Dược lý học lâm sàng tái bản lần thứ 2 có sửa chữa và bổ sung

TRƯ Ờ NG ĐẠI HỌC Y HÀ N Ộ I B ộ MÔN DƯỢC LÝ DUỢC L ỉ HỌC LÂM SÀNG (Tái bán lấn thứ hai có sửa chữa bổ sung) NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC HÀ N Ộ I-2012 Chủ bién: GS.TS ĐÀO VĂN PHAN Các tác giả: GS.TS ĐÀO VĂN PHAN PGS.TS NGUYỄN TRỌNG THÔNG PGS.TS NGUYỄN TRẦN GIÁNG HƯƠNG LỜI NÓI ĐẦU Chỉ vòng gần hai thập kỷ trở lại đây, nhò sách mở cửa, từ tìn h trạ n g th iếu thuốc, có tới gần 10.000 biệt dược lưu h àn h trê n thị trường Ngoài ra, dự a trê n th n h tựu n g àn h khoa học kỹ th u ậ t khác, ch ất lượng thuốc nâng cao vượt bậc Đích tác dụng thuốc ngày xác định, ngày m ang tín h đặc hiệu hơn, làm cho việc định thuốc ngày trở nên tin h tế Phương châm sử dụng thuốc an tồn hợp lý ln phải đứng trước nhữ ng th ách thức N hững sách giáo khoa Dược lý trước nhằm tra n g bị cho sinh viên Đ ại học Y kiến thức dược lực học để họ hiểu nhữ ng ch ế tác dụng nhóm thuốc, từ hiểu rõ định độc tín h từ ng nhóm thuốc Cuốn sách giáo khoa nhiệm vụ trê n lấy việc ứng dụng lâm sàng làm mục tiêu, m ang tên Dược lý học lâm sàng Với mục tiêu này, mở rộng thêm phần động học thuốc, áp dụng lâm sàng, định, chống định tác dụng không mong muốn thuốc n h ằm giúp cho việc sử dụng thuốc an toàn hợp lý C hính vậy, đối tượng sách mở rộng cho học viên sau đại học, cho th ầy thuốc điều trị, người cần cập n h ậ t kiến thức thuốc Việc tr a cứu biệt dược mục tiêu sách này, n h iê n h ầu h ết thuốc có danh mục thuốc th iế t yếu lần th ứ IV (1999) lần th ứ V (2005) sách tái lần th ứ h n ày đêu đê cập đến Dù tác giả h ế t sức cố gắng, song sách chắn không trá n h khỏi nhữ ng th iếu sót, chúng tơi r ấ t mong n h ậ n ý kiến bảo, bổ sung củ a đồng nghiệp y - dược C ác t c g iả MỤC LỤC Lòi nói đấu Khái niệm vể dược lý học P h ần I: Dược lý học đ ại cương Đào Văn Phan Đại cương dược động học Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh Đào Văn Phan hoc Các thông số dược động học Đào Văn P han ý nghĩa thực h àn h điều trị Đào Văn Phan N hững biến đổi dược động học Đào Văn Phan Đại cương dược lực học Đào Văn Phan Tương tác thuốc P h ần II: T huốc tá c d ụ n g trê n hệ th ầ n k in h th ự c v ậ t Đào Văn Phan Bài đại cương Đào Văn Phan Thuốic tác dụng hệ cholinergic Thuốc tác dụng hệ adrenergic Đào Văn Phan P h ần III: T huôc tá c d ụ n g trê n hệ th ầ n k in h tru n g ương Đào Văn Phan Thuốc mê Đào Văn Phan Thuốc tê N g.T rần G iáng Hương Thuốc ngủ Ng Trần G iáng Hương Rượu Ng Trần G iáng Hương Thuốc giám đau loại m orphin Thuốc h sốt - giảm đau - chống viêm Đào v.ăn Phan Thuốc chữa gout Đào Văn Phan Đào Văn Phan Dược lý tâm th ần Đào Văn Phan Thuốc an thần kinh (thuốc an thần chủ yếu) T huốc b ìn h th ầ n (thuốc an th ầ n th ứ yếu) Đào Văn Phan Đào Văn Phan Thuốc chống trầm cảm Thuốc điểu hoà h oạt động tâm th ần Đào Văn Phan Đào Văn Phan Các c h ấ t gây rối loạn tâm th ần Đào Văn Phan Thuốc chữa động kinh Đào Văn Phan Thuốc chữa P arkinson Đào Văn Phan Thuốc giãn vân P h ần IV: H óa học trị liệu Đào Văn Phan Thuốc k h án g sinh Đào Văn Phan Thuốc chống nấm N guyễn Trọng Thông Thuốc chống lao N guyễn Trọng Thông Thuốc điều trị phong Đào Văn Phan Thuốc k h án g virus N g T rầ n G iáng Hương Thuốc điều trị sốt rét N g.T rần GiángHương Thuốc chống am íp N g.T rần G iáng Hương Thuốc diệt Trichom onas N g.T rần G iáng Hương Thuốc chống giun sán 10 11 Ả ẲV/V 31 43 49 63 71 72 79 96 116 119 129 136 144 149 169 184 188 190 202 210 219 224 225 235 240 245 246 276 282 292 296 308 328 336 337 Thuốc sá t k h u ẩn - Thuốc tẩy u ế P h ần V: T huốc tá c d ụ n g trê n q u an trê n m áu Thuốc trợ tim Đào Văn Phan Thuốc điều trị loạn nhịp tim Đào Văn Phan Thuốc chữa