nghiên cứu nước phát triển phát triển ghi nhận thành cơng Chiến lược tồn cầu HPQ, nhiên thực trạng kiểm soát hen nước khu vực châu Á - Thái Bình Dương cịn thấp (trung bình tỷ lệ hen kiểm sốt khoảng 20%) Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng ICS điều trị kiểm sốt cịn thấp.Tại Việt Nam, tỷ lệ bệnh nhân kiểm soát chiếm 41,05%, chưa kiểm soát chiếm tỷ lệ tương đối cao (58,95%) Đây thách thức đặt thực hành kiểm soát hen nước ta nước giới 1.1.2 Đánh giá mức độ bệnh Đánh giá mức độ HPQ có vai trị quan trọng điều trị kiểm soát: giúp phân loại mức độ nặng bệnh để tiếp cận điều trị ban đầu thích hợp; Đánh giá đáp ứng sau điều trị kiểm soát xác định yếu tố nguy tương lai để điều chỉnh điều trị kịp thời thích hợp Các phương pháp đánh giá dựa vào: lâm sàng thơng khí phổi; mức độ điều trị u cầu để kiểm soát triệu chứngvà đợt cấp 1.1.3 Mục tiêu chiến lược kiểm soát hen Mục tiêu điều trị kiểm soát bao gồm: Đạt kiểm soát tốt triệu chứng trì hoạt động thể lực bình thường cho người bệnh; Giảm tối thiểu nguy đợt cấp, giảm nguy tắc nghẽn đường thở cố định tác dụng phụ thuốc Các chiến lược điều trị kiểm soát hen bao gồm: điều trị dựa vào mức độ kiểm soát; điều trị dựa vào lượng bạch cầuE đờm; điều trị dựa vào nồng độ nồng độ FeNO thở 1.1.4 Các bước điều trị kiểm soát Điều trị hen dựa mức độ kiểm sốt thực theo chu trình liên tục bao gồm: Đánh giá tình trạng bệnh, điều chỉnh lại điều trị đánh giá lại đáp ứng bệnh nhân sau điều trị Trong điều trị hen dựa mức kiểm sốt phải quan tâm đến hai lĩnh vực kiểm soát hen: kiểm soát triệu chứng nguy tương lai bệnh 1.1.5 Đánh giá kiểm soát hen - Đánh giá kiểm soát dựa triệu chứng chia thành mức gồm: kiểm soát tốt, kiểm sốt phần khơng kiểm sốt - Đánh giá nguy xấu tương lai bao gồm: nguy xuất đợt cấp, nguy tiến triển thành tắc nghẽn đường thở cố định nguy bị tác dụng phụ thuốc - Đánh giá yếu tố liên quan tới kết kiểm soát hen phế quản: yếu tố liên quan đến bệnh nhân, yếu tố liên quan đến thầy thuốc 1.2 Đáp ứng viêm vai trị cytokine kiểm sốt hen phế quản 1.2.1 Đáp ứng viêm hen phế quản Viêm đường thở chế chủ yếu, quan trọng bệnh sinh HPQ Khi đường thở tiếp xúc với dị nguyên yếu tố khởi phát bệnh, trình viêm xảy Đáp ứng viêm HPQ có tham gia tế bào viêm trung gian hóa học (TGHH) viêm Quá trình viêm đường thở HPQ xảy giai đoạn: viêm cáp, mạn tái tạo lại đường thở 1.2.2 Vai trò số cytokine kiểm sốt hen phế quản Các cytokine có vai trị chủ đạo đáp ứng viêm HPQ Sự thay đổi cytokine phản ánh kiểu hình viêm, diễn biến bệnh đánh giá đáp ứng điều trị đặc biệt điều trị kháng viêm (corticosteroid) điều trị đích phân tử (kháng IL, kháng TNFα…) Các cytokine chủ đạo tham gia vào trình viêm HPQ bao gồm cytokine sản xuất từ lymphocyte Th2 IL-4, IL-5, IL-13 Cùng với cytokine TNF-α cytokine tiền viêm quan trọng HPQ: khuếch đại trình viêm, tăng đáp ứng phế quản liên quan đến tiến triển bệnh (tái tạo lại đường thở HPQ) Hiện cytokine tập chung nghiên cứu, đặc biệt nghiên cứu thuốc kháng lại chúng điều trị HPQ khó trị hay hen nặng, khơng kiểm sốt Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Bao gồm 66 bệnh nhân chẩn đốn xác định HPQ, ngồi đợt cấp