Dược động học lâm sàng đtđb YHN 2017

DƯỢC ĐỘNG HỌC  LÂM SÀNG Ở ĐỐI TƯỢNG  ĐẶC BIỆT PGS.TS Nguyễn Trọng Thông Bộ môn Dược lý Đại học Y Hà Nội 1.Thay đổi dược động học người suy giảm chức gan 1.1.Chức gan: - Chuyển hóa chất protein, glucid, lipid - Chuyển hóa bilirubin, tiết acid mật, muối mật - Chuyển hóa chất ngoại sinh có thuốc - Khử độc, đông máu Thay đổi dược động học người suy giảm chức gan 1.2 Thay đổi hấp thu Giảm hấp thu đường tiêu hóa thuốc tan mạnh lipid Ví dụ Vitamin A, D, E, K Tăng F, thuốc chuyển hóa Propranolol, nitroglycerin, lần đầu qua gan mạnh( first morphin, nifedipin, pass metabolism) labetalol, verapamil Thay đổi dược động học người suy giảm chức gan 1.3.Thay đổi phân phối thuốc Hậu Giảm protein máu( albumin) ↑Vd thuốc acid, có tỷ lệ gắn cao 90% Do ứ trệ dịch ngoại bào ↑Vd thuốc tan mạnh nước Thay đổi chuyển hóa Giảm số lượng, hoạt tính ↓Tác dụng tiền enzym thuốc( prodrugs) -↑ Tác dụng thuốc chuyển hóa mạnh 1.3 Thay đổi dược động học thuốc người suy giảm chức gan 1.4 Thay đổi thải thuốc qua gan -Giảm tổng hợp protein -Giảm chuyển hóa -Giảm lưu lượng máu qua gan -Giảm tạo acid mật, muối mật -Giảm lưu lượng mật Thay đổi dược động học người suy giảm chức gan 1.5 Sử dụng thuốc người suy gan: Nguyên tắc: -Chọn thuốc chuyển hóa pha I gan, thải trừ qua mật, chọn thuốc thải chủ yếu qua thận -Chọn thuốc gắn vào protein, đặc biệt gắn vào albumin - Tránh chọn thuốc chuyển hóa lần đầu qua gan mạnh Thay đổi dược động học người suy giảm chức thận • 2.1 Chức thận: - Bài tiết chất nội sinh, ngoại sinh - Chuyển hóa chất - Nội tiết- sản sinh hồng cầu: erythropoietin - Điều hịa thăng nội mơi( nước, điện giải, thăng kiềm toan) Thay đổi dược động học người suy giảm chức thận 2.2.Thay đổi hấp thu Hậu  Ứ trệ tuần hoàn ↓ Tiêm bắp, da ↑AUC qua đường uống 2.3 Thay đổi phân bố Giảm protein ↑ Nồng độ thuốc tự Tăng chất nội sinh: ure, ↑ Vd creatinin, acid béo 2.4.Thay đổi chuyển hóa Giảm số lượng hoạt tính ↓ Chuyển hóa vitamin D enzym Thay đổi dược động học người suy giảm 2.5.Thay đổi thải trừ thuốc Giảm sức lọc cầu thận Giảm tiết chức thận Hậu ­ Giảm thanh thải( Cl) → t/2 dài với các  thuốc thải chủ yếu qua thận 0,693* Vd t/2 = -Cl - Giảm thanh thải( Cl) → liều thuốc (D) khơng đổi, AUC sẽ tăng, nguy cơ tích  lũy và độc tính                    F* D       AUC = Cl ­t/2 ít thay đổi với các thuốc thải chủ yếu  qua mật Thay đổi t/2 của một số thuốc ở bệnh nhân suy thận  giai đoạn cuối            Kháng sinh Amikacin Gentamicin Tobramycin Azithromycin Clarithromycin Ciprofloxacin Moxifloxacin Norfloxacin Ofloxacin                       Thời gian bán thải( t/2 h) Người bình thường  Suy thận giai đoạn  cuối 1.4-2.3 17-150 1.8 20-60 2.5 27-60 10 - 60 ? 2.3 - 22 3-6 6-9 12 14.5-16.2 3.5 - 6.5 5-8 28-37 Vancomycin   6­8     200­250 10 Một số thuốc chống chỉ định ở phụ nữ có thai Nhóm thuốc  Hoạt chất Chống ung thư Pemetrexed Paclitaxel Bleomycin Irinotecan Carboplatin Nimotuzumab Dacarbazin Triptorelin Thalidomid Doxorubicin 58 Một số thuốc chống chỉ định ở phụ nữ có thai Nhóm thuốc  Chống ung thư Hoạt chất Cisplastin, oxaliplatin Cyclophosphamid Cetuximab, trastuzumab, ranibizumab, rituximab Etoposid 5-Fluorouracil Gemcitabin Ifosfamid Topotecan hydrochlorid 59 Một số thuốc chống chỉ định ở phụ nữ có thai Nhóm thuốc Chống ung thư Hoạt chất Mitomycin Methotrexat Sorafenib tosylat Epirubucin hydroclorid Regorafenib Sunitinib Erlotinib Docetaxel Tegafur, gimeracil, oteracil kali Vincristin, capecitabin, goserelin