đau th ắ t ngực Đào Văn Phan Thuốc chữa tăn g huyết áp Đào Văn Phan Thuốc lợi niệu Đào Văn Phan Đào Văn Phan Các ch ất điện giải Đào Văn Phan Các dịch thay th ê huyết tương Các dịch điều chỉnh rối loạn dinh dưỡng Đào Văn Phan Điều chỉnh th ăn g acid - base Đào Văn Phan Thuốc điều chỉnh rối loạn tiêu hoá Đào Văn Phan Thuốc điều chỉnh rối loạn hô hấp Đào Văn Phan Thuốc chữa th iếu m áu N guyễn Trọng Thuốc tác dụng q trìn h đơng máu Nguyễn Trọng tiêu fibrin P hần VI: Thuốc tác dụn g trê n chuyến hố mơ Thuốc h lipoprotein máu Nguyễn Trọng Thuốc hạ glucose m áu Nguyễn Trọng H istam in thuốc k h án g histam in Nguyễn Trọng V itam in Nguyễn Trọng Thuốc chống ung thư N guyễn Trọng Thuốc tác dụng trê n hệ thống m iễn dịch Nguyễn Trọng P h ần VII: H orm on th u ô c điểu c h ỉn h rối loạn nội tiế t Đại cưđng Đào Văn Phan Hormon tuyến yên Đào Văn Phan Hormon tuyến giáp Đào Văn Phan Thuốc kháng giáp trạn g tổng hợp Đào Văn Phan Hormon tuyến cận giáp Đào Văn Phan Hormon tuyến tuỵ Dào Văn Phan Hormon vỏ thượng th ận tìào Văn Phan Hormon tuyến sinh dục Đào Văn Phan Thuốc trá n h th Đào Văn Phan Thuốc tác dụng co bóp tử cung Đào Văn Phan Phần v n i: Điều trị ngộ độc thuốc cấp tính Điều trị ngộ độc thuốc cấp tính Đào Văn Phan P h ần IX: P h ụ lục Các prostaglandin Đào Văn Phan Receptor tế bào Đào Văn Phan Tài liệu th am khảo 354 359 360 370 386 Thông Thông Thông Thông Thông Thông Thông Thông 393 410 424 436 438 440 448 469 486 499 519 520 531 541 550 568 586 599 600 602 60(5 609 612 613 617 626 637 643 651 652 663 664 674 688 KHÁI NIỆM VỂ DƯỢC LÝ HỌC • ■ ■ Dược lý học (pharmacology) theo tu từ học môn khoa học thuốc , N hưng đê trá n h ý nghĩa rộng từ này, dược lý học bao hàm nghiên cứu tương tác thuốc vối hệ sinh học Thuốc c h ấ t hợp ch ất có tác dụng điều trị dự phòng bệnh tậ t cho người súc vật, dùng chẩn đốn bệnh ỏ lâm sàng, dùng để khơi phục, điều chỉnh chức phận quan Thuốc có thế’ có nguồn gốc từ thực v ậ t (cây C anh ki na, Ba gạc), từ động vật (insulin chiết x u ất từ tuỵ tạn g bò, lợn), từ khống vật, kim loại (kaolin, th u ỷ ngân, muối vàng) ch ất bán tổng hợp, tơng hợp hố học (ampicilin, sulfam id) Đ ầu tiên, thuốc phải nghiên cứu trê n súc v ật thực nghiệm , để xác định tác dụng, chê tác dụng, độc tính, liềú điều trị, liều độc, tác dụng gảy đột biến, gây quái thai, gây ung thư Đó đối tượng mơn Dược lý học thực nghiệm (experim ental pharmacology)- N hững nghiên cứu nhằm đảm bào an toàn đến mức độ đa cho người dùng thuốc Chỉ sau có đủ sơ liệu đáng tin cậy vê' thực nghiệm trê n súc v ậ t áp dụng cho ngưòi Tuy nhiên, súc v ật phản ứng với thuốc khơng hồn tồn giống người; sau giai đoạn thực nghiệm súc vật, thuốc phải th nhóm người tìn h nguyện, nhóm bệnh n h â n sở khác n h au , có so sánh với nhóm d ùng thuốc kinh điển thuốc vờ (placebo), nhằm đánh giá lại tác dụn g gặp thực nghiệm đồng thời p h t triệu chứng mối, n h ấ t tác dụng không mong m uôn chưa th không th ể thấy trê n súc v ật (buồn nơn, chóng m ặt, nhức đầu, phản ứng dị ứng v.v ) N hững nghiên cứu mục tiêu môn Dược lý học lảm sàng (clinical pharmacology) Cuốn sách giáo khoa m ang tính chất dược lý y học (medical pharmacology), viết cho sinh viên trường y thầy thuốc thực h àn h , nhằm cung cấp nhữ ng kiến thức tác dụng thuốc v nhữ ng vấn để liên quan đến điều trị đê thầy thuốc có th ể kê đơn an tồn hợp lý Dược lý học ln dựa th n h tự u n h ấ t ngành khoa học có liên quan nh sinh lý, hoá học, sinh học, di tru y ền học để ngày hiểu sâu chê phân tử thuốc, giúp cho nghiên cứu sản x u ất thuốc ngày có tính đặc hiệu, khơng ngừng n ân g cao hiệu q uả điều trị Dược lý học chia thành: Dược lực học (Pharm acolodynam ics) nghiên cứu tác động thuốc th