Bài tổng quan này sẽ cập nhật và thảo luận các thông tin, khuyến cáo mới nhất của Hội Gan Châu Á-Thái Bình Dương 2/2012 và Hội Gan Châu Âu 4/2012 về diễn biến, theo dõi, điều trị viêm gan B trong thai kỳ cũng như về chỉ định điều trị HBV nhằm làm giảm tối đa nguy cơ lây truyền HBV từ mẹ sang con.
Trần Văn Huy l 35 VIÊM GAN B VÀ THAI NGHÉN Trần Văn Huy Tóm tắt Mặc dù có tiến đáng kể chẩn đoán điều trị viêm gan B nói chung, việc quản lý nhiễm HBV thai kỳ thách thức lớn cho nhà lâm sàng gan sản phụ khoa Lây truyền HBV chu sinh từ mẹ sang đường lây phổ biến nước có tần suất nhiễm HBV cao, bao gồm Việt Nam Những nghiên cứu gần đem lại nhiều liệu cho chiến lược theo dõi, điều trị nhiễm HBV thai kỳ Bài tổng quan cập nhật thảo luận thông tin, khuyến cáo Hội Gan Châu Á-Thái Bình Dương 2/2012 Hội Gan Châu Âu 4/2012 diễn biến, theo dõi, điều trị viêm gan B thai kỳ định điều trị HBV nhằm làm giảm tối đa nguy lây truyền HBV từ mẹ sang Abstract HBV infection in pregnancy Despites the progresses in diagnosis and therapy of chronic hepatitis B, the management of HBV infection in pregnancy is still a challenge in clinical practices Perinatal transmission, the transmission of infection from a pregnant woman to her newborn, is really responsible for the high prevalence of this infection in high-risk developing countries including Vietnam The information on the impact of HBV infection on pregnancy or vice versa, the management of HBV therapy in pregnancy and how to minimize the vertical transmission will be updated and discussed in this review Key words: HBV, perinatal transmission, Nucleosides Analogues Trường ĐH Y Dược Huế Đặt vấn đề Theo thống kê Tổ chức Y Tế giới, có tỷ người nhiễm virus viêm gan B (HBV), có khoảng 400 triệu mang HBV mạn tính [2], với nguy cao dẫn đến xơ gan ung thư gan nguyên phát Mặc dù có nhiều tiến lớn chẩn đốn, dự phịng TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 10(3), 35-41, 2012 điều trị viêm gan B, nhiên nhiễm HBV thai kỳ nhiều vấn đề phải giải Bài tổng quan cập nhật số thông tin gần đây, đặc biệt từ hai khuyến cáo hội nghị gan châu Á-Thái Bình Dương (APASL) 2/2012 Hội Gan Châu Âu (EASL) 4/2012, tác động qua lại nhiễm HBV thai kỳ, định 36 l TẠP CHÍ PHỤ SẢN, Tập 10, Số 3, Tháng - 2012 điều trị HBV thai kỳ biện pháp tối ưu nhằm giảm thiểu đến mức thấp nguy lây truyền từ mẹ sang Diễn biến quản lý nhiễm HBV thai kỳ Tác động qua lại nhiễm HBV thai nghén: Các kết nghiên cứu diễn tiến nhiễm virus viêm gan B (HBV) thai kỳ cịn trái ngược Có tác giả cho phần lớn bệnh gan thai phụ bị nhiễm HBV không nặng lên thai kỳ [16], số tác giả khác lại nêu lên đợt cấp hay suy gan tối cấp xảy mang thai [22] Ngược lại, số báo cáo khác cho nhiễm HBV dẫn đến hậu khơng tốt mang thai sinh [6,19] Trong nghiên cứu so sánh 253 phụ nữ mang thai có HBsAg (+) với nhóm chứng có số bệnh nhân, Tse cộng thấy rằng: nhóm bệnh có tỉ lệ sinh non 34 tuần cao (4,7% & 1,2%; p = 0,033), tỉ lệ đe dọa sinh non trước 37 tuần cao (11,9% & 6,3%; p = 0,030), tỉ lệ đái tháo đường thai nghén cao (19% & 11%; p = 0,012) tỉ lệ xuất huyết lúc sinh cao (11,5% & 5,5%; p = 0,026) so với nhóm chứng[19]. Một nghiên cứu khác so sánh 1138 thai phụ nhiễm HBV 12545 phụ nữ không nhiễm HBV cho thấy nguy xuất đái tháo đường thai nghén tăng cách đáng kể với OR: 1,24 (khoảng tin cậy 95%: 1,01-1,51) [6]. Ngồi ra, có nghiên cứu cho thấy số Apgar thời điểm phút sau sinh đứa trẻ sinh từ bà mẹ nhiễm HBV thấp so với phụ nữ nhóm chứng (p = 0,001 và p= 0,007) [19] Sàng lọc viêm gan B phụ nữ mang thai Theo khuyến cáo hội Gan Hoa Kỳ (AASLD) hội Gan Châu Âu (EASL) 2009, tất phụ nữ mang thai nên xét nghiệm HBsAg tháng đầu thai kỳ Vắc xin viêm gan B an toàn cho giai đoạn thai kỳ, đó, phụ nữ mang thai mà chưa có miễn dịch có nhiều nguy nên tiêm chủng viêm gan B [17,18] Những phụ nữ có xét nghiệm HBsAg âm tính tháng đầu mà chưa có miễn dịch có nhiều hành vi nguy thai kỳ bệnh nhân chưa sàng lọc trước cần xét nghiệm vào thời điểm sinh Nếu HBsAg (+), cần tư vấn, làm thêm xét nghiệm bổ sung điều trị cho bệnh nhân cần Điều trị viêm gan B thai kỳ Chỉ định điều trị thuốc kháng HBV phụ nữ mang thai cần cân nhắc đến hiệu quả, nguy kháng thuốc, an toàn phân nhóm ảnh hưởng thuốc thai kỳ Trước hết, vấn đề kế hoạch hóa gia đình cần thảo luận kỹ với phụ nữ độ tuổi sinh đẻ trước bắt đầu điều trị HBV Những phụ nữ cần thông tin đầy đủ vấn đề an tồn thuốc có mang thai Nếu bệnh nhân có thai ngồi ý muốn điều trị thuốc kháng HBV, định điều trị tiếp tục nên cân nhắc kỹ lưỡng Việc định tiếp tục hay ngưng điều trị phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác như: tuổi thai lúc phát hiện, tình trạng bệnh lí gan, nguy tác dụng phụ thuốc mẹ (đặc biệt giai đoạn sớm thai kỳ) nguy ngưng thuốc [17] Tỉ lệ khuyết tật bẩm sinh toàn dân thống kê từ 1989-2003 2,72/100 trẻ Trần Văn Huy l 37 sơ sinh sống (khoảng tin cậy 95% 2,682,76) tỉ lệ khuyết tật phát sớm ngày đầu sau sinh 2,09/100 trẻ sơ sinh sống (khoảng tin cậy 95% 2,072,12) [1] Còn tỉ lệ khuyết tật bẩm sinh liên quan thuốc có chứa tenofovir 2,4% dùng thuốc tháng đầu 2,0% điều trị từ tháng thứ trở (bảng 1) Các nghiên cứu cho thấy dùng tenofovir thai kỳ không làm tăng nguy khuyết tật bẩm sinh Vấn đề tế nhị bà mẹ không dùng thuốc điều trị viêm gan B có bị khuyết tật bẩm sinh dễ dàng phân biệt bất thường bẩm sinh thuốc kháng virus viêm gan B hay yếu tố khác[1] Vì thế, việc điều trị thuốc kháng virus viêm gan B nên tiếp tục lợi ích lớn nguy sau cân nhắc kỹ tư vấn cho sản phụ gia đình Theo khuyến cáo hội Gan Châu Âu năm 2012, định điều trị tương tự áp dụng cho phụ nữ mà lần chẩn đoán có viêm gan B mạn suốt thai kỳ Những bệnh nhân có xơ hóa gan tiến triển xơ gan cần xác định phải điều trị liên tục, cần xem xét lại thuốc điều trị Peg-Interferon phải ngưng bệnh nhân nên điều trị tiếp tục với đồng chất nucleoside (NA), NA thuộc nhóm C FDA, đặc biệt adefovir entecavir, nên chuyển sang dùng nhóm B Trong số NA thuộc bảng B FDA, tenofovir ưa