quản lý, điều trị kiểm sốt Phịng tư vấn henthuộcTrung tâm dị ứng miễn dịch lâm sàng - Bệnh viện Bạch Mai thời gian từ tháng 2/2014 - 8/2016 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân - Được chẩn đoán xác định HPQ đợt cấp theo GINA (2012): - Bệnh nhân chưa điều trị kiểm soát sở y tế khác chưa điều trị ICS LABA điều trị < tuần - Bệnh nhân chấp thuận nghiên cứu: chấp nhận đăng kí điều trị ngoại trú, cam kết thực tái khám định kì xét nghiệm vịng tháng theo yêu cầu đề tài nghiên cứu 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ - Bệnh nhân có đợt cấp HPQ; điều trị ICS LABA >2 tuần - Bệnh nhân mắc nhiễm trùng cấp đường hô hấp đường hô hấp - Bệnh nhân mắc bệnh phối hợp:suy tim, viêm gan cấp mạn, viêm cầu thận mạn, hội chứng thận hư, suy thận mạn, bệnh hệ thống, bệnh lý miễn dịch, bệnh ác tính quan - Bệnh nhân điều trị vịng tuần trước thuốc kháng histamin, corticosteroid - Bệnh nhân không tuân thủ điều trị, định kì tái khám xét nghiệm vòng tháng 2.2 Nội dung nghiên cứu - Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu trước điều trị kiểm soát - Đánh giá biến đổi lâm sàng, thơng khí phổi mức độ kiểm sốt tháng - Đánh giá biến đổi nồng độ IL-4, IL-5, IL-13 TNF-α huyết theo mức kiểm soát 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả, tiến cứu theo dõi dọc Cỡ mẫu tính theo cơng thức sau: n = Z2(1-α/2)x p (1-p)/ d2(1) Trong đó: n cỡ mẫu; p tỷ mắc hen phế quản Việt Nam: lấy 4% (0,04) theo nghiên cứu Nguyễn Văn Đoàn cs (2011) d hệ số cho phép nghiên cứu 5%; Độ tin cậy chấp nhận 95% Z (1-α/2)=1,96 Thay vào công thức (1) ta n = 60 Trong nghiên cứu chọn 66 bệnh nhân Cách chọn mẫu: Theo mẫu thuận tiện Tuyển chọn từ 120 bệnh nhân lựa chọn 66 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn theo yêu cầu đề tài 2.3.2 Kỹ thuật thu thập số liệu 2.3.2.1 Lâm sàng: Khám lâm sàng định lấy mẫu xét nghiệm cho bệnh nhân 04 thời điểm nghiên cứu 2.3.2.2 Cận lâm sàng: Việc đo TKP, lấy mẫu máu, ly tâm chắt lấy huyết thanh, bảo quản thực xét nghiệm theo quy trình Trung tâm Dị ứng Miễn dịch lâm sàng - Bệnh viện Bạch Mai 2.3.3 Quy trình kỹ thuật 2.3.3.1 Đo thơng khí phổi Các bệnh nhân nghiên cứu tiến hành đo thơng khí phổi (TKP) 04 thời điểm: trước điều trị, sau 1, tháng máy hô hấp kế tự động loại MicroSpiro HI - 601 2.3.3.2 Định lượng cytokine huyết Định lượng nồng độ cytokine huyết theo nguyên lý kỹ thuật hấp phụ miễn dịch vi hạt huỳnh quang 2.3.4 Điều trị kiểm soát hen ICS LABA Việc điều trị tiến hành theo phác đồ bước theo hướng dẫn GINA (2012) 2.4 XỬ LÝ SỐ LIỆU Số liệu nghiên cứu mã hoá xử lý phần mềm SPSS 20.0 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 BIẾN ĐỔI LÂM SÀNG, THƠNG KHÍ PHỔI VÀ MỨC ĐỘ KIỂM SỐT 3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân trước điều trị kiểm soát Bảng 3.1: Tuổi giới Giới Nam Nữ Tuổi n % n % < 20 1,5 1,5 20 - 29 4,5 12,1 30 - 39 13,6 13,6 40 - 49 1,5 7,6 50 - 59 3,0 13 19,7 ≥ 60 9,1 12,1 Tổng 22 33,3 44 66,7 (45,3 ± 16,82) X ( ± SD) Tổng n 11 18 15 14 66 % 3,0 16,7 27,3 9,1 22,7 21,2 100 Tuổi trung bình bệnh nhân 45,3 ± 16,82 tuổi, nhóm tuổi 30 - 39 chiếm tỷ lệ cao (27,3%) Tỷ lệ nữ chiếm 66,7% cao nam giới