Dược động học lâm sàng2020

14/08/2020 DƯỢC ĐỘNG HỌC LÂM SÀNG TS.Trần Thanh Tùng Bộ môn Dược lý Mục tiêu học tập Phân tích q trình hấp thu, phân phối, chuyển hóa thải trừ thuốc người bình thường đối tượng đặc biệt Ứng dụng trình dược động học sử dụng thuốc an tồn hợp lý 14/08/2020 MỘT SỐ TỪ TIẾNG ANH - Pharmacology: Dược lý học - Pharmacy: Dược học - Experimental Pharmacology: Dược lý học thực nghiệm - Clinical Pharmacology: Dược lý học lâm sàng - Pharmacodynamics (PD): Dược lực học - Pharmacokinetics (PK): Dược động học - Chronopharmacology: Dược lý học thời khắc - Pharmacovigilance: Cảnh giác dược - Pharmacogenetic: Dược lý học di truyền NỘI DUNG TRÌNH BÀY Đại cương Các q trình DĐH Các thông số DĐH DĐH đối tượng đặc biệt - BN suy gan - Người cao tuổi - PN có thai - - BN suy thận - PN cho bú - - Trẻ em 14/08/2020 Gan ĐẠI CƯƠNG ĐỊNH NGHĨA Dược lý học (Pharmacology) bao hàm nghiên cứu tương tác thuốc với hệ sinh học Dược lý học Dược động học Tác động thể lên thuốc Dược lực học Tác động thuốc lên thể 14/08/2020 PHARMACOKINETICS “What the body does to the drug” Dược động học trình vận chuyển thuốc từ lúc hấp thu vào thể bị thải trừ hoàn toàn, bao gồm: Hấp thu, Phân bố, Chuyển hóa, Thải trừ mà thể tác động lên thuốc Dược động học lâm sàng DĐHLS tính tốn thơng số giai đoạn tuần hồn thuốc thể, tìm mối quan hệ thông số đáp ứng dược lý thuốc - Dược động học lâm sàng có vai trị quan trọng việc cá thể hóa điều trị - Nhiệm vụ DĐHLS giám sát điều trị dựa nồng độ thuốc máu để hiệu chỉnh liều khoảng cách đưa thuốc cho phù hợp với bệnh nhân cụ thể 14/08/2020 CÁC QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC Vị trí dùng thuốc Hấp thu Thuốc máu Phân phối Thuốc/Chất chuyển hóa Chuyển hóa Ở mơ Thải trừ Thuốc/chất chuyển hóa Nước tiểu, phân, mật Modified from Mycek et al (1997) CÁC QUÁ TRÌNH DĐH MÀNG TẾ BÀO Chuỗi carbohydrat Phân tử protein Phân tử protein Ưa nước Kênh Lipid kép Để thuốc thực trình DĐH cần vượt qua màng tế bào Kỵ nước 10 14/08/2020 CÁC QUÁ TRÌNH DĐH Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học  Đặc tính lý hóa thuốc Vận chuyển thuốc cách lọc Vận chuyển thuốc khuếch tán đơn qua lớp lipid kép Vận chuyển nhờ chất mang  Ẩm bào 11 Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học  Đặc tính lý hóa thuốc Một thuốc khuếch tán tốt, dễ hấp thu khi: - Có TLPT thấp - Ít bị ion hóa - Dễ tan nước (dịch tiêu hóa) - Tan lipid màng tế bào 12 14/08/2020 KHÁNG SINH NHÓM AG 13 Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học  Vận chuyển cách lọc Thuốc có TLPT thấp + tan nước, không tan lipid: chui qua ống dẫn  Khuếch tán trực tiếp qua lớp kép lipid (simple diffusion) Thuốc có tan nước/ lipid: chuyển từ nơi có nồng động cao đến nơi có nồng độ thấp 14 14/08/2020 Độ tan lipid, nước thuốc thay đổi theo pH môi trường Đối với chất acid [Phân tử] • pKa= pH+ log -[ion ]  Mơi trường pH kiềm: ion hóa nhiều, tan mạnh nước →giảm qua màng  Môi trường acid: → ↑ tỷ lệ phân tử →↑ qua màng ↑ hấp thu Đối với chất kiềm [ion] pKa= pH+ log -[phân tử]  Mơi trường pH acid: ion hóa nhiều, tan mạnh nước  Môi trường kiềm : → ↑ tỷ lệ phân tử →↑ qua màng ↑ hấp thu Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học  Vận chuyển tích cực Chuyển thuốc qua màng nhờ chất vận chuyển (carrier) có sẵn màng Đặc điểm chất vận chuyển: - Có tính bão hịa: chất vận chuyển có hạn - Có tính đặc hiệu tương đối: chất vận chuyển chất vận chuyển - Có tính cạnh tranh - Có thể bị ức chế tăng sinh 16 14/08/2020 VẬN CHUYỂN CHỦ ĐỘNG VÀ THỤ ĐỘNG 17 Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học  Khuếch tán thụ động, Có loại: 18 14/08/2020 Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học  Vận chuyển nhờ chất mang, Có loại: Vận chuyển thuận lợi/khuếch tán qua kênh (thuận hóa, facilitated diffusion) Carrier + chênh lệch bậc thang nồng độ Vận chuyển tích cực (active transport) Carrier + ngược bậc thang nồng độ + cần có lượng (thường gọi bơm) 19 Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học Ẩm bào (thực bào): - Màng tế bào bọc phân tử thuốc đưa vào bào tương - Enzym lysosom thủy phân, giải phóng thuốc 20 10 14/08/2020 Thải trừ: •Một số thuốc khơng nên dùng dùng thận trọng bệnh nhân suy thận thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin, thuốc chẹn receptor angiotensin, kháng aldosteron, aminoglycosid,, digoxin, NSAIDs, methotrexat •Ở bệnh nhân suy thận, nên theo dõi hiệu điều trị, độc tính theo dõi nồng độ thuốc máu cần thiết để điều chỉnh liều •Có cách điều chỉnh liều bệnh nhân suy thận: giảm liều dùng kéo dài khoảng cách lần dùng thuốc 83 Thải trừ: - Cách kéo dài khoảng cách lần dùng thuốc thích hợp với thuốc phải đạt nồng độ định máu để mang lại hiệu điều trị khơng cần thiết trì nồng độ lần dùng thuốc VD Aminoglycosid: cần theo dõi nồng độ đỉnh nồng độ đáy trước dùng liều Nếu nồng độ đỉnh đạt nồng độ đáy cao mục đích điều trị (có thể gây độc tính), khơng nên giảm liều mà tăng khoảng cách lần dùng thuốc 84 42 14/08/2020 Lưu ý sử dụng thuốc cho BN suy thận - Đánh giá mức độ suy thận trước sử dụng thuốc, ý ước tính mức lọc cầu thận - Đánh giá mức độ thải trừ thuốc Nếu thải trừ thuốc qua thận chiếm 50% tổng thải trừ thuốc thể cần điều chỉnh liều sau liều dùng - Theo dõi điều trị tác dụng không mong muốn, nồng độ thuốc máu (TDM) cần - Tránh dùng thuốc độc với thận (như NSAIDs, aminoglycosid); phải dùng thận trọng 85 Điều chỉnh liều bệnh nhân suy thận - Tính hệ số Rf (tỉ lệ suy giảm chức thận) Rf = Clearance creatinin suy thận/ Clearance creatinin bình