ể sống Mỗi thuốc, tuỳ theo liều dùng có tác dụng sớm, đặc hiệu trê n mô, m ột quan hay m ột hệ thông thể, sử dụng để điều trị bệnh, gọi tác dụng Ngồi ra, thuốc có th ê có nhiều tác dụng khác, không dùng để điều trị, trá i lại gây phiền h cho người dùng thuốc (buồn nơn, chóng m ặt, đánh trống ngực ) gọi tác dụng phụ, tác dụng không mong muốn hay tác d ụng ngoại ý T ấ t tác dụng đối tượng nghiên cứu dược lực học Trong sách này, ý trìn h bày mục "tác dụng dược lý" Dược động học (Pharm acokinetics) nghiên cứu tác động th ể đến thuốc, động học h ấp th u , phân phối, chuyển hoá th ả i trừ thuốc Người th ầy thuốc r ấ t cần nhữ ng thông tin để biết cách chọn đường đưa thuốc vào th ể (uống, tiêm bắp, tiêm tĩn h mạch ), số lần dùng thuốc ngày, liều lượng thuốc tuỳ theo trường hợp (tuổi, trạ n g th i bệnh, trạn g ' th sin h lý ) Dược lý thời khắc (Chronopharmacology) nghiên cứu án h hưởng nhịp sin h học ngày, năm đến tác động thuốc H oạt động sinh lý người động v ậ t chịu ảnh hưỏng rõ rệ t thay đổi môi trường sống ánh sáng, n h iệt độ, độ ẩm Các ho ạt động biến đổi nhịp nhàng, có chu kỳ, gọi nhịp sinh học (trong ngày, tháng, năm) Tác động thuốc có th ể th ay đơi theo nhịp Người th ầy thuốc cần biết để chọn thời điểm liều lượng thuốc tối ưu Dược lý d i truyền (Pharm acogenetics) nghiên cứu nhữ ng thay đổi tính cảm th ụ cá thể, gia đình hay chủng tộc vối thuốc nguyên n h ân di truyền Ví dụ người th iếu G6PD rấ t dễ bị th iếu m áu ta n m áu dùng sulfam id, thuốc chống sốt rét với liều điều trị thơng thường Có th ể nói dược lý di tru y ền mơn giao thoa dược lý - di tru y ền - hoá sinh dược động học D ược lý cảnh giác hay cảnh giác thuốc (Pharm acovigilance) chuyên thu th ậ p đ án h giá m ột cách có hệ thống p h ản ứng độc hại có liên quan đến việc dùng thuốc cộng đồng P h ản ứng độc h ại nhữ ng p h ản ứng không mong muốn (ngoại ý) xảy m ột cách ngẫu nhiên với liều thuốc dùng để dự phòng, chẩn đốn hay điều trị bệnh P h enacetin thuốc hạ sốt, phải 75 năm sau dùng phổ biến p h át tác dụng gây độc thuốc; sau 30 năm th chứng suy giảm bạch cầu am idopyrin N hững môn học trê n chuyên khoa sâ u dược lý học Người th ầy thuốc biết rõ thuốc nắm "nghệ th u ật" kê đơn a n toàn hợp lý Vì điều kiện thời gian khn khổ, sách chủ yếu cung cấp nhữ n g kiến thức dược lực học, dược động học với m ột số thuốc đặc biệt, có lưu ý đến dược lý di tru y ền , dược lý cảnh giác M ục tiêu môn dược lý học để sinh viên sau học xong có thể: - T rình bày giải thích ch ế tác dụng, áp dụng điều trị thuốc đại diện từ n g nhóm - P h ân tích tác dụn g khơng mong m uốn độc tín h thuốc để biết cách phòng xử trí - Kê đơn thuốc nguyên tắc, đùng chuyên môn, pháp lý Người th ầy thuốc n ên nhớ rằng: + Không có thuốc vơ hại + Chỉ dùng th ậ t cần, h ết sức trá n h lạm dụn g thuốc + Không ph ải thuốc đ ắ t tiền luôn thuốc tố t + Trong trìn h h n h nghề, th ầy thuốc p hải luôn học hỏi để nắm kiến thức dược lý thuốc mối, n h ữ n g hiểu b iết mới, nhũng áp dụng mói thuốc cũ PHẦN I DƯỢC LÝ HỌC ĐẠI CƯƠNG ĐẠI CƯƠNG VỂ DƯỢC ĐỘNG HỌC ■ ■ ■ ■ Dược động học (Pharm acokinetics) nghiên cứu q uá trìn h chuyển vận thuốc từ lúc hấp th u vào th ể bị th ải trừ hoàn tồn (H ình 1.1) Các q trìn h là: - Sự hấp th u (Absorption) - Sự phân phôi (Distribution) - Sự chuvển hoá (Metabolism) - Sự th ả i trừ (Elim ination) Mỏ Máu Thuốc - Protein Dự trữ Hấp thu (uống, bôi Protein + ► T huốc (T) -4 Thuốc Tiêm tĩnh m ạch * T^ - T + R ece p to r - ► T c dụng ị C huyển hoá M -+ C h ất chuyển h o (M) f ị/ Thải trừ Hỉnh 1.1 S ự c h u y ể n v ậ n c ủ a th u ố c tro n g c th ể Để thực nhữ ng trìn h này, thuốc phải vượt q ua m àng tê bào Vì thế, trước nghiên cứu trìn h này, cần nhắc lại