thích có hiệu tốt, rào cản di truyền cao (high genetic barier) liệu tính an tồn thai kỳ có sẵn Một yếu tố ủng hộ cho Tenofovir có nhiều kinh nghiệm tính an tồn dùng Tenofovir cho sản phụ nhiễm HIV-AIDS thời gian dài Bảng Lợi ích tác hại thuốc kháng virus viêm gan B thai kỳ [Nguồn: APRSC 2011] [1] Loại thuốc Phân loại Tỉ lệ dị tật/ Tỉ lệ dị tật/số Lợi ích tác hại FDA đối số trẻ sơ sinh trẻ sơ sinh sống dùng thai kỳ với thai kỳ sống khi dùng thuốc dùng thuốc từ tháng thứ tư tháng đầu trở (% (n/N)) (% (n/N)) Adefovir C 0 Không khuyến cáo (0/42) (0/0) Entecavir [3] C Không khuyến cáo (1/25) (0/2) Lamivudine C 3.1 2.7 Dữ liệu nhiều, an toàn (118/3864) (169/6230) cho người Hiện khơng cịn thuốc đầu tay Tỉ lệ đề kháng cao Telbivudine B 0 Tương đối an tồn (0/7) (0/8) Ít liệu lamivudine và tenofovir Hiện thuốc điều trị đầu tay Tenofovir B 2.4 3.0 Khá an toàn cho thai kỳ [12] (26/1092) (13/639) 38 l TẠP CHÍ PHỤ SẢN, Tập 10, Số 3, Tháng - 2012 Điều trị kháng HBV lây truyền HBV mẹ-con: Dự phòng lây truyền HBV chu sinh, mà xảy chủ yếu lúc sinh, thực cách truyền thống phối hợp gây miễn dịch thụ động (bằng tiêm immunoglobulin HBV -HBIg) chủ động (bằng tiêm vaccine HBV) Tuy nhiên nhiều nghiên cứu cho thấy chiến lược không hiệu tỷ lệ trẻ sơ sinh bà mẹ có tải lượng virus cao (HBV DNA huyết >106-7 IU/ml) hầu hết có HBeAg dương tính, bà mẹ có 10% nguy lây truyền dọc HBV dùng HBIg tiêm vaccine Gần đây, có nhiều nghiên cứu việc điều trị viêm gan B thai kỳ nhằm làm giảm nguy lây truyền mẹ- Một số nghiên cứu chứng minh nguy lây truyền viêm gan B từ mẹ sang tăng cao người mẹ có nồng độ virus máu cao (> log10 copies/mL or ~ 7.3 log10 IU/ mL) [2,20], kết cho thấy cần có điều trị giúp làm giảm HBV DNA mẹ trước sinh Thực vậy, nồng độ virus máu mẹ có vai trò quan trọng việc lây truyền Trong nghiên cứu bệnh-chứng theo dõi dọc 773 người mẹ HBsAg (+), Burk cộng nhận thấy nhóm sản phụ có HBeAg (+) HBV DNA ≥ 1.4 ng/mL, nguy lây truyền mẹ tăng gấp 147 lần so với nhóm HBeAg (+) HBV DNA < 0.005 ng/mL Ngay nhóm HBeAg (-), nguy lây truyền tăng lên nhóm có HBV DNA cao Năm 2009, Xu cộng tiến hành nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù kép có đối chiếu, 114 sản phụ có HBsAg (+) Trung Quốc Phillippin có HBV DNA cao (> 1000 mEq/mL >8.3 log10 IU/mL thời điểm năm sau sinh, có 18% đứa trẻ tiêm vắc xin viêm gan B, HBIg mẹ điều trị Lamivudine có HBsAg (+), so với 39% nhóm mẹ dùng giả dược (p=0.014) có 20% HBV DNA (+) so với 46% nhóm giả dược (p=0.03) Khơng có tác dụng nhóm điều trị Lamivdine [21] Năm 2011, Han cộng công bố kết nghiên cứu 229 sản phụ có HBsAg (+) có HBV DNA cao (> 107copies/mL >6.3 log10 IU/mL) điều trị Telbivudine từ tuần 20 đến tuần 32 (n = 135 lần so với nhóm khơng điều trị (n = 94) Cả nhóm tiêm vắc xin HBIg Các nhà nghiên cứu cho thấy Telbivudine làm giảm đáng kể HBV DNA, HBsAg men gan trước sinh, đồng thời tỷ lệ lây truyền, đánh giá vào tháng thứ sau sinh, 0% nhóm điều trị Telbivudine so với 8% nhóm chứng (p=0.002) [4,5] Cuối cùng, báo cáo năm 2010, phối hợp miễn dịch chủ động-miễn dịch thụ động với sử dụng Telbivudine thời gian 15 tuần vào cuối thai kỳ làm giảm lây truyền từ 23% xuống 4% so với miễn dịch đơn [4] Xuất phát từ kết nghiên cứu này, hội Gan Châu Á - Thái Bình Dương (2/2012) [9] sau Hội Gan Mật Châu Âu tháng 4/2012 khuyến cáo sử dụng telbivudine, lamivudine tenofovir (một thuốc nhóm B FDA có hiệu quả) để dự phịng lây truyền HBV chu sinh tử cung ba tháng cuối thai kỳ phụ nữ mang thai có HbsAg dương tính với lượng virus cao (HBV DNA huyết >106-7 IU/ml) [2] Cần lưu ý mục đích điều trị để làm giảm nguy lây truyền mẹ-con ngưng điều trị tháng đầu sau sinh Chú ý theo dõi sát sau ngưng thuốc Trần Văn Huy l 39 Hiện có kiện việc can thiệp mổ sinh có giúp làm giảm nguy lây truyền mẹ- hay khơng, định sinh mổ cho sản phụ HBsAg (+) chưa khuyến cáo [4,23] Chỉ định lựa chọn thuốc kháng HBV sản phụ Như đề cập trên, Peg-interferon thuốc bị chống định mang thai Lamivudine, Adefovir Entecavir FDA xếp vào nhóm C cho phụ nữ mang thai; Telbivudine Tenofovir thuốc nhóm B Sự phân loại dựa nguy gây độc đánh giá tiền lâm sàng Vấn đề an toàn entecavir thai nghén chưa biết Ba lựa chọn điều trị viêm gan B phụ nữ có thai lamivudine, telbivudine, and tenofovir Ưu điểm nhược điểm loại thuốc trình bày tóm tắt bảng Lamivudine sử dụng thai kỳ có nhiều kiện loại thuốc Ngồi Lamivudine cịn xếp loại vào nhóm C theo FDA, tức nhóm tương đối an tồn thai kỳ.[1], nhiên chưa phải lựa chọn lý tưởng thuốc thuộc nhóm B Nhược điểm Lamivudine tỷ lệ đề kháng cao khơng phải điều trị lựa chọn đầu tay điều trị viêm gan B nói chung.[10,11,12] Khi lựa chọn lamivudine, cần theo dõi sát ngưng điều trị thuốc Hiệu độ an toàn telbivudine thai kỳ khảo sát, kiện kinh nghiệm điều trị không đầy đủ lamivudine Tuy nhiên, telbivudine xếp vào nhóm B, cho thấy lựa chọn ưu tiên so với lamivudine thai kỳ Tenofovir, thuốc kháng HBV mạnh, xếp nhóm B FDA, thuốc ưu tiên chọn lựa điều trị viêm gan B phụ nữ có thai Đặc biệt kinh nghiệm liệu tenofovir bệnh nhân HIV mang thai củng cố thêm cho việc sử dụng tenofovir tình [11]. Hai thuốc kháng HBV lại Entecavir peg-interferon alfa 2a xếp vào nhóm C Đối với phụ nữ độ tuổi sinh đẻ mà xơ hóa gan tiến triển (advanced fibrosis), có kế hoạch sinh thời gian tới nên trì hỗn điều trị lại cách cẩn trọng đứa bé sinh Đối với phụ nữ độ tuổi sinh đẻ mà có xơ hóa gan tiến triển xơ gan đồng ý thực kế hoạch hóa gia đình nên thử điều trị Peg-interferon định thời gian hạn chế [15] Cần ý phải thực biện pháp tránh thai hiệu trình điều trị Peginterferon Nếu khơng thể điều trị Peginterferon điều trị thuốc thất bại, việc điều trị thuốc thuộc nhóm chất tương tự nucleoside (NA) cần phải bắt đầu trì, chí kéo dài suốt thai kỳ tương lai Tenofovir lựa chọn hợp lý cho bệnh nhân [12] Theo dõi sau sinh Trẻ sơ sinh có mẹ nhiễm HBV HBeAg (+) có nguy cao bị lây nhiễm HBV Nguy lên đến 70-90% không tiêm vắc xin HBIg đầy đủ Do đó, cần lưu ý tiêm vắc xin viêm gan B HBIg cho trẻ sơ sinh 12 sau sinh Hiệu vắc xin giảm dần sau sinh [13] Sau đó, tiếp tục tiêm bổ sung thêm mũi vắc xin (tổng cộng mũi: mũi lúc sinhmũi thứ hai sau tuần-2 tháng mũi thứ 40 l TẠP CHÍ PHỤ SẢN, Tập 10, Số 3, Tháng - 2012 ba sau tháng); cần xét nghiệm lại HBsAg hiệu giá Anti-HBs tháng tuổi thứ 15.