Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của các bệnh nhân theo dõi hội chứng kháng phospholipid tại bệnh viện bạch mai

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng kháng phospholipid (antiphospholipid syndrome: APS) bệnh tự miễn hệ thống, đặc trưng tình trạng huyết khối tái diễn biến chứng sản khoa với xuất kéo dài kháng thể kháng phospholipid thể [1] Cho đến nay, chế bệnh sinh xác hội chứng kháng phospholipid chưa xác định rõ ràng Tuy nhiên, có hai giả thiết đa số tác giả chấp nhận Một có xuất tồn kháng thể kháng phospholilid Hai có khởi phát thúc đẩy trình hình thành huyết khối thể người bệnh [2] APS nguyên phát hay thứ phát sau lupus ban đỏ(SLE), đái tháo đường, hội chứng Sjogren… Mặc dù vậy, triệu chứng phân biết khó khăn có khác biệt biểu lâm sàng hai trạng thái Biểu lâm sàng hội chứng APS thường gặp tình trạng tắc mạch (động mạch tĩnh mạch), sảy thai liên tiếp, thai lưu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, tổn thương thận, tổn thương hệ thần kinh trung ương tổn thương da (ban dạng lưới- Livedo reticularis) … Hiện nay, có nhiều tiến khoa học kỹ thuật nhằm làm sáng tỏ chế bệnh sinh, phát bệnh, phác đồ điều trị APS thách thức với y học lâm sàng Vì vậy, để hiểu rõ APS, chúng tơi tiến hành đề tài:” Nghiên cứu số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân theo dõi hội chứng kháng phospholipid bệnh viện Bạch Mai” với mục tiêu: Đánh giá đặc điểm lâm sàng bệnh nhân theo dõi hội chứng kháng phospholipid Khảo sát số số cận lâm sàng bệnh nhân theo dõi hội chứng kháng phospholipid Bệnh viên Bạch Mai CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 LỊCH SỬ PHÁT HIỆN HỘI CHỨNG KHÁNG PHOSPHOLIPID Kháng thể kháng phospholipid phát lần đầu năm 1906 Wasserman cộng bệnh nhân giang mai Năm 1941, Pangbon đồng nghiệp chiết tách protein từ tim bò nhằm sử dụng cho nghiên cứu miễn dịch đặt tên cardiolipin [3] Trong thời gian dài, cardiolipin, chất phân tử lipid phức hợp, chủ yếu sử dụng xét nghiệm chẩn đốn bệnh lây nhiễm qua đường tình dục Trong năm tiếp theo, nhà nghiên cứu phát kháng thể kháng cardiolipin cũng tồn bệnh nhân mắc bệnh tự miễn dịch [4] Năm 1963, Bowie đưa báo cáo kháng thể lưu hành liên quan đến tình trạng huyết khối bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống Feinstein Rapaport sau phát kháng thể có khả kéo dài thời gian thử nghiệm thromboplastin đặt tên chúng yếu tố chống đông lupus Năm 1975, Nilsson cộng công bố yếu tố chống đơng lupus có liên quan đến tai biến sản khoa xảy cho người mẹ bào thai [3] Tuy nhiên, tới năm 1983 Hughes cộng lần mô tả tình trạng bệnh lý với hội chứng đơng máu, xảy động mạch tĩnh mạch, xuất bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống dương tính với kháng thể kháng cardiolipin đặt tên hội chứng kháng phospholipid [3][4] 1.2 CƠ CHẾ ĐÔNG CẦM MÁU [5] 1.2.1 Các yếu tố đơng máu Kí hiệu I II III IV V VII VIII IX X XI XII XIII Tên thường dùng Fibrinogen Prothrmbin