chê vận chuyên thuốc qua m àng sinh học đặc tín h lý hố thuốc m àng sinh học có ảnh hưởng đến q trìn h vận chuyến 10 Các receptor phân tử sống tế bào, tổng hợp hệ thống lưới nội bào (reticulum endoplasmic system ) dược di chuyển vị trí nhân m àng t ế bào Phức hợp receptor-liganđ vào tế bào ARNm: acid ribonucleic thõng tin Hình 9.6 Số phận phức hợp ligand - receptor RECEPTOR NHÂN T Ế BÀO 3.1 Cấu tr ú c 3.1.1 Các recep to r n h â n t ế bào có cấ u trú c th n h từ n g vù n g chức p h ậ n Theo đó, chia loại: - Các receptor steroid, có: Glucocorticoid Aldosteron Progesteron Androgen - Các receptor n h â n khác: Hormon giáp trạn g Acid retinoic, v itam in D3 Estrogen 677 3.1.2 C ác r e c e p to r n h ả n đư ợc c ấ u ta o th n h vù n g ch ủ yếu , cá c h b iệ t n h a u b ằ n g n h ữ n g k h o ả n g x c đ ịn h - V ùng N - tậ n (- NH2), r ấ t thay đổi độ dài (hypervariable), có vai trò liên kết vối horm on thực chép p h ụ thuộc vào hormon - V ùng tru n g tâm , có acid am in, vùng đặc hiệu để phân biệt receptor loài, vùng n h ậ n dạng để gắn vào ADN 6 - V ùng c tậ n (-COOH), có khoảng 250 acid am in, có vai trò liên kết với horm on thự c chép phụ thuộc vào hormon 3.2 C c h ế p h â n tử Ban đầu, receptor có m ặt tương bào, ligand (hormon) th âm nhập vào tế bào, gắn vào receptor, phức hợp ligand - receptor chuyển vào n h ân , receptor ho ạt hóa, gắn vị trí đặc hiệu ADN, khởi đầu mã, dẫn tối tổng hợp protein N hiều receptor steroid có m ặt bào tương dạng khơng hoạt tín h kết hợp với m ột protein (hsp 90 im m unophillin), gọi protein "che phủ" Protein gắn vào receptor làm cho receptor khơng có khả n h ận dạng vị tr í gắn vào ADN Khi ligand gắn vào receptor, protein "che phủ" bị tách r a receptor h oạt hóa, có khả di chuyên vào nhân, gắn vào vị trí tác động tạ i ADN RECEPTOR MÀNG T Ế BÀO Các receptor m àng t ế bào có chức - N hận d ạn g ligand m àng tế bào - Tạo tín hiệu vào tê bào qua tru n g gian khác Các receptor gắn vào m àng bào tương vùng xuyên m àng (domaines tran sm em b ran aires) đoạn không ưa nước gồm khoảng acid am in Có kiểu xuyên màng: lần (vùng) xuyên màng Các receptor có đầu tậ n N - nằm tế bào đ ầu tậ n c nằm tế bào L igand gắn vào đầu vào đoạn xuyên m àng receptor Đầu tế bào receptor gắn với ch ất tru n g gian (thí dụ protein G) có vai trò điều hòa thực thông tin ligand Receptor m n g hoạt động t ế bào Các receptor m àng kiểm tra hoạt động t ế bào nhiều cách, đặc biệt quan trọ n g kiểm tr a tìn h trạn g phosphoryl hóa protein, vìsự phosphoryl hóa kh phosphoryl cách r ấ t phổ biến để kiểm tra n h an h tạm thòi chức p h ận protein, không cần tham gia gen, cho phép tiết kiệm trìn h tổng hợp protein Các protein để phoshoryl hóa gọi kinase 678 P h ần lớn phosphoprotein t ế bào phosphoryl hóa serin treo n in proteinkinase p h ụ thuộc không phụ thuộc vào AMPv Chỉ có % protein phosphoryl hóa tyrosin ng lại đóng vai trò định tác dụn g horm on yếu tô' p h t triển Các loại receptor m àng Các receptor m àng chia th n h loại lớn: - Các receptor gắn với kênh ion: receptor N-cholinergic - Các receptor có vùng xuyên m àng - Các receptor có vùng xun màng: receptor cặp đơi với protein G 4.1 R e c e p to r g ắ n với k ên h ion Receptor gắn với k ên h hay gọi receptor k ên h (channel receptor) nh ữ n g receptor có liên quan đến k ê n h dẫn tru y ền ion qua m àng tế -bào Tại synap th ầ n k in h , tác dụng tương hỗ ligand - receptor chuyển th n h tín hiệu điện, nghĩa làm thay đổi điện th ế màng: Na+ n h ậ p vào tế bào, xung tác ức chế Tại synap, kênh ion cho phép d ẫn tru y ề n tín hiệu r ấ t n h an h , msec, tro n g k h i tạ i receptor cặp đơi vối protein, tín hiệu tru y ề n r ấ t chậm, từ msec đến sec 1 Các