rõ rệt (66,7% so với 33,3%) Bảng 3.3: Một số đặc điểm lâm sàng bệnh nhân Tỷ lệ Đặc điểm lâm sàng Béo phì Bình thường Gầy BMI Số lần có triệu chứng ban ngày/tuần Số lần triệu chứng đêm Điểm ACT % 16 24,2 46 69,7 6,1 (21,89 ± 2,95) X Khởi phát n (n = 66) ( ± SD) Sớm Muộn Không ≤1lần/tuần >1lần/tuần Hàng ngày Không lần/tuần ≤ lần/tháng > 2lần/tháng Thường xuyên < 20 điểm 20 - 24 điểm 25 điểm 14 52 45 20 16 25 22 46 20 21,2 78,8 1,5 68,2 30,3 24,2 1,5 37,9 33,3 3,0 69,7 30,3 0,0 (17,71 ± 2,83) X ( ± SD) Trước điều trị kiểm sốt giá trị trung bình BMI bệnh nhân (21,69 ± 2,95), bệnh nhân béo phì chiếm tỷ lệ (24,2%) Chủ yếu bệnh nhân có khởi phát muộn với tỷ lệ 78,8% Số bệnh nhân có triệu chứng ≤ 1lần/tuần chiếm tỷ lệ nhiều (68,2%) Tỷ lệ bệnh nhân có triệu chứng đêm ≤ lần/tháng chiếm nhiều (37,9%) Giá trị trung bình điểm ACT bệnh nhân (17,71 ± 2,83), số bệnh nhân có điểm ACT < 20 gặp nhiều nhiều (69,7%) 3.1.2 Biến đổi lâm sàng theo thời gian điều trị kiểm soát Bảng 3.8: Biến đổi bậc hen theo thời gian điều trị Thời gian Trước Sau Sau Sau p* 10 Bậc hen điều trị(1) tháng (2) tháng (3) tháng (4) n % % n % n % I 10,6 22 33,3 53 80,3 56 84,8 II 26 39,4 30 45,5 11 16,7 4,5 p3&4= 0,005 III 14 21,2 13 19,7 1,5 4,5 IV 19 28,8 1,5 1,5 6,1 (n=66) n p1&2= 0,034 p2&3= 0,004 Số bệnh nhân bậc IV, III, II giảm Số bệnh nhân bậc I tăng rõ rệt sau 1, tháng điều trị kiểm soát, với (p < 0,05) 3.1.3 Biến đổi thơng khí phổi số lượng bạch cầu E máu Bảng 3.14 Biến đổi số lượng bạch cầu E theo mức độ kiểm sốt sau tháng điều trị (n=66) Mức kiểm Khơng kiểm Kiểm soát Kiểm soát soát (n=7) tốt (n=53) soát E phần (n=6) n % n % n % Bình thường 28,5 66,6 50 94,3 Tăng X ( ± SD) 71,5 33,4 5,7 % 8,4 ± 6,05 5,17 ± 3,11 3,84 ± 2,58 p 0,001* 0,002** Sau điều trị kiểm soát tháng tỷ lệ bạch cầu E trở bình thường bệnh nhân có kiểm sốt tốt cao rõ rệt so với bệnh nhân khơng kiểm sốt kiểm soát phần (p < 0,005) Bảng 3.19: Thay đổi thơng số thơng khí phổi theo mức độ kiểm soát sau tháng 11 Mức kiểm soát Các tiêu VC FVC FEV1 FEV1/ FVC X ( ± SD)% (min-max)(n=66) Khơng kiểm Kiểm sốt Kiểm sốt sốt (n=7) (1) phần (n=6) (2) tốt (n=53) (3) p* 83,69 ± 12,9 91,57 ± 14,62 96,21 ± 14,02 (65,6 – 107,3) (75,3 – 112,3) (60,3 – 130) 78,51 ± 13,93 85,87 ± 8,58 90,77 ± 11,2 0,02 (62,1 – 105,4) (76,7 – 100) (63 – 124,4) 63,53 ± 25,61 80,55 ± 14,65 85,36 ± 11,43 0,00 (37,3 – 98,4) (61,5 – 103,2) (59,1 – 109,5) 72,2 ± 21,11 86,72 ± 16,13 88,36 ± 11,51 0,01 (52,6 – 110,2) (67,0 – 104,2) (59,5 – 111,8) 0,03 Sau tháng điều trị giá trị trung bình thơng số thơng khí phổi tăng rõ rệt bệnh nhân kiểm sốt tốt so với bệnh nhân khơng kiểm soát kiểm soát phần (p < 0,05) 3.1.4 Biến đổi mức độ kiểm soát số yếu tố liên quan đến mức độ kiểm soát Bảng 3.23: Biến đổi mức độ kiểm soát theo thời gian điều trị Thời gian Sau tháng Sau 2tháng Sau 3tháng (1) (2) (3) p* Mức kiểm soát n % n % n % Khơng kiểm sốt 14 21,2 3,0 10,6 0,043 Kiểm soát phần 32 48,5 11 16,7 9,1 0,012 Kiểm soát tốt 20 30,3 53 80,3 53 80,3 0,004 Mức độ kiểm soát tốt bệnh nhân tăng dần theo thời gian điều trị, đặc biệt sau tháng với tỷ lệ 80,3% (p < 0,05) Số bệnh nhân kiểm soát phần khơng