Yếu tố tổ chức, thomboplastin Ion canxi Proaccelenrin, plasma accelerator globulin Proconvertin Yếu tố chống hemophilie A Yếu tố chống Hemophilie B, yếu tố chrismas Yếu tố Stuart Yếu tố chống Hemophilie C, plasma thromboplastin antecedent Yếu tô Hageman, yếu tố tiếp xúc Yếu tố ôn định sợi huyết Nơi cư trú Trong huyết tương Trong huyết tương Trong mô Trong huyết tương Trong huyết tương Trong huyết tương Trong huyết tương Trong huyết tương Trong huyết tương Trong huyết tương Trong huyết tương Trong tiểu cầu 1.2.2 Các giai đoạn trình cầm máu Cầm máu có tính chất sinh mạng, q trình cầm máu có rối loạn (tăng đơng giảm đơng) kiểm sốt có nguy cao gây tử vong Quá trình cầm máu gồm giai đoạn: 1.2.2.1 Co mạch chỗ Khi thành mạch bị tổn thương, mạch máu co lại để làm giảm lưu lượng máu hạn chế máu Co mạch co thắt trơn thành mạch chỗ phản xạ giao cảm Trong mạch máu nhỏ, co mạch trì nhờ giải phóng chất gây co mạch tiểu cầu bắt đầu kết tụ lại vị trí tổn thương giải phóng Một chất serotonin Co mạch chỗ làm hạn chế lượng máu chảy tạo điều kiện hình thành nút tiểu cầu 1.2.2.2 Tạo nút tiểu cầu Các tế bào tổn thương thành mạch giải phóng ADP ADP hấp dẫn tiểu cầu đến tiếp xúc với sợi collagen bộc lộ thành mạch Các tiểu cầu trở nên hoạt hố khử hạt, giải phóng ADP, serotonin yếu tố tiểu cầu cần cho đông máu Sự giải phóng ADP tiểu cầu hấp dẫn thêm tiểu cầu khác, làm chúng phồng lên trở nên kết dính (tiểu cầu hoạt hố) Một số lớn tiểu cầu kết tụ chỗ tổn thương tạo thành nút tiểu cầu để bịt miệng vết thương tạo khung cho cục máu đơng hình thành Các tiểu cầu hoạt hố giải phóng thromboxan A2, chất gây co mạch mạnh prostaglandin H2, chất kết tụ tiểu cầu Khi nút tiểu cầu tạo máu ngừng chảy tổn thương nhỏ tạo điều kiện để hình thành cục máu đông 1.2.2.3 Tạo cục máu đông Bản chất đơng máu q trình số máu chuyển từ thể lỏng sang thể đặc nhờ chuyển đổi protein hoà tan huyết tương fibrinogen thành sợi fibrin khơng hồ tan tác dụng chất trombin Các sợi fibrin kết lại với thành mạng lưới đan xen, giam giữ tế bào máu thành phần hữu hình có sẵn huyết tương để tạo cục máu đông Tạo cục máu đông chuỗi phản ứng phức tạp, gồm nhiều giai đoạn, chia làm giai đoạn chính: • Tạo prothombinase Giai đoạn bắt đầu máu tiếp xúc với mô tổn thương (đông máu ngoại sinh) mơ tổn thương ( đơng máu nội sinh) Sơ đồ 1: Minh hoạ đông máu nội sinh ngoại sinh • Tạo thrombin Protrombin globulin có huyết tương gan sản xuất Nó tiền chất không hoạt động enzym tiêu protein mạnh trombin Với có mặt ion calci, protrombinase chuyển protrombin thành trombin • Tạo fibrin Fibrinogen protein hoà tan huyết tương, gan sản xuất Trombin chuyển fibrinogen thành sợi fibrin đơn phân Sau fibrin đơn phân tự trùng hợp hố tạo thành mạng fibrin khơng hồ tan Trombin hoạt hoá yếu tố XIII Yếu tố XIIIh, với có mặt ion calci làm mạng lưới fibrin trở nên ổn định nhờ dây nối đồng hoá trị sợi fibrin 1.2.2.4 Co cục máu đơng tan cục máu đơng • Co cục máu đơng Ít phút sau cục đơng hình thành, bắt đầu co lại giải phóng hầu hết dịch cục đơng vịng 20 đến 60 phút Dịch gọi huyết Huyết huyết tương bị lấy fibrinogen hầu hết yếu tố đơng máu khác, huyết không đông Trong giai đoạn này, tiểu cầu đóng vai trị quan trọng Nếu cục đông không co lại chứng tỏ số lượng tiểu cầu máu ngoại vi giảm Sự co cục máu đơng kéo bề mặt vết thương lại làm lịng mạch máu mở trước bị tắc nghẽn cục đông làm cho lưu thông máu trở lại bình thường, kích thích sửa chữa mô tổn thương làm tan cục máu đơng • Tan cục máu đơng Trong huyết tương có euglobulin gọi plasminogen Khi hoạt hố trở thành plasmin Plasmin protein có tác dụng tiêu fibrin chất khác xung quanh fibrinogen, yếu tố V, yếu tố VIII, yếu tố II, yếu tố XII Khi plasmin hình thành bên cục máu đơng làm tan cục đơng phá huỷ nhiều yếu tố đơng máu gây chảy máu Khoảng ngày sau máu đơng, chất hoạt hố mơ tổn thương mach máu dược giải phóng có tác dụng chuyển plasminogen thành plasmin làm tan cục đông Nhiều mạch máu nhỏ bị tắc nghẽn cục đơng khai thông trở lại nhờ chế Ngày chất hoạt hoá plasminogen tổng hợp kỹ thuật tái tổ hợp gen dùng để điều trị huyết khối động mạch, ví dụ chế phẩm Alteplase (rTPA) 1.3.CÁC TỰ KHÁNG THỂ TRONG HỘI CHỨNG KHÁNG PHOSPHOLIPID[6][7] Phospholipid có vai trị quan trọng q trình đơng máu Nó có vai trị hoạt hóa yếu tố IX, yếu tố X chuyển prothrombin thành thrombin Khi kháng thể kháng phospholipid sản xuất can thiệp vào q trình đơng máu Chúng làm tăng nguy phát triển cục máu đơng khơng thích hợp ( huyết khối ) động mạch tĩnh mạch 1.3.1 Kháng thể kháng cardiolipin (aCL) Cardiolipin phospholipid mang điện tích âm, trước sử dụng kháng nguyên chẩn đoán giang mai Kháng thể Cardiolipin ( IgG , IgM , IgA ) thường xuyên định kháng phospholipids phổ biến Nó dược phát phản ứng ELISA 1.3.2 Lupus anticoagulants (LA) LA phát xét nghiệm thời gian đông máu LA bao gồm nhóm khơng đồng kháng thể kháng protein gắn PL, chủ yếu β2GPI prothrombin Kháng thể LA gây kéo dài thực nghiệm thời gian đông máu sau đây: activated partial thromboplastin time (aPTT), kaolin clotting time (KCT), dilute Russel viper venom test (dRVVT) Về mặt nguyên lý, xét nghiệm phát LA nên xem test sàng lọc trước dung xét nghiệm đặc hiệu 1.3.3 Kháng thể kháng β2GPI( anti- β2GPI) β2GPI glucoprotein bình thường máu, chức chưa thực rõ ràng có vai trị chất chống đông tự nhiên Anti- β2GPI phát ELISA khơng có mặt phospholipid 1.3.4 Kháng thể antiprothrombin Kháng thể antiprothrombin phát phản ứng ELISA 1.4 CƠ CHẾ BỆNH SINH [3][8] Cho đến nay, chế bệnh sinh xác hội chứng kháng phospholipid chưa xác định rõ ràng Tuy nhiên, có hai giả thiết đa số tác giả chấp nhận Một có xuất tồn kháng thể kháng phospholilid Hai có khởi phát thúc đẩy trình hình thành huyết khối thể người bệnh Sơ đồ 2: Cơ chế đông máu gây bệnh qua trung gian APL[9] Kháng thể kháng phospholipid xuất số hồn cảnh định gắn với tiểu cầu, tế bào nội mô thành mạch khởi động phản ứng tiền đông máu Các