receptor kênh có nhiều vùng qua m àng thường có n h iều đơn vị nhỏ (dưới đớn vị - subunit) Các receptor N —cholinergic có đơn vị alpha đơn vị k h ác (beta, gam a delta) (H ình 9.7) Trong hệ th ầ n kinh tru n g ương, g lu ta m a t c h ấ t dẫn tru y ền th ầ n kinh (hay tru n g gian hóa học - TGHH) có tác dụng kích thích, glycin GABA nhữ ng TG H H ức chế Các receptor GABA gắn vối kênh c r có dưối đơn vị (2a, 2p la , 1(3, ly, lơ), GABA gắn vào đơn vị p, benzodiazepin gắn vào a, receptor hoạt hóa, mở kênh c r Hinh 9.7 Receptor N-cholinergic 679 4.2 C ác r e c e p to r c ó m ộ t v ù n g x u y ê n m n g Đó receptor mà p h ân tử xuyên qua m àng tế bào có Có loại lần 4.2.1 R e c e p to r k h ô n g có h o a t tín h n ộ i ta i Các receptor yếu tố p h t triể n th ầ n kinh (NGF), horm on tăng trưởng, prolactin in terleu k in , cytokin khơng h o ạt hóa tyrosin kinase Cơ chế tác dụn g chưa biết rõ 4.2.2 R eceptor có h o a t tín h n ộ i tạ i tyro sin k in a se h oặc tyrosỉn p h o sp h a ta se Loại gồm receptor insulin, yếu tô" p h t triển giống insulin (insulin - like growth factor ), yếu tô" p h t trie n thượng bì (epiderm al growth factor), h o ạt hóa tyrosin kinase Các tyrosin kinase đểu r ấ t giống n h au Các receptor h oạt hóa dẫn đến: 1 - Receptor tự phosphoryl hóa (autophosphorylation) - Phosphyl hóa ch ất k h ác vối receptor, mở đầu cho m ột dòng thác phosphoryl hóa - kh phosphoryl Bản c h ấ t xác ch ất cho tyrosin kinase nghiên cứu Các receptor để ho ạt hóa tyrosin phosphatase kh phosphoryl tyrosin c h ấ t 4.2.3 R e c e p to r có h o t t í n h n ộ i tạ i g u a n y ly l cycla se Một hormon mối tìm ra, peptid tâm nhĩ gây đái n atri (atrial natriuretic peptid - ANP), gắn vào receptor màng, làm hoạt hóa guanylyl cyclase, enzym xúc tác cho tạo th àn h guanosin monophosphat cyclic (GMPv) từ guanosin triphosphat (GTP) Ngồi tìm thấy receptor BNP (brain natriuretic peptide - peptid não gây đái natri) Như vậy, receptor NAP BNP gồm: phần tế bào để gắn vối hormon, vùng xuyên m àng thành phần tế bào guanylyl cyclase (Hình 9.8) ANP BNP Hình 9.8 Receptor có hoạt tính nội 680 4.3 C ác re c e p to r có bảy v ù n g x uyên m n g (re c e p to r c ặ p đ ô i với p ro te in G) Các receptor có vùng xuyên m àng hay gọi receptor cặp đôi với protein G (RCPG) nhóm receptor r ấ t đa dạng có đến h àn g trăm , chí hàng nghìn loại gen người H iện p h ân lập khoảng 60 receptor trê n người Thí dụ có n h ất loại receptor adrenergic: receptor p (P 1, 2, 3), receptor a , (a la , Ib, le) receptor a T hơng tin dẫn tru y ền từ ngồi tế bào vào tế bào nhờ loại protein m àng: protein n h ận thông tin m ặ t tế bào (receptor), protein dẫn tru y ền (tra n sm itter) protein G protein thực (effector) enzym kênh ion 4.3.1 C ấ u tr ú c c h u n g c ủ a RC PG C ấu trú c chung RCPG gồm m ột đầu N - tậ n nằm ngồi t ế bào, chuỗi polypeptid có vùng không a nưốc xuyên qua m àng lần đầu c - tậ n tế bào Các vùng xuyên m àng (VXM) đóng vai trò tạo liên k ết với ligand, đặc biệt m ột số acid am in có cực (gốc a s p a rta t serin) VXM có vai trò chủ đạo (H ình 9.9) Hỉnh 9.9 Receptor có vùng xuyên màng 4.3.2 C ấ u tr ú c đ a i cư n g c ủ a p r o te in G Các protein G thuộc "siêu họ" (superfam ily) protein gắn trê n GTP (guanosin trip h o sp h at) thuộc protein typ ras (1> Các protein G h étéro trim ères gồm đơn vị biệt lập: alpha (39 - 46 kDa), beta (37 kDa) gam a kDa) Các protein G hoạt động nh n g ắ t p h ân tử (m olecular in te rru p te r) receptor phận thự c Sự ho ạt hóa kiểm tra chu kỳ ATPase Dưới đơn vị alpha gắn nucleotid guanyl với m ột lực ( 681 r ấ t cao, có hoạt tín h A TPase nội Các đơn vị bêta gam a k ế t hợp chặt chẽ với đê tạo nên phức hợp