acetat 60 Một số thuốc chống chỉ định ở phụ nữ có thai Nhóm thuốc Nhóm khác Hoạt chất  Hydroxyzin Thiocolchicosid Tibolon Midazolam Misoprostol Strontium ranelat Paroxetin Dihydro ergotamin  Atosiban Vitamin A 100.000 IU Acid valproic, carbamazepin, phenytoin 61 5. Dược động học ở phụ nữ có thai Một số thuốc gây độc tính sinh sản khi dùng ở phụ nữ có thai Acid valproic    Testosteron Carbamazepin Cocain  Coumarin và dẫn xuất Cyclophosphamid Diethyl stibestrol Etretinat Isotretionin Lithium Penicilamin Phenytoin Tetracyclin Thalidomid Ức chế ACE Chẹn AT1 receptor Vitamin A liều cao 62 Một số thuốc có thể dùng khi có thai Nhóm Thuốc  Hoạt chất Chống nơn Metoclopramid Lưu ý Metoclopramid Hạ sốt Paracetamol Paracetamol+  codein???? Gây tê­ mê Bupivacain Lidocain Isofluran Mepivacian 63 Một số thuốc có thể dùng khi có thai Nhóm thuốc  Hoạt chất Chống co thắt Papaverin, spasmaverin Chống táo bón Bisacodyl Hormon Lưu ý  Budesonid Insulin  Thyroxin Oxytocin Kháng sinh Amoxicillin Ampicillin Cephalosporin Penicilin  Erythromycin(trừ dạng  estolat) 64 Một số thuốc có thể dùng khi có thai Nhóm thuốc Hoạt chất Tim mạch Methyldopa, Hydralazin Thuốc chống ho­ long đờm Lưu ý Bromhexin Dextromethorphan, clopheniramin, phenylpropanolamin chlorhydrat, natricitrat citrate, amonium clorid, glyceryl guaiacolat Thuốc giãn phế quản Salbutamol Salbutamol + ipratropium Fenoterol, ipratropium Thuốc chống thiếu máu Khác thuốc khác Sắt fumarat, folic acid, vitamin B12  Atropin Bromocriptin Heparin 65 6. Dược động học ở phụ nữ cho trẻ bú • Đa số thuốc tiết vào sữa mẹ thông qua khuyếch tán thụ động • Vận chuyển tích cực: nitrofurantoin, cimetidin, ranitidin, iod, acyclovir • Bài tiết thuốc vào sữa mẹ phụ thuộc: cấu trúc, trọng lượng phân tử, độ tan lipid, pKa, tỷ lệ gắn vào protein máu mẹ, pH sữa, lưu lượng sữa 66 6. Dược động học ở phụ nữ cho trẻ bú  Trọng lượng phân tử:  Thấp dễ dàng tiết vào sữa mẹ,  Cao: heparin, insulin, interferon không qua sữa  Tan mạnh lipid, gắn vào protein → vào sữa mẹ nhanh: atenolol gắn 6-16% → vào sữa mạnh  Tỷ lệ nồng độ sữa huyết tương máu mẹ (M/P): Khi M/P < ↑ an toàn cho trẻ  pH sữa < pH máu → C thuốc acid sữa thấp (penicilin), C thuốc tính kiềm (erythromycin)↑ sữa 6. Dược động học ở phụ nữ cho trẻ bú  Một số nguyên tắc sử dụng thuốc phụ nữ cho trẻ bú: + Hạn chế tối đa sử dụng thuốc, bắt buộc dùng thuốc cần cân nhắc yếu tố nguy cơ/ lợi ích cho mẹ + Cần phải chọn thuốc có tỷ lệ M/P nhỏ có t/2 ngắn + Chọn liều thuốc thấp nhất, thời gian sử dụng ngắn Khi có hiệu phải ngừng sử dụng thuốc + Dựa vào t/2 thuốc chọn thời điểm dùng thuốc cho bú thích hợp  Nên cho mẹ dùng thuốc sau trẻ bú xong  Chọn thời điểm gấp lần t/2 cho trẻ bú lại 68 6. Dược động học ở phụ nữ cho trẻ bú Một số thuốc cấm dùng khi cho trẻ bú Hoạt chất Cytarabin Doxorubicin HCl Etoposid Fluorouracil   Gemcitabin Methotrexat Nimotuzumab Oxaliplatin Lưu ý Dừng cho bú Dừng cho bú ngày Dừng cho bú 24-36 Dừng cho bú Dừng cho bú với truyền ngắn ( chậm tháo rỗng  dạ dày, giảm nhu? ?động? ?ruột ­ Giảm hấp thu đường tiêu hóa, Tmax kéo dài, ... Thay đổi dược động học trẻ em 3.5 Chỉnh liều thuốc trẻ em: Tuổi trẻ em + * - X liều người lớn 24 * Trọng lượng trẻ( pounds) - x liều người lớn 150 36 Thay đổi dược động học trẻ... Tmax kéo dài nhưng hấp thu khơng đổi tích hấp thu, nhu  động Niêm mạc ruột lão  hóa Vận chuyển qua chất mang giảm (B1, B12, sắt, calci, acid  amin) 39 Thay đổi dược động học người cao tuổi • 4.1 Thay đổi hấp thu: