ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thƣ trực tràng là loại ung thƣ phổ biến đứng hàng thứ năm ở Việt Nam [1], và đứng hàng thứ ba ở Hoa Kỳ. Mỗi năm, g n 40.000 ngƣời đƣợc chẩn đoán bị bệnh này tại Hoa Kỳ [4]. Khó khăn lớn nhất trong điều trị bệnh này là giảm nguy cơ tái phát tại chỗ nhƣng vẫn có thể bảo tồn đƣợc chức năng cơ thắt để nâng cao chất lƣợng sống của bệnh nhân. Kỹ thuật mổ cắt trọn mạc treo trực tràng góp ph n rất lớn trong việc giảm tái phát tại chỗ. Tuy nhiên, khi bệnh ở giai đoạn II-III, nếu chỉ phẫu thuật đơn thu n, tỷ lệ tái phát tại chỗ có thể lên đến 30% -40% [55]. Từ năm 1970, nhiều công trình nghiên cứu nhƣ GITSG 7175 (Gastrointestinal Tumor Study Group), NCCTG 79475 (North Central Cancer Treatment Group), Mayo/ NCCTG, NSABP R-02 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project đã chứng minh hóa - xạ trị sau mổ có thể làm giảm nguy cơ tái phát tại chỗ đến 34%, đặc biệt đối với ung thƣ trực tràng giai đoạn II-III. Năm 1990, Viện ung thƣ quốc gia Hoa kỳ đã cho xuất bản ―Bảng đồng thuận trong điều trị ung thƣ trực tràng‖, trong đó nêu rõ điều trị đa mô thức là tiêu chuẩn mới trong điều trị bệnh này [85]. Cũng trong thời gian này, có những nghiên cứu tại Châu Âu chọn phƣơng pháp hóa- xạ đồng thời trƣớc phẫu thuật cho thấy nhiều ƣu điểm hơn so với hóa-xạ trị sau mổ. Cơ sở của việc chọn lựa hóa-xạ trị trƣớc mổ là mô bƣớu trƣớc phẫu thuật dồi dào oxy hơn nên nhạy xạ hơn; ruột non t sa xuống vùng chậu, sẽ t bị chiếu xạ hơn do trực tràng còn nguyên vẹn; tỷ lệ bảo tồn đƣợc cơ thắt hậu môn nhiều hơn so với hóa-xạ trị đồng thời hậu phẫu. Thử nghiệm lâm sàng CAO/ARO/AIO-94 tại Đức so sánh hóa-xạ trị đồng thời trƣớc mổ với hóa- xạ đồng thời sau mổ đã cho thấy hóa- xạ trị đồng thời trƣớc mổ giảm tỉ lệ tái phát tại chỗ là 6% so với 13%; tuy nhiên hai phƣơng pháp này không khác nhau về sống còn toàn bộ [77]. Tại Việt Nam, nghiên cứu mô tả tiền cứu của tác giả Phạm Cẩm Phƣơng trên 65 bệnh nhân ung thƣ trực tràng giai đoạn xâm lấn đƣợc hóa - xạ trị trƣớc mổ kết hợp phẫu thuật tại Bệnh viện K và Bệnh viện Bạch Mai đã cho kết quả rất tốt: 9,2% bệnh nhân có đáp ứng hoàn toàn, 93,1% bệnh nhân có giảm thể t ch bƣớu, 53,8% bệnh nhân đƣợc phẫu thuật tận gốc, 15,4% bệnh nhân đƣợc thực hiện phẫu thuật bảo tồn cơ thắt. [2] Tại Bệnh viện Ung bƣớu TpHCM, chúng tôi đã áp dụng phẫu thuật kết hợp hóa - xạ trị sau phẫu thuật để điều trị bệnh ung thƣ trực tràng giai đoạn IIIII từ những năm 2000, và đã có kết quả điều trị khá tốt: tỷ lệ tái phát tại chỗ sau hai năm là 7,3%, tỷ lệ phẫu thuật tận gốc là 70%, tỷ lệ phẫu thuật bảo tồn cơ thắt là 40% [3]. Từ năm 2014, chúng tôi bắt đ u thực hiện hóa – xạ trị trƣớc mổ. Câu hỏi đặt ra là ― Với những phƣơng tiện điều trị cũng nhƣ nguồn nhân lực hiện có tại Bệnh viện Ung bƣớu TpHCM, phƣơng pháp hóa - xạ trị trƣớc mổ có nâng cao tỉ lệ phẫu thuật tận gốc, phẫu thuật bảo tồn cơ thắt và giảm tỉ lệ tái phát tại chỗ cho bệnh nhân ung thƣ trực tràng giữa và dƣới giai đoạn II-III so với phƣơng pháp hóa – xạ sau mổ hay không?‖