thường - Tính hệ số Q (hệ số hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân có suy giảm chức thận) Q = 1/ [1-fe(1-Rf)] fe: tỉ lệ thuốc xuất qua thận dạng cịn hoạt tính (ở người bình thường) 86 43 14/08/2020 Điều chỉnh liều bệnh nhân suy thận - Hiệu chỉnh liều: + Cách 1: giữ nguyên khoảng cách dùng thuốc, giảm liều: Dsuy thận = Dbình thường/ Q + Cách 2: tăng khoảng cách dùng thuốc, giữ nguyên liều: Tsuy thận = Tbình thường x Q + Cách 3: giảm liều tăng khoảng cách dùng thuốc Ở bệnh nhân suy thận nặng phải chạy thận nhân tạo thẩm phân phúc mạc, q trình hiệu chỉnh liều cịn phụ thuộc vào khả thuốc bị loại qua đường 87 4.3.Thay đổi dược động học trẻ em Đường tiêm: hấp thu thất thường  Hệ chưa phát triểncấp máu  Phản xạ co mạch nhanh mạnh  Nhiều nước Qua da:  Ít bị sừng hóa -> mỏng, hấp thu nhanh  Thận trọng: corticoid  Không bơi chất kích ứng mạnh: salicylic, iod, tinh dầu 88 44 14/08/2020 Thay đổi phân phối thuốc - Tăng thể tích phân phối do: + Giảm số lượng , chất lượng protein máu + Nhiều chất nội sinh bilirubin→ cạnh tranh Protein + Hàng rào máu não chưa phát triển, não chứa nhiều nước > người lớn, myelin ít, neuron chưa biệt hóa→ Thuốc vào TKTW dễ dàng 89 Vd số thuốc trẻ em so với người lớn Thuốc Vd trẻ em (L/kg) Vd người lớn (L/kg) Ampicillin 0,5 0,2 Diazepam 1,8-2,1 1,6-3,2 Phenobarbital 0,6-1,5 0,6-1,5 Digoxin 6,0-10,2 5,7-7,3 Gentamicin 0,8-1,6 0,3-0,7 90 45 14/08/2020 4.4 Thay đổi dược động học người cao tuổi Người cao tuổi : - Các chức quan suy giảm - Đa bệnh đa thuốc Chọn thuốc, liều lượng, khoảng cách dùng thuốc nhằm an tồn hiệu ln thách thức 91  Thay đổi hấp thu: Đặc điểm Qua đường uống Thay đổi Chậm tháo rỗng - Thuốc không bền môi trường acid dễ bị phân hủy dày, tăng thời gian lưu (ampicillin, erythromycin) thuốc dày - Chậm tác dụng thuốc bao tan ruột (các PPI) Tế bào viền giảm tiết - Giảm hấp thu thuốc acid yếu (aspirin, barbiturat) acid, pH dịch vị tăng - Tăng hấp thu thuốc kiềm yếu: cafein, theophylin, quinin - Thuốc dễ bị phân hủy dày bền vững (penicillin, erythromycin, levodopa) Giảm tưới máu, diện Tmax kéo dài hấp thu khơng đổi tích hấp thu, nhu động Niêm mạc ruột lão hóa Vận chuyển qua chất mang giảm (B1, B12, sắt, calci, acid amin) 92 46 14/08/2020 Phân phối thuốc Đặc điểm Thay đổi phân phối Thể tích khối - Vd thấp với thuốc phân phối mạnh vào giảm, tỉ lệ mỡ tăng (promethazin) - Vd cao với thuốc tan mạnh lipid (barbiturat, chống trầm cảm, chẹn kênh calci, DX phenothiazin) Lượng nước Vd thuốc tan mạnh nước giảm thể giảm Albumin giảm Tăng Vd đặc biệt thuốc có tính acid yếu (warfarin, furosemid, phenytoin) 93 Chuyển hóa  Đặc điểm  Khối lượng, lưu lượng máu qua gan, hoạt tính enzym chuyển hóa thuốc (cytP450) giảm  Thay đổi chuyển hóa thuốc chủ yếu phản