chức phận Các protein p h ân loại dựa theo ch ất đơn vị alpha H iện có tới 21 dưối đơn vị alpha chia th n h nhóm nhỏ: Gs, Gj, Gq G ]2D ưới đơn vị a lp h a B ộ p h ậ n thực (effector) Gs a (stim ulant) tA d en y lat cyclase T kênh Ca2t a oif (olfactif) t A denylat cyclase Gj (1, 2, inhibant) ị Adenyl cyclase t kênh K* Gq( l l , 14) T Phospholipase C-ß G ( , 13) Ngồi phân biệt nhóm ß v nhóm y Trong cấu trú c đơn vị a người ta xác định vùng, từ G, đến G5, có vai trò r ấ t xác tro n g việc g ắn th ủ y phân nucleotid guanyl cofactor chúng, ion m agnesi Đ ầu tậ n N H th am gia vào việc gắn với phức hợp ß - y làm giảm p h â n ly GDP Đ ầu tậ n - c o o vai trò k ế t hợp với receptor màng Cấu trú c chức p h ận đơn vị ß, y chưa b iết rõ đơn vị a , xác định phức hợp ức ch ế p h ân ly GDP (do giữ dưối đơn vị a b ấ t hoạt), cần th iế t cho việc cặp đôi protein G vào receptor, trực tiếp tham gia điều hòa m ột số p h ận thự c gắn m àng tế bào 4.3.3 Cơ c h ế h o t đ ộ n g c ủ a R C P G 4.3.3.1 Ở trạng thái không hoạt động, dưối đơn vị protein G gắn vào vào receptor, đó, đơn vị a dạng khơng hoạt động (Hình 9.1 Oa) (1) Michael Bishop Harold Vermus (được giải Nobel, 1989) đ ã phát tê' bào bình thường có gen sinh ung thư (oncogen) đ ã thấy Virus sinh u, gọi c -oncogen (cellular oncogen) Thông qua protein chúng m ã hoá, C-oncogen có vai trò điều hòa nhiều chức nâng quan trọng: phản bào, sinh trưởng, xuơng tế bào, tiết, thực bào C ác c - oncogen chia thành họ: - H ọ r a s (H - r a s , K - r a s , N - r a s ) : c ó v a i t r ò o x y h ó a , t h ự c b o - Họ rho (A, B, c G): giữ khung tế bào di chuyển - Họ rab, mạng lưới nội nguyên sinh (hoạt động tế bào) 682 4.3.3.2 K hi lig a n d (người, truyền tin th ứ n h ấ t) g ắ n vào receptor màng, làm thay đổi thê cấu tạo receptor, nghĩa receptor hoạt hóa d â n đến m ột loạt thay đổi sau: GDP chuyển th n h GTP - Dưới đơn vị a h o ạt hóa, tách k hỏi phức hợp p, y - Phức hợp receptor đơn vị a di chuyển gần đến adenyl cyclase (AC) (H ình 9.10b) - AC h o ạt hóa, chuyển ATP th n h AMPv (H ình 9.10c), AMPv đóng vai trò người tru y ề n tin th ứ hai, tru y ề n thông tin cho p h ận thực (enzym, k ên h ion) 4.3.3.3 Ngay sau đó, GTP gắn v ă đơn vị a bị kh phosphoryl thành GDP, đơn vị a m ất hoạt tính, tách khỏi AC, lại gắn với /ị ỵ trở vị trí ban đầu (H ình 9.10c) ;r0ĩr (c) GDP (E n z y m , k ê n h io n Hình 9.10 Cơ chế hoạt động RCPG 4.3.3.4 Vai trò đặc tín h RCPG RCPG có vai trò sinh lý r ấ t đa dạng: m ột horm on c h ấ t tru n g gian th ầ n kinh lại có th ể gây r a nhiều tác dụn g sinh lý r ấ t khác n h a u cấu trú c khác n h a u receptor, protein G khác n h au (cấu trú c dưối đơn vị), khác n h a u "người tru y ền tin th ứ " phận thực (các cyclases, phosholipase, kênh ion) N hư vậy, m ột horm on (H) có th ể gắn với receptor khác n h a u (R) tác dụng trê n nhiều p h ận (E): 683 H ► H R H R2y E H - ► R R, -►E, H Thí dụ ad ren alin có th ể gắn trê n receptor a p adrenergic, h o ạt hóa ức chế adenyl cyclase D opam in kích thích adenylat cyclase receptor Dị, lại ức chê receptor D2 - Khi có đột biến m ột vài acid am in p ro tein G, có th ể gây r a u ng th rối loạn chuyển hóa dẫn tới vài tình trạ n g bệnh lý như: Trong suy tuyến cận giáp trạ n g g iả (pseudohypoparathyroidism e) lại thấy có tăn g PTH , Ca - m áu h p - m áu tăng H iện n ay th ấ y lượng protein G giảm tế bào nên không đáp ứng đầy đủ với horm on, nên lượng horm on tăn g m th ê tìn h trạ n g suy tuyến Trong bệnh tả, vi k h u ẩ n tả gắn vào receptor làm receptor gắn c h ặ t với protein G, GTP không trở lại th n h GDP được, adenyl cyclase bị kích thích liên tục gây tăng AMPv làm th n h ru ộ t tă n g tiế t nước điện giải Ngoài