kháng thể hoạt hóa bổ thể, dẫn đến phản ứng dây chuyền sau tập trung tế bào viêm, hoạt hóa yếu tố tổ chức gây tổn thương cho tế bào Kháng thể kháng phospholipid gắn trực tiếp lên tế bào gây tổn thương cho tế bào Ở phụ nữ mang thai, huyết khối xảy thai kháng thể gắn vào tế bào nuôi phôi thai, gây tổn thương mô tế bào Rối loạn chức tế bào ni q trình hoạt hóa bổ thể tổ chức thai gây ảnh hưởng đến trình trao đổi chất bào thai người mẹ Đây cho lý đằng sau tai biến sản khoa xảy thai, đẻ non thai lưu Sơ đồ 3: Cơ chế gây hoạt động kháng thể kháng phospholipid phụ nữ có thai[10] 1.5 PHÂN LOẠI[1] Hội chứng kháng phospholipid phân làm thể nguyên phát không tìm thấy nguyên nhân Thể thứ phát xuất sau nhiều tình trạng bệnh lý lupus ban đỏ, đái tháo đường, hội chứng Sjogren Một thể cấp tính đặc biệt bệnh gọi hội chứng kháng phospholipid tai họa (catastrophic APS, CAPS) định nghĩa bệnh huyết khối gây thuyên tắc tiến triển nhanh ảnh hưởng đồng thời ba quan, hệ quan, mô đưa đến khiếm khuyết chức tương ứng 1.6 TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM 1.6.1 Triệu chứng lâm sàng Về mặt lâm sàng, hội chứng kháng phospholipid biểu hai tình trạng bệnh lý huyết khối tái diễn tai biến sản khoa Bệnh lý huyết khối: huyết khối hội chứng kháng phospholipid xảy mạch máu đâu bao gồm động mạch, tĩnh mạch mao mạch Huyết khối tĩnh mạch gồm: huyết khối tĩnh mạch sâu chi trên, chi dưới, tắc mạch phổi, tĩnh mạch võng mạc…Huyết khối động mạch gồm: mạch cảnh, động mạch võng mạc, động mạch đòn, động mạch nách, cung động mạch chủ…[11] Tùy vị trí mức độ của huyết khối mà 10 biểu lâm sàng hội chứng kháng phospholipid khác người bệnh Các triệu chứng thường liên quan đến quan bị tổn thương huyết khối[12] Triệu chứng thần kinh: biểu tai biến mạch não, thiếu máu não thoáng qua nhồi máu não, đột quỵ thực sự, liên quan đến việc hình thành huyết khối mạch máu não Trong số trường hợp tổn thương thần kinh cục máu đông xuất phát từ nơi khác tim, động mạch đòn, động mạch chủ [2] Triệu chứng tim mạch: huyết khối thành tim, bệnh lý mạch vành, nhồi máu tim gặp hội chứng kháng phospholipid huyết khối vi huyết khối hệ thống mạch vành Các biểu bệnh lý rối loạn nhịp tim, viêm màng tim, sùi van tim, hẹp hở van tim[2] [12] Biểu da: viêm tổ chức lưới, viêm tĩnh mạch, loét da, hoại tử ngón, xuất huyết móng Các huyết khối mạch nhỏ da tổn thương đằng sau biểu Biểu thận: huyết khối tĩnh mạch thận, huyết khối động mạch thận, nhồi máu thận bệnh lý cầu thận kháng thể kháng phospholipid Tổn thương mạch máu thận gây tình trạng đái máu, protein niệu, suy thận cấp mạn Bệnh lý cầu thận kháng thể kháng phospholipid la thể đặc biệt liên quan đến việc hình thành huyết khối tiểu động mạch mao mạch cầu thận dẫn đến suy thận cấp.[2][12] Biểu máy hô hấp: biểu thường gặp hội chứng kháng phospholipid máy hô hấp nhồi máu phổi huyết khối động mạch phổi Tuy nhiên bệnh lý mạch máu phổi không nhồi máu tăng áp lực động mạch phổi ghi nhận.[2] 27 T.Godfrey D.D’cuz, Asherson RA cộng có kết tỷ lệ hội chứng kháng phospholipid thứ phát chiếm khoảng 50%.[18],[19],[20] Sở dĩ, nghiên cứu chúng tơi có khác biệt lớn so với tác giả quốc tế có lẽ cỡ mẫu nhỏ kèm theo việc tiếp cận bệnh nhân chủ yếu trung tâm dị ứng miễn dịch lâm sàng nên làm kết thiên hội chứng APS thứ phát 4.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG 4.2.1 Các dấu hiệu lâm sàng 4.2.1.1 Tiền sử sản khoa: Các triệu chứng sản khoa ln đóng vai trị quan trọng hội chứng APS Theo kết nghiên cứu chúng tôi, bệnh nhân có biến cố sản khoa chiếm tỷ lệ cao chiếm 31,5% tổng số bệnh nhân Trong tiền sử thai lưu chiếm 22,9%, sảy thai chiếm 8,6%, tỷ lệ phù hợp với kết R.Cervera nghiên cứu 1000 bệnh nhân có 83 bệnh nhân có tiền sử sảy thai chiếm 8,3% có 204 bệnh nhân có tiền sử thai lưu chiếm 20,4%[18] Trong nghiên cứu không đề cập số lần thai sảy, tuổi thai sảy, bệnh lý tiền sản giật, sản giật, đẻ non làm nghiên cứu mô tả cắt ngang hồi cứu tiến cứu Trong nhóm bệnh nhân hồi cứu bác sĩ khoa lâm sàng thường không quan tâm hỏi kĩ vấn đề làm khó khăn việc nhận định, đánh giả kết chúng tơi làm chẩn đốn lâm sàng khơng đầy đủ, xác Chúng tơi thấy việc thực hành lâm sàng theo tiêu chuẩn, theo protocol cần quan tâm thực tốt 4.2.1.2 Các dấu hiệu tắc mạch: Trong nghiên cứu triệu chứng huyết khối tĩnh mạch chiếm tỷ lệ cao nhất: có 17,1% số bệnh nhân có biểu hiên tắc tĩnh mạch: tĩnh mạch chi (5,7%), chi (5,7%)và mạch cảnh(5,7%), có 28 bênh nhân có tắc mạch não ( nhồi máu não), chiếm 2,8%,chúng không gặp bệnh nhân tắc mạch phổi, mạch tim, mạch mắt, mạch thận…kết chúng tơi thấp có khác biệt so với kết nghiên cứu tác giả nước ngoài: R.Cervera va cộng sự: huyết khối tĩnh mạch sâu chiếm 31,7%, đột quỵ chiếm 13,1%, tắc mạch phổi, nhồi máu tim 9% 2,8%[18] Nghiên cứu Tadej Avcin cộng sự: huyết khối tĩnh mạch sâu 74%, huyết khối động mạch 39%.[21] Theo kết chúng tơi thấp phương tiện chẩn đốn nước ta cịn nhiều hạn chế nước ngồi, cỡ mẫu nghiên cứu nhỏ bệnh nhân chủ yếu tiếp cận trung tâm dị ứng nên bệnh nhân có biểu tắc mạch hạn chế, bệnh nhân đến trung tâm hơ hấp, tim mạch khi, thần kinh…khi bệnh nhân có biểu tổn thương quan Mà chủ yếu gặp dấu hiệu bệnh nhẹ hơn: huyết khối tĩnh mạch hay tổn thương da thời gian nghiên cứu ngắn nên làm hạn chế kết nghiên cứu Các biểu da, nghiên cứu chúng tơi có 14,2% số bênh nhân có vết loét 5,7% có hoại tử đầu chi cao so với kết R.Cervera cs có tỷ lệ bệnh nhân có vết loét hoại tử đầu chi 3,9% 1,9%.[18] Và chúng tơi khơng gặp bệnh nhân có triệu chứng viêm tổ chức lưới, triệu chứng chiếm tỷ lệ cao nghiên cứu tác giả trên: R.Cervera cs (24,1%) [18], Tadej Avcin cs (7%) [21] Có thể nhóm bệnh nhân nghiên cứu chúng tơi thời gian nghiên cứu ngắn nên khơng gặp bệnh nhân có triệu chứng 4.3 ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG 4.3.1 Thay đổi huyết học: Tỷ lệ bệnh nhân giảm hồng cầu cao 14/35 bệnh nhân(chiếm 40%)(3,6 ± 0,8 T/l), giảm bạch cầu