kiểm sốt giảm rõ rệt theo thời gian điều trị (p < 0,05) Bảng 3.29: Liên quan kết kiểm soát với số đặc điểm lâm sàng sau tháng 12 Mức kiểm Khơng kiểm Kiểm sốt Kiểm sốt sốt sốt (1) (n=7) phần (2) (n=6) tốt (3) (n=53) Đặc điểm p n % n % n % Gầy 0,0 0,0 7,7 BMI Bình thường 14,3 83,33 40 75,5 0,002* (kg/m2) Béo phì 85,7 16,67 17,0 X ± SD) 24,99 ± 2,93 21,9 ± 2,49 21,49 ± 2,8 0,011** ( Sớm 0,0 16,66 13 24,5 Khởi 0,315* phát Muộn 100 83,34 40 75,5 Có 100 66,66 38 69,8 TS dị 0,227* ứng Không 0,0 33,34 15 30,2 Sau tháng điều trị, nhóm bệnh nhân kiểm sốt tốt tỷ lệ béo phì thấp rõ rệt so với nhóm khơng kiểm sốt (17% so với 85,7%) (p < 0,05) Tỷ lệ bệnh nhân khởi phát muộn có tiền sử dị ứng chưa có khác biệt theo mức độ kiểm soát (p > 0,05) Bảng 3.30: Phân tích hồi quy đa biến yếu tố liên quan đến mức độ kiểm soát hen sau tháng lâm sàng Mức kiểm soát Các yếu tố Giới: - Nam - Nữ BMI: -Bình thường - Béo phì Khơng kiểm sốt (n=7) OR (p, 95%CI) Kiểm sốt phần (n=6) Kiểm soát (n=53) 1 1,3 (1,0; 0,22 – 7,2) 0,5 (0,39; 0,08-2,51) 1,3 (0,66; 0,37 - 4,65) 1 0,05 2,3 (0,01; 0,006 - 0,46) (0,65;0,25-25,22) Khởi phát bệnh: - Muộn - Sớm 3,6 (0,009; 1,02-12,62) 1 0,36 (0,01; 0,06 - 4,664) 0,7 (1,0; 0,07 – 6,74) 3,9 (0,18; 0,46-32,94) 13 Có mối liên quan người béo phì với mức độ hen không kiểm, p = 0,01 Số lượng BC E bình thường có liên quan chặt với mức độ hen kiểm soát tốt sau tháng p = 0,04 3.2 BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ CÁC CYTOKINE HUYẾT THANH SAU ĐIỀU TRỊ KIỂM SOÁT 3.2.1 Biến đổi nồng độ cytokine theo thời gian điều trị Bảng 3.33: Biến đổi nồng độ IL-5 huyết so với trước điều trị theo thời gian (n = 66) Thay đổi nồng Sau độ IL-5 so với tháng (1) trước điều trị n % Không thay đổi 34 51,5 Giảm so với trước 27 40,9 điều trị Tăng so với trước 7,6 điều trị Trung vị ** 0,75 (min – max) (0,02 - 6,46) Sau tháng (2) n % 55 83,3 Sau tháng (3) n % 0,0 11 16,7 63 95,5 0,0 4,5 p p*1&2< 0,001 p*1&3 = 0,010 p*2&3 = 0,042 0,25 0,075 pa&2 = 0,011 (0,075-4,62) (0,032-117,45) pa&3 = 0,001 Sau tháng điều trị kiểm sốt,tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ IL-5 giảm so với trước điều trị gặp cao (95,5%) nồng độ trung bình IL-5 giảm rõ rệt so với trước điều trị (p < 0,001) Bảng 3.34: Biến đổi nồng độ IL- 13 huyết so với trước điều trị theo thời gian kiểm soát (n = 66) Thay đổi nồng độ Sau 1tháng Sau Sau IL-13 so với trước (1) 2tháng (2) tháng (3) p điều trị n % n % n % Không thay đổi 13 19,7 0 0 Giảm so với trước p*1&2 = 0,003 27 40,9 24 36,4 64 97 điều trị p*1&3 = 0,776 p*2&3 = 0,027 Tăng so với trước 26 39,4 42 63,6 3,0 điều trị Trung vị ** 6,73 9,97 1,6 pa&3 = 0,001 (min – max) (1,6-3808,52) (7,3-64,91) (0,43-53,22) 14 Sau tháng điều trị kiểm sốt, tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ IL-13 giảmchiếm 97% nồng độ trung bình IL-13 huyết giảm rõ rệt so với trước điều trị (p < 0,001) Bảng 3.35: Biến đổi nồng độ TNF-α huyết so với trước điều trị theo thời gian (n = 66) Thay đổi nồng độ Sau TNF-α so với trước tháng (1) điều trị n % Không thay đổi 13,6 Giảm so vớitrước 48 72,8 điều trị Tăng so vớitrước 13,6 điều trị Trung vị ** (min – max) Sau tháng (2) n % 10,6 Sau tháng (3) n % 0,0 53 80,3 62 93,94 9,1 6,06 p p*1&2< 0,001 p*1&3 = 0,029 p*2&3 = 0,389 4,5 0,5 0,1 (0,1-262,87) (0,04-17,2) (0,02 -32,31) pa&2 = 0,01 pa&3 = 0,03 pa&4= 0,001 Sau tháng điều trị kiểm soát, tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ TNF-αgiảm chiếm 93,94% vànồng độ trung bình TNF-α huyết giảm rõ rệt so với trước điều trị (p < 0,001) 3.2.2 Thay đổi nồng độ cytokine huyết theo mức độ kiểm soát Bảng 3.38: Thay đổi nồng độ cytokine huyết theo mức độ kiểm soát sau tháng Mứckiểm sốt n (%) Khơng kiểm Kiểm sốt Kiểm sốt tốt soát (n = 7) phần (n = 6) (n = 53) (10,6) (9,1) 52 (78,8) Tăng (0) (0) (1,5) Trung vị 5,52 5,52 4,21 Cytokine(pg/ml) IL-4 Bình thường p 1,0* 0,661* 15 IL-5 (min -max) (4,46- 7,64) (4,46 - 6,58) Bình thường (9,1) (7,6) 53 (80,3) Tăng (1,5) (1,5) (0) Trung vị 0,6 0,5 0,075 0,010* (min -max) (0,013-117,45) (0,075-16,65) (0,075-1,82) * Bình thường (6,1) (9,1) 50 (75,8) Tăng (4,5) (0) (4,5) Trung vị 2,26 1,93 1,6 0,036* (min -max) (1,6- 53,22) (1,6- 2,26) (1,6 - 53,22) * Bình thường (6,1) (9,1) 53 (80,3) Tăng (4,5) (0) (0) Trung vị 1,0 0,8 0,1 0,014* (min -max) (0,1 - 32,31) (0,02 - 4,65) (0,06 - 1,62) * IL-13 TNFα (2,26 -12,58) * 0,036* 0,026* 0,001* Sau tháng điều trị kiểm sốt, nồng độ trung bình IL-5, IL-13 TNF-αhuyết bệnh nhân kiểm soát tốtgiảm rõ rệtso với bệnh nhân khơng kiểm sốt kiểm sốt phần (p < 0,05); nồng độ trung bình IL-4 huyết bệnh nhân thay đổi không khác biệt theo mức độ kiểm sốt 3.3.3 Phân tích hồi quy đa biến liên quan biến đổi nồng độ cytokine huyết với mức độ kiểm soát sau tháng điều trị Bảng 3.41: Phân tích hồi quy đa biến liên quan biến đổi nồng độ cytokine huyết với mức độ kiểm soát tốt sau tháng Thay đổi cytokine sau điều trị OR p 95%CI Giảm so với trước điều trị 0,08 0,123-10,73 Tăng so với trước điều trị 1,25 1,0 0,13-11,72 9,46 0,029 0,78-113,69 IL-4: IL-5: Giảm so với trước điều trị 16 Tăng so với trước điều trị 0,67 0,52-106,43 Giảm so với trước điều trị 4,33 0,035 0,25-74,31 Tăng so với trước điều trị 0,086 0,62-67,32 0,24 0,015 0,04 – 12,73 IL-13: TNF-α: Giảm so với trước điều trị Tăng so với trước điều trị 0,46 0,05 – 14,24 Có mối liên quan giảm nồng độ IL-5, IL-13 TNF-α so với trước điều trị với mức độ hen kiểm soát tốt bệnh nhân sau tháng Chương 4: BÀN LUẬN 4.1 BIẾN ĐỔI LÂM SÀNG, THƠNG KHÍ PHỔI VÀ MỨC ĐỘ KIỂM SỐT 4.1.1 Đặc điểm bệnh nhân trước điều trị kiểm soát Nghiên cứu 66 bệnh nhân hen, thấy độ tuổi trung bình (45,3 ± 16,82) tuổi, nhóm tuổi 30 - 39 chiếm tỷ lệ cao (27,3%) nhóm tuổi < 20 có tỷ lệ thấp (3,0%) Như bệnh nhân nghiên cứu chủ yếu trung niên Kết thấy đa số bệnh nhân có BMI giới hạn bình thường (69,7%), có 24,2% bệnh nhân béo phì Trước điều trị có đến 98,5% bệnh nhân có triệu chứng ban ngày 1lần/ tuần; số bệnh nhân bậc II gặp tỷ lệ nhiều (39,4%), tiếp đến bệnh nhân bậc IV 28,8%; giá trị trung bình thơng số TKP bệnh nhân trước điều trị kiểm soát FVC, FEV 1, FEV1/FVC, FEF25%- 75% , PEF, FEF25%, FEF50%, FEF75% giảm so với bình thường 4.1.2 Biến đổi lâm sàng sau điều trị kiểm soát Kết bệnh nhân cho thấy sau điều trị kiểm soát 1, 2, tháng, tỷ lệ bệnh nhân khơng có triệu