cũ n g giải thích m ột sơ' bệnh khác m ang tín h đột biến gen teo xưđng di tru y ền A lbright, m ột số u thượng th ậ n buồng trứ n g , bệnh đái tháo đường typ II, bệnh giãn tim 4.3.4 C ác c c h h o t đ ộ n g c ủ a r e c e p to r 4.3.4.1 Các loại chất d ẫ n truyền ưà "người truyền tin th ứ hai" • Các loại ch ấ t d ẫ n truyền tru n g g ia n D anh sách loại ch ất dẫn tru y ền ngày dài, chia theo cấu trúc sau: - Các p h â n tử nhỏ: Adr, NA, DA, ACh, 5- HT (serotonin), histam in, adenosin, acid glutam ic, p ro staglandin (PGs), leucotrien, throm boxan, prostacyclin, PA F (platelet activating factor) - Các peptid: enkephalin, endorphin, cholecystokinin, neurokinin (chất p, K ), n eu ro ten sin , neuropeptid Y, bradykinin, oxytocin, angiotensin II, VIP (vaso in te stin al peptid), TRH (thyrotropin releasin g hormone), som atostatin, bombesin - Các protein: Chorio - gonadotropin (CG), thyrotropin (TSH), LH, FSH, interleukin - , trom bin, vasopressin, calcitonin 684 • Các "người truyền tin th ứ hai": AMPv, GMPv, IP 3, acid arachidonic, ion Ca2+, N a1, K \ DAG (diacetylglycerol) 4.3.4.2 Các cách hoạt động receptor m àng Có hệ th ố n g tru y ền tin rấ t phổ biến m àng tế bào adenylat cyclase inositol phosphat • Hệ thống adenylat cyclase Receptor m àng hoạt hóa, kích thích ad en y lat cyclase, ch ất thủy p h ân ATP th n h AMPv Chính AMPv h o ạt hóa protein kinase tế bào gây đáp ứ ng p h ậ n th ự c Bản ch ất đáp ứng tùy thuộc vào loại kinase (H ình 9.11) Chất chủ vận C h ftđ « Khống g ợ Mặt ngồi Các protoỉnkỉnase i tóc dụng sinh lý Các C: Adenyl cyclase Gs: Protein G kích thích Gi: Protein G ức chế Hlnh 9.11 Receptor hoạt động qua adenyl cyclase Các ch ất chủ vận (hoặc đối kháng) tác động trê n receptor (RCPG) kích thích (hoặc ức chế) để h o ạt hóa adenylcyclase, tă n g tổng hợp AMPv, gây tác dụng sinh lý Các receptor h o ạt động qua ad en y lat cyclase: - Receptor M2 - Receptor a p adrenergic 685 - Receptor dopam in, loại Dj - Receptor serotonin, loại - HT, - Receptor histam in, loại H2 - Receptor glucagon, ACTH, TSH , LH, FSH, receptor củ a vasopressin giãn mạch, loại V2 - Receptor VIP Hệ thống inositol phosphat (IP) • Khi receptor m àng kích thích ho ạt hóa enzym phospholipase c , enzym th ủ y phân polyphosphoinositid inositol trip h o sp h at 1, (IP3) diacetylglycerol (DAG) IP giải phóng Ca2* r a khỏi lưới nội bào Số IP th a bị esterase nội bào giáng hóa th n h inositol d ip h o sp h at (IP2), inositol m onophosphat (IP) inositol (I) 3 DAG m àng tế bào h oạt hóa protein k in ase c , làm C a2+ từ tế bào dễ th âm n h ậ p vào tê bào DAG th a bị th ủ y p h ân th n h glycerol acid acetic Tác dụng IP DAG dẫn tối làm tăn g nồng độ Ca2+ tế bào, làm calm odulin ho ạt hóa, tạo phức vối Ca2+ để h o ạt hóa enzym khác nh au , gây r a đáp ứng tế bào (H ình 9.12) C hất chủ vận - ► R ecep to r ► P h o sp h o lip ase c Giải phóng từ túi lưới nội bào C a2’ -4 N hập từ I tế bào Calm odulin C alm odulin h o ạt hoá Calm odulin - C a 2* ị C a2* Enzym h o ạt hoá Đáp ứng tế bào Hình 9.12 Hệ thống inositol phosphat Các receptor h oạt động qua inositol phosphat Receptor a , adrenergic 686 Receptor m uscarinic M,, M3 Receptor serotonin, loại 5-HT2 Receptor histam in, loại Hj Receptor vasopressin CO mạch, loại V| 4.3.4.3 Các hoạt động receptor với hormon loại steroid Các steroid tự (estrogen, androgen, progesteron, cortiroid) sau tách khỏi phức hợp SG với globulin (G) vận chuyển th âm nh ập vào bào tương, gắn với m ột protein bào tương để tạo th n h phức hợp SP bl Phức hợp h oạt hóa th n h s*p, giải phóng s* dưối dạn g h o ạt hóa để vào nhân Tại n h ân , s* kết hợp ỏ vị trí receptor chrom atin Rn để tạo th àn h phức S*Rn, d