[13] Đồng thời ý theo dõi đợt viêm gan bùng phát người mẹ ngưng điều trị kháng HBV thời kỳ sau sinh Nhiều nghiên cứu cho thấy phối hợp miễn dịch chủ động thụ động đem lại hiệu bảo vệ lên đến 95-100% trẻ sơ sinh, nhiên kết thông báo có thay đổi tùy theo nước hệ thống y tế khác [13] Một câu hỏi đặt vấn đề lây truyền HBV bú mẹ Mặc dù có vài thơng báo lẻ tẻ diện HBsAg sữa mẹ với lượng thấp phần lớn nghiên cứu cho thấy việc cho bú mẹ không làm tăng nguy lây truyền HBV trẻ sơ sinh có mẹ HBsAg (+) Ngồi ra, trẻ em có tiêm vắc xin HBIg bảo vệ khỏi lây nhiễm thời gian Vì vậy, CDC năm 2005 khuyến cáo người mẹ HBsAg (+) cho bú mẹ sau sinh [13] với thận trọng đặc biệt núm vú bị nứt chảy máu Kết luận Đã có nhiều tiến nhận thức, theo dõi diễn biến can thiệp nhiễm HBV thai kỳ Chỉ định điều trị thuốc kháng HBV đường uống, đồng chất nucleoside thuộc nhóm B, tỏ an toàn hiệu điều trị viêm gan B phụ nữ có thai Ngồi ra, sản phụ có tải lượng virus cao, việc điều trị số đồng chất nucleoside tháng cuối thai kỳ tỏ an toàn hiệu việc góp phần làm giảm đến mức thấp nhất, với biện pháp miễn dịch chủ động vắc xin miễn dịch thụ động với HBIg, nguy lây truyền HBV từ mẹ sang TÀI LIỆU THAM KHẢO Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee Antiretroviral Pregnancy Registry International Interim Report for January 1989 through 31 January 2011 Wilmington, NC: Registry Coordinating Center; 2011 Beasley RP, Stevens CE, Shiao IS, Meng HC Evidence against breastfeeding as a mechanism for vertical transmission of hepatitis B Lancet 1975;2:740-741 European Association for the Study of the Liver EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection J Hepatol 2012; Baraclude [package insert] Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Co.; October 2010 Han G, Zhao W, Cao M, et al A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine (ltd) in pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus (HBV) to the infants Program and abstracts of the 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases; October 29 - November 1, 2010; Boston, Massachusetts Abstract 212 Han GR, Cao MK, Zhao W, et al A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus infection J Hepatol 2011;55:1215-1221 Lao TT, Chan BC, Leung WC, Ho LF, Tse KY Maternal hepatitis B infection and gestational diabetes mellitus J Hepatol 2007;47:46-50 Lau GK, He ML, Fong DYT, et al Trần Văn Huy l 41 10 11 12 13 14 15 16 Preemptive use of lamivudine reduces hepatitis B exacerbation after allogeneic hematopoietic cell transplantation Hepatology 2002;36:702-709 Lau GK,Yiu HH, Fong DY, et al Early is superior to deferred preemptive therapy for hepatitis