chứng ban ngày/ tuần ban đêm/ 17 tháng tăng rõ rệt so với trước điều trị (p < 0,05); mức độ nặng bệnh giảm dần theo thời gian điều trị; tăng điểm CAT Như đa số bệnh nhân có đáp ứng tốt lâm sàng sau điều trị kiểm soát Kết nghiên cứu tương tự nghiên cứu khác nước Hướng dẫn GINA thống khuyến cáo nên đánh giá lại đáp ứng lâm sàng sau điều trị kiểm soát 4-6 tuần hay tốt hàng tháng để trì mức kiểm soát hen tốt 4.1.3 Biến đổi số lượng bạch cầu toan thơng khí phổi sau điều trị kiểm soát 4.1.3.1.Biến đổi bạch cầu E theo mức độ kiểm soát Kết nghiên cứu bệnh nhân cho thấy số lượng bạch cầu E giảm dần theo thời gian điều trị tương ứng với mức độ kiểm soát hen tháng thứ sau điều trị kiểm soát Ở bệnh nhân HPQ có gia tăng số lượng bạch cầu E máu đường thở thường kết hợp với bệnh dị ứng khác mức độ nặng bệnh, điều trị kiểm soát làm giảm bạch cầu E kết hợp với cải thiện lâm sàng song hành kiểm sốt hen 4.1.3.2 Biến đổi thơng khí phổi sau điều trị kiểm soát Kết bệnh nhân nghiên cứu cho thấy sau tháng điều trị giá trị trung bình FEV1 , FEV1/FVC tăng rõ rệt sau tháng tất thông số TKP tăng bệnh nhân kiểm soát so với bệnh nhân khơng kiểm sốt kiểm sốt phần (p 0,05), giá trị trung bình nồng độ IL-4 sau tháng tăng so với trước điều trị (p < 0,05) Tỷ lệ bệnh nhân tăng so với trước điều trị chiếm đa số (90,9%); nồng độ IL-4 giới hạn bình thường Một số nghiên cứu trước cho thấy có thay đổi nồng độ IL-4 khí thở đờm bệnh nhân HPQ sau điều trị ICS Tuy nhiên trình nồng độ IL-4 huyết phụ thuộc vào mức tăng trước điều trị, kiểu hình viêm dị ứng thời gian điều trị 4.2.1.2 Biến đổi IL-5 Sau điều trị kiểm soát tỷ lệ bệnh nhân nghiên cứu chúng tơi có nồng độ IL- huyết bình thường tăng khơng có 20 khác biệt so với trước điều trị (p > 0,05), nhưngtỷ lệ bệnh nhân giảm nồng độ IL-5 chiếm đa số (95,5%) (Bảng 3.35) giá trị trung bình nồng độ IL-5 giảm rõ rệt so với trước điều trị (p < 0,05) Như nồng độ IL-5 thay đổi có khác biệt theo thời gian điều trị bệnh nhân Một số nghiên cứu thấy tăng, giảm nồng độ IL-5 huyết cịn liên quan có ý nghĩa với tần suất đợt cấp bệnh nhân HPQ 4.2.1.3 Biến đổi IL-13 Kết bệnh nhân nghiên cứu cho thấy nồng độ IL-13 giảm rõ rệt sau điều trị kiểm soát: Sau điều trị kiểm sốt tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ IL- 13 huyết bình thường tăng rõ rệt so với trước điều trị (p < 0,05), đồng thời có 97% bệnh nhân giảm nồng độ IL-13 giá trị trung bình nồng độ IL- 13 giảm rõ rệt so với trước điều trị (p < 0,05) AlDaghri N.M CS (2014), thấy thay đổi nồng độ IL-13 trước sau điều trị kiểm sốt ICS khơng có ý nghĩa thống kê (4,9 ± 1,3 pg/ml so với 4,3 ± 1,0pg/ml, p = 0,56) Sự thay đổi IL-13 khác nghiên cứu thời gian đánh giá bệnh nhân có mức độ kiểm soát khác 4.2.1.4 Biến đổi TNF-α Kết nghiên cứu cho thấy sau tháng điều trị kiểm sốt, tỷ lệ bệnh nhân có giảm nồng độ TNF-α chiếm đa số (93,94%) nồng độ trung bình TNF-αhuyết giảm rõ rệt so với trước điều trị (p < 0,001) Như nồng độ TNF-αhuyết giảm rõ rệt theo thời gian điều trị Tác giả Mike A CS (2006), cho kết tương tự Russo C CS (2005), thấy nồng độ TNF-αtrong dịch phế nang không giảm bệnh nhân hen nặng điều trị 21 ICS, điều giải