ẫn đến hình th n h ARNm đặc hiệu k ế t hoàn th n h việc tổng hợp protein đặc hiệu P s, phù hợp với tác dụng horm on (H ình 9.13) Hình 9.13 Sơ đồ chế tác động steroid 687 TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH TIẾNG VIỆT A m erican M edical Association (1993): D rug evaluation annual B art Chernow (1994): The pharm acologic approach to the critically ill patient 3rd edition - W illiams & W ilkins Bertram G K atzung (2010): Basic a n d clinical pharmacology l l lh edition Appleton & Lange USA Bộ môn Dược lâm sàng Trường Đ ại học Dược Hà Nội (2000): Dược lâm sàng đ i cương - NXBYH Bộ môn Dược lý Trường Đại học Y H Nội (1998): Dược lý học - NXBYH Bộ môn Ký sinh trù n g Trường Đại học Y học Hà Nội (1997): K ý sinh trù n g Y học - NXBYH Các môn Nội Trường Đại học Y Hà Nội (2000): Điều trị học nội khoa NXBYH TIẾNG ANH - PHÁP Bradley R W illiam s (1994): E ssentials o f clinical pharm acology in n u rsin g , 2ndedition - Springhousse corporation P ennsylvania B ristish n atio n al form ulary (BNF) (2011) 61 B M J group a n d the Royal pharm aceutical society of G reat - B ritain 10 Cohen Y (2008): Pharmacologie ème edition - Masson 11 Eric J N estler (2001): M olecular neuropharmacology ■ M cGraw - Hill Com panies, Inc 12 Goodman & Gilman's (2001): The pharmacological basis o f therapeutics 10th edition - McGraw-Hill; (2011), 12th edition 13 G rah am Sm ith D.G (2002) A ronson J.K : Oxford textbook o f clinical pharm acology a n d drug therapy 3,h edition - Oxford u n iv ersity press 14 Harrison's principles o f interned medicine 1998), 14th edition - McGraw - Hill 15 Ingeborg c Radde (1993): PedUitric pharmacology & therapeutics - Mosby 16 L echat P: Pharmacologie medicate - M asson 17 M artindale (1999): The complete d ru g , 32,h edition - (2009), 36th edition P harm aceutical press 18 Melmon and Morrelli's (1992): Clinical pharmacology - McGraw-Hill, Inc 688 19 Pori Krogsgaard - Larsen and H ans Bundgaard (1991): A textbook o f drug design and development - Harwood Academic publishers - Switzerland 20 R an g an d D ale’s (2007): Pharm acology L ivingstore - Elsevier th edition - Churchill 21 Sm ith and Reynard (1992): Textbook o f pharmacology - W.B Saunders company 22 W ingard, L.B (1991): H um an pharm acology m elecular - to - clinical Mosby 23 Yakoub Aden Abdi (1995): H andbook o f drugs o f tropical parasitic infections 2nd edition - Taylor & Francis Các tạp chí D rug discovery today: 1998 - 2011 Le concours médical: 1998 - 2011 La le ttre du pharmacologue: 1998 - 2011 La revue du praticien: 1998 - 2011 W HO technical rep o rt series: 1998 - 2011 689 NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC DƯỢC LÝ HỌC LÂM SÀNG Chịu trách nhiệm xuất bần HOÀNG TRỌNG QUANG B iê n tậ p : B S Đ Ặ N G CAM t h ú y S ửa b ả n in : Đ Ặ N G CAM t h ú y T rìn h b y b ìa : N G U Y Ệ T TH U K t v i tín h : BÙI T H Ú Y D U N G GIÁ: 168.000 Đ In 1000 cuốn, khổ 19 X 27 cm Công ty in Y học Số đăng ký kế hoạch xuất bản: 1183 - 2012/CXB/8 - 110/YH In xong nộp lưu chiểu quý IV năm 2012 ... chống giun sán 10 11 Ả ẲV/V 31 43 49 63 71 72 79 96 116 119 129 136 144 149 169 184 188 190 20 2 21 0 21 9 22 4 22 5 23 5 24 0 24 5 24 6 27 6 28 2 29 2 29 6 308 328 336 337 Thuốc sá t k h u ẩn - Thuốc tẩy...TRƯ Ờ NG ĐẠI HỌC Y HÀ N Ộ I B ộ MÔN DƯỢC LÝ DUỢC L ỉ HỌC LÂM SÀNG (Tái bán lấn thứ hai có sửa chữa bổ sung) NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC HÀ N Ộ I -20 12 Chủ bién: GS.TS ĐÀO VĂN PHAN Các... kiến thức dược lực học, dược động học với m ột số thuốc đặc biệt, có lưu ý đến dược lý di tru y ền , dược lý cảnh giác M ục tiêu môn dược lý học để sinh viên sau học xong có thể: - T rình bày