ứng pha I, pha II thay đổi  Hậu  Giảm chuyển hóa nhiều thuốc  Tăng độc tính với thuốc chuyển hóa qua gan mạnh, tác dụng thuốc chuyển hóa lần đầu qua gan mạnh  Giảm tác dụng độc tính với tiền thuốc 94 47 14/08/2020 Ví dụ số thuốc giảm chuyển hóa người cao tuổi Nhóm thuốc Các thuốc bị giảm chuyển hóa Giảm đau, chống viêm Ibuprofen, meperidin, morphin, naproxen Thuốc tim mạch, chống đông Amlodipin, diltiazem, lidocain, nifedipin, propranolol, quinidin, theophyllin, verapamil, warfarin Chống loạn thần Alprazolam, chlordiazepoxid, desipramin, diazepam, imipramin, nortriptylin, trazodone, triazolam Khác Levodopa 95 Thải trừ  Chức gan, thận giảm theo tuổi -> thay đổi chuyển hóa thải trừ thuốc  Số lượng nephron giảm 35%  Tưới máu qua thận giảm 45-53%  Tốc độ lọc qua cầu thận giảm 40-50% → Thanh thải thuốc giảm, T/2 kéo dài, đặc biệt với thuốc thải trừ chủ yếu qua thận dạng chưa chuyển hóa 96 48 14/08/2020 Một số thuốc giảm thải trừ người cao tuổi Nhóm thuốc Các thuốc bị giảm thải trừ Giảm đau, chống viêm Meperidin, morphin, oxycodon Kháng sinh Amikacin, ciprofloxacin, gentamicin, levofloxacin, nitrofurantoin, streptomycin, tobramycin Thuốc tim mạch, chống đông Apixaban, captopril, dabigatran, digoxin, enalapril, enoxaparin, heparin, Lisinopril, procainamid, quinapril, rivaroxaban Lợi niệu Amilorid, furosemid, hydroclorothiazid, triamteren Chống loạn thần, chống trầm cảm Risperidon Khác Amantadin, clorpropramid, cimetidine, exenatid, gabapentin, glyburid, lithium, metoclopramid, ranitidin, sitagliptin 97 Nguyên tắc sử dụng thuốc người cao tuổi Hạn chế tối đa, sử dụng thật cần thiết Chọn dạng bào chế, liều lượng, đường dùng phù hợp bệnh lý, tuân thủ điều trị, ảnh hưởng chất lượng sống  Khởi đầu với liều số lần nhất, tăng dần liều  Hạn chế thuốc gây nước, kích thích thần kinh  Cân nhắc thuốc ảnh hưởng chức gan, thận  Cân nhắc chọn dạng siro, hỗn dịch, viên sủi, đặt hậu mơn  Tránh phối hợp thuốc độc tính nguy tương tác 98 49 14/08/2020 4.5 Dược động học phụ nữ có thai 99 Thay đổi hấp thu Đặc điểm Thay đổi hấp thu Progesteron ↑ -> chậm tháo rỗng - Giảm hấp thu đường tiêu hóa, Tmax kéo dài, dày, giảm nhu động ruột Cmax thấp - F thay đổi không nhiều Giảm tiết HCl dịch vị, tăng tiết dịch nhày - Giảm hấp thu thuốc acid yếu (aspirin, barbiturat) - Tăng hấp thu thuốc kiềm yếu (cafein, theophylin, quinin) Buồn nôn, nôn (nghén) Ảnh hưởng hấp thu hiệu thuốc Tăng hiệu suất tim, tăng tính thấm phế nang Tăng hấp thu thuốc khí dung Giãn mạch, tăng tưới máu đến Tăng hấp thu tiêm bắp Ứ trệ tuần hồn chi Hấp thu tiêm mơng, đùi chậm tiêm 100 delta 50 14/08/2020 5.Dược động học nữ có thai Thay đổi phân bố Hậu  Giữ nước  Giảm Prot toàn phần, albumin, đặc biệt tháng cuối  Cạnh tranh hormon sinh dục Prot  Tăng