thích lý loại thuốc chống viêm dường tác dụng hạn chế HPQ nặng 4.2.2 Biến đổi đổi nồng độ cytokine theo mức độ kiểm soát 4.2.2.1 Biến đổi nồng độ IL-4 Kết nghiên cứu bệnh nhân cho thấy sau 1, tháng điều trị kiểm soát, nồng độ trung bình IL-4 bệnh nhân thay đổi khơng khác biệt có ý nghĩa theo mức độ kiểm soát với p > 0,05 Như biến đổi nồng độ IL-4 khơng liên quan đến mức độ kiểm sốt bệnh nhân IL-4 cytokine đặc trưng cho kiểu hình viêm dị ứng (viêm tăng bạch cầu E) nên thường tăng hen dị ứng giảm điều trị 4.2.2.2 Biến đổi nồng độ IL-5 Kết nghiên cứu bệnh nhân cho thấy sau tháng điều trị kiểm sốt, nồng độ trung bình IL-5 bệnh nhân thay đổi không khác biệt có ý nghĩa theo mức độ kiểm sốt (p > 0,05), sau tháng nồng độ trung bình IL-5 bệnh nhân kiểm soát tốt giảm rõ rệt so với bệnh nhân khơng kiểm sốt kiểm soát phần (0,075pg/ml so với 0,6pg/ml 0,5pg/ml với p < 0,05) Woodruff P.G CS (2009), thực phân tích thay đổi cytokine liên quan đến kiểm soát hen sau thánglại thấy thay đổi nồng độ IL-5 khơng liên qua đến kiểm sốt hen lâm sàng Sự không tương đồng kết nghiên cứu kiểu hình viêm bệnh nhân liều ICS LABA sử dụng, thời gian theo dõi 4.2.2.2 Biến đổi nồng độ IL-13 Kết bệnh nhân nghiên cứu cho thấy sau 1, tháng nồng độ trung bình IL-13 bệnh nhân kiểm soát tốt giảm rõ rệt so với bệnh nhân khơng kiểm sốt kiểm sốt phần, đặc biệt tháng thứ (1,6pg/ml so với 22 2,26pg/ml 1,93pg/ml với p < 0,05) Như có giảm tương ứng nồng độ IL-13 huyết với mức độ kiểm soát bệnh nhân sau tháng điều trị Theo Tsilogianni Z CS (2015) nghiên cứu 217 bệnh nhân HPQ thấy nồng độ IL-13 đờm mức 156 pg/ml có giá trị tiên đốn hen khơng kiểm sốt Sahid El Radhi A CS (2000), cho rằng, theo dõi nồng độ IL-13 huyết bệnh nhân hen giúp dự báo kiểm soát hen hiệu 4.2.2.2 Biến đổi nồng độ TNF-α Kết bệnh nhân nghiên cứu cho thấy sau 1, tháng nồng độ trung bình TNF-α huyết thanhở bệnh nhân kiểm soát giảm rõ rệt so với bệnh nhân khơng kiểm sốt kiểm soát phần, đặc biệt tháng thứ (0,1pg/ml so với 0,16pg/ml 1,0pg/ml với p < 0,05) Như có giảm tương ứng nồng độ TNF-α huyết với mức độ kiểm soát bệnh nhân sau tháng điều trị.Nhiều tác giả coi TNF-α mục tiêu quan trọng điều trị kiểm sốt hen Tóm lại: kết bệnh nhân nghiên cứu cho thấy nồng độ IL5, IL-13 TNF-α huyết giảm song song với tình trạng hen kiểm sốt lâm sàng 4.3.3 Phân tích hồi quy đa biến liên quan biến đổi nồng độ cytokine huyết với mức độ kiểm sốt sau tháng điều trị Có mối tương quan giảm nồng độ IL-5, IL-13, TNF-α so với trước điều trị với mức độ kiểm soát tốt bệnh nhân sau tháng, p < 0,05 Có mối tương quan tăng nồng độ IL-5, IL-13, TNFα so với trước điều trị với mức độ kiểm sốt phần khơng kiểm sốt bệnh nhân sau tháng Kết tương đồng với tác giả Akiki Z CS (2017), thấy có mối liên quan rõ rệt thay đổi nồng độ IL-5, IL-13 TNF-α với mức kiểm soát hen sau kiểm soát ICS Kết nghiên cứu bệnh nhân cho thấy 23 có mối liên quan giảm nồng độ IL-5, IL-13, TNF-α với mức độ hen kiểm soát tốt, ngược lại tăng nồng độ IL-5, IL-13, TNF-α có liên quan đến mức độ hen khơng kiểm sốt kiểm sốt phần KẾT LUẬN Qua kết nghiên cứu đưa số kết luận sau: Biến đổi lâm sàng, thông khí phổi mức độ kiểm sốt sau tháng: - Sau điều trị kiểm soát tháng bệnh nhân có diễn biến tốt lâm sàng: + Tỷ lệ bệnh nhân khơng có ban ngày ban đêm tăng lên theo thời gian điều trị kiểm soát, (27,3%, 80,3% 78,8% 42,4%, 83,3% 84,8%) Giảm tỷ lệ hen mức độ nặng: Tỷ lệ hen bậc I tăng rõ rệt sau 1, tháng điều trị kiểm soát với tỷ lệ là: 33,3%, 80,3% 84,8% + Tỷ lệ bệnh nhân có điểm ACT: 25 điểm tăng rõ rệt sau 1, tháng điều trị kiểm soát với tỷ lệ là: 27,3%, 80,3%, 74,2% - Biến đổi thơng khí phổi số lượng bạch cấu toan: + Tỷ lệ bệnh nhân tăng FVC, FEV1 ≥ 12% nhóm kiểm sốt tốt cao rõ rệt so với nhóm khơng kiểm sốt (67,9% 88,68% so với 14,29% 42,86%)(p < 0,05) + Có 94,3% bệnh nhân có bạch cầu E trở bình thường kiểm soát hen tốt sau tháng điều trị (p < 0,05) - Biến đổi mức độ kiểm soát: + Số bệnh nhân kiểm soát tăng dầnsau 1, 2, tháng điều trị, tương ứng với tỷ lệ 30,3%, 80,3% và80,3% Bậc hen giảm rõ rệt tương ứng theo mức độ kiểm soát (p < 0,001) + Có mối liên quan người béo phì với mức độ hen khơng kiểm sốt (OR = 0,05 [p = 0,01; %CL = 0,006 - 0,46]) 24 Biến đổi nồng độ IL-4, IL-5, IL-13, TNF-α huyết theo mức độ kiểm soát: - Sau tháng điều trị kiểm sốt, nồng độ trung bình IL-5 huyết bệnh nhân kiểm soát tốt giảm rõ rệt so với bệnh nhân khơng kiểm sốt kiểm soát phần (p < 0,05) - Sau 1, 2, tháng điều trị kiểm soát, nồng độ trung bình IL-13 TNFα huyết bệnh nhân kiểm sốt giảm rõ rệt so với bệnh nhân khơng kiểm soát kiểm soát phần (p < 0,05) - Có mối liên quan giảm nồng độ IL-5, IL-13 TNF-α so với trước điều trị với mức độ hen kiểm soát tốt bệnh nhân sau tháng KIẾN NGHỊ Từ kết nghiên cứu xin đưa số kiến nghị sau: - Biến đổi lâm sàng, thống khí phổi mức độ kiểm soát bệnh nhân điều trị kiểm soát ICS LABA theo hướng dẫn GINA đạt hiệu rõ rệt từtháng 3, cần quan tâm đánh giá kết kiểm soát tháng thứ bệnh nhân - Nồng độ IL-5, IL-13 TNFα huyết biến đổi song song với mức độ kiểm sốt, ngồi đánh giá biến đổi triệu chứng lâm sàng, thống số thơng khí phổi đánh giá thêm biến đổi nồng độ IL-5, IL-13, TNFα huyết theo dõi đáp ứng điều trị kiểm soát bệnh nhân hen nơi điều trị có điều kiện xét nghiệm 25 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN Nguyễn Giang Nam, Tạ Bá Thắng, Nguyễn Văn Đoàn (2019) Biến đổi số cytokine huyết bệnh nhân hen phế quản điều trị kiểm soát theo GINA sau tháng Tạp chí y học Việt Nam, 483 (2): 40-43 Nguyen Giang Nam, Tạ Ba Thang, Nguyen Van Đoan (2019) Evaluate the results of asthma control by ICS and LABA according to GINA Journal of Military Pharmaco medicine, 44 (8): 166-172  ... ? ?Nghiên cứu biến đổi lâm sàng, thơng khí phổi, mức độ kiểm soát nồng độ số cytokine huyết bệnh nhân hen phế quản điều trị ICS LABA? ?? Mục tiêu nghiên cứu: 1.1 Đánh giá biến đổi lâm sàng, thơng khí. .. phổi mức độ kiểm soát bệnh nhân hen phế quản điều trị ICS LABA sau tháng 1.2 Đánh giá biến đổi nồng độ IL-4, IL-5, IL-13 TNF-α huyết theo mức độ kiểm soát bệnh nhân hen phế quản điều trị ICS LABA. .. trước điều trị với mức độ hen kiểm soát tốt bệnh nhân sau tháng KIẾN NGHỊ Từ kết nghiên cứu xin đưa số kiến nghị sau: - Biến đổi lâm sàng, thống khí phổi mức độ kiểm sốt bệnh nhân điều trị kiểm soát