undergoing chemotherapy Gastroenterol 2003;125:1742-1749. Liaw YF et al, APASL Guideline on the management of chronic HBV infection Taipei 2/2012 Lok AS, Lai C, Leung N, et al Longterm safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B Gastroenterology 2003;125:1714-1722. Lok AS, McMahon BJ Chronic hepatitis B: update 2009 Hepatology 2009;50:661-662. Lok AS Drug therapy: tenofovir Hepatology 2010;52:743-747. Mast E, Mahoney F, Kane M, et al Hepatitis B vaccine In: Plotkin SA, Orenstein WA, editors Vaccines Philadelphia, PA: Saunders; 2004 p 299-337 Mast EE, Margolis HS, Fiore AE, et al A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) part 1: immunization of infants, children, and adolescents MMWR Recomm Rep 2005;54:1-31. Tan HH, Lui HF, Chow WC Chronic hepatitis B virus (HBV) infection in pregnancy Hepatol Int 2008;2:370-375. Terrault NA, Jacobson IM Treating chronic hepatitis B infection in patients who are pregnant or are undergoing immunosuppressive chemotherapy 17 18 19 20 21 22 23 Semin Liver Dis 2007;(27 Suppl 1):18-24. Tran TT Management of hepatitis B in pregnancy: weighing the options Cleve Clin J Med 2009a;76(suppl 3):S25-S29. Tran TT Understanding cultural barriers in hepatitis B virus infection Cleve Clin J Med 2009b; 76(suppl 3): S10-S13 Tse KY, Ho LF, Lao T The impact of maternal HBsAg carrier status on pregnancy outcomes: a case-control study J Hepatol 2005;43:771-775. Van Zonneveld M, van Nunen AB, Niesters HG, et al Lamivudine treatment during pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection J Viral Hepat 2003;10:294-297. Xu WM, Cui YT, Wang L, et al Lamivudine in late pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection: a multicentre, randomized, doubleblind, placebo-controlled study J Viral Hepat 2009;16:94-103. Yang YB, Li XM, Shi ZJ, Ma L Pregnant woman with fulminant hepatic failure caused by hepatitis B virus infection: a case report World J Gastroenterol 2004;10:2305-2306. Zou H, Chen Y, Duan Z, et al A retrospective study for clinical outcome of Caesarean section on perinatal transmission of hepatitis B virus in infants born to HBeAg positive mothers with chronic hepatitis B (CHB) Program and abstracts of the 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases; October 29 - November 1, 2010; Boston, Massachusetts Abstract 235 ... virus viêm gan B (HBV) thai kỳ cịn trái ngược Có tác giả cho phần lớn b? ??nh gan thai phụ b? ?? nhiễm HBV không nặng lên thai kỳ [16], số tác giả khác lại nêu lên đợt cấp hay suy gan tối cấp xảy mang thai. .. khuyết tật b? ??m sinh Vấn đề tế nhị b? ? mẹ không dùng thuốc điều trị viêm gan B có b? ?? khuyết tật b? ??m sinh dễ dàng phân biệt b? ??t thường b? ??m sinh thuốc kháng virus viêm gan B hay yếu tố khác[1] Vì thế,... nữ mang thai nên xét nghiệm HBsAg tháng đầu thai kỳ Vắc xin viêm gan B an toàn cho giai đoạn thai kỳ, đó, phụ nữ mang thai mà chưa có miễn dịch có nhiều nguy nên tiêm chủng viêm gan B [17,18]