khối lượng mỡ (4 kg)  tăng Vd thuốc tan mạnh nước,  Giảm Cmax  Tăng Vd: Carbamazepin Phenytoin  Tăng Vd thuốc tan mạnh lipid  max Thay đổi chuyển hóa Tăng nồng độ hormon thời kỳ có thai  Cảm ứng/ ức chế số enzym Cyt P450 101 Ví dụ số thuốc bị thay đổi chuyển hóa phụ nữ có thai CYP Thay đổi chuyển hóa Thuốc chuyển hóa CYP1A2 CYP2C19 CYP2A6 CYP2D6 Giảm Giảm Tăng Tăng Cafein, theophylin, olanzapin, clozapin Proguanil Nicotin Fluoxetin, citalopram, metoprolol, dextromethorphan CYP2C9 CYP3A4 UGT1A4 Tăng Tăng Tăng Phenytoin, glyburid Midazolam, nifedipin, indinavir Lamotrigin 102 51 14/08/2020 Những lưu ý sử dụng thuốc PNCT  Chỉ sử dụng thật cần thiết, đánh giá cẩn thận lợi ích nguy cho mẹ thai  Chọn thuốc an tồn cho mẹ con, tránh thuốc  Nên đơn trị liệu, hạn chế đa trị liệu  Liều thấp có hiệu  Tối đa liệu pháp điều trị không dùng thuốc 103 Một số thuốc gây độc tính sinh sản phụ nữ có thai Acid valproic Testosteron Carbamazepin Cocain Coumarin dẫn xuất Cyclophosphamid Diethyl stibestrol Etretinat Isotretionin Lithium Penicilamin Phenytoin Tetracyclin Thalidomid Ức chế ACE Chẹn AT1 receptor Vitamin A liều cao 104 52 14/08/2020 Một số thuốc dùng có thai Nhóm thuốc Hoạt chất Chống co thắt Papaverin, spasmaverin Chống táo bón Bisacodyl Hormon Budesonid Insulin Thyroxin Oxytocin Kháng sinh Amoxicillin Ampicillin Cephalosporin Penicilin Erythromycin (trừ dạng estolat) 105 4.6 Dược động học phụ nữ cho trẻ bú • Đa số thuốc tiết vào sữa mẹ thông qua khuyếch tán thụ động • Vận chuyển tích cực: nitrofurantoin, cimetidin, ranitidin, iod, acyclovir • Bài tiết thuốc vào sữa mẹ phụ thuộc: cấu trúc, trọng lượng phân tử, độ tan lipid, pKa, tỷ lệ gắn vào protein máu mẹ, pH sữa, lưu lượng sữa 106 53 14/08/2020  Trọng lượng phân tử:  Thấp dễ dàng tiết vào sữa mẹ,  Cao: heparin, insulin, interferon không qua sữa  Tan mạnh lipid, gắn vào protein → vào sữa mẹ nhanh: atenolol gắn 6-16% → vào sữa mạnh  Tỷ lệ nồng độ sữa huyết tương máu mẹ (M/P): Khi M/P < ↑ an toàn cho trẻ  pH sữa < pH máu → C thuốc acid sữa thấp (penicilin), C thuốc tính kiềm (erythromycin)↑ sữa Một số nguyên tắc sử dụng thuốc PNCCB + Hạn chế tối đa sử dụng thuốc, bắt buộc dùng thuốc cần cân nhắc yếu tố nguy cơ/ lợi ích cho mẹ + Cần phải chọn thuốc có tỷ lệ M/P nhỏ có t/2 ngắn + Chọn liều thuốc thấp nhất, thời gian sử dụng ngắn Khi có hiệu phải ngừng sử dụng thuốc + Dựa vào t/2 thuốc chọn thời điểm dùng thuốc cho bú thích hợp  Nên cho mẹ dùng thuốc sau trẻ bú xong  Chọn thời điểm gấp lần t/2 cho trẻ bú lại 108 54 14/08/2020 Một số thuốc cấm dùng cho trẻ bú Hoạt chất Cytarabin Doxorubicin HCl Etoposid Fluorouracil Gemcitabin Methotrexat Oxaliplatin Lưu ý Dừng cho bú Dừng cho bú ngày Dừng cho bú 24-36 Dừng cho bú Dừng cho bú với truyền ngắn (