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH VƢƠNG NHẤT PHƢƠNG SO SÁNH HIỆU QUẢ CỦA HÓA-XẠ TRỊ TRƢỚC MỔ VỚI HÓA-XẠ TRỊ SAU MỔ TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ TRỰC TRÀNG GIAI ĐOẠN II - III LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NĂM 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH VƢƠNG NHẤT PHƢƠNG SO SÁNH HIỆU QUẢ CỦA HÓA - XẠ TRỊ TRƢỚC MỔ VỚI HÓA - XẠ TRỊ SAU MỔ TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ TRỰC TRÀNG GIAI ĐOẠN II - III Chuyên ngành: Ngoại tiêu hóa Mã số: 62720125 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS CUNG THỊ TUYẾT ANH PGS.TS NGUYỄN VIỆT THÀNH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu kết luận án hồn tồn trung thực chƣa đƣợc cơng bố cơng trình khác Tác giả luận án Vƣơng Nhất Phƣơng MỤC LỤC Trang Lời cam đoan DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT BẢNG Đ I CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC BIỂU Đ DANH MỤC CÁC H NH ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TẾ BÀO G C UNG THƢ ĐẠI - TRỰC TRÀNG 1.1.1 Tế bào gốc ung thƣ đại – trực tràng 1.1.2 Tế bào gốc ung thƣ diễn tiến ung thƣ đại - trực tràng 1.2 SINH HỌC PHÂN TỬ TRONG UNG THƢ ĐẠI - TRỰC TRÀNG 11 1.2.1 Gen sinh ung, gen ức chế bƣớu dấu ấn sinh học 11 1.2.2 MicroRNAs ung thƣ đại – trực tràng 14 1.3 UNG THƢ TRỰC TRÀNG 19 1.3.1 Dịch tễ học 19 1.3.2 Chẩn đoán đánh giá 19 1.3.3 Xếp giai đoạn 26 1.3.4 Giải phẫu bệnh 27 1.3.5 Điều trị 28 Chƣơng 2: Đ I TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43 2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU 43 2.2 Đ I TƢỢNG NGHIÊN CỨU 43 2.3 THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU 44 2.4 CỠ MẪU 44 2.5 BIẾN S NGHIÊN CỨU 45 2.6 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 47 2.6.1 QUI TRÌNH HĨA - XẠ TRỊ Đ NG THỜI 48 2.6.1.1 Chuẩn bị tâm lý bệnh nhân trƣớc điều trị 48 2.6.1.2 Qui trình xạ trị 48 2.6.1.3 Hóa trị lúc với xạ trị 51 2.6.1.4 Đánh giá lại tình trạng bƣớu sau bốn đến sáu tu n t nh từ lúc kết thúc xạ trị 51 2.6.2 QUI TRÌNH PHẪU THUẬT 52 2.6.2.1 Phẫu thuật cắt trực tràng b ng nội soi ổ bụng 52 2.6.2.2 Phẫu thuật cắt trực tràng b ng mổ hở 64 2.6.2.3 Sau phẫu thuật 65 2.7 QUY TRÌNH NGHIÊN CỨU 69 2.8 TH NG KÊ VÀ XỬ LÝ DỮ LIỆU 71 2.9 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 71 Chƣơng 3: KẾT QUẢ 72 3.1 ĐẶC ĐIỂM NHÓM NGHIÊN CỨU 72 3.1.1 Tuổi 72 3.1.2 Giới t nh 72 3.1.3 Vị tr bƣớu 73 3.1.4 Độ di động bƣớu 73 3.1.5 Mức độ xâm lấn theo chu vi lòng ruột 74 3.1.6 Giai đoạn bệnh 75 3.1.7 Định lƣợng CEA 76 3.1.8 Định lƣợng CA19-9 76 3.2 HÓA - XẠ TRỊ TRƢỚC MỔ 77 3.2.1 Hậu mơn nhân tạo trƣớc hóa - xạ trị 77 3.2.2 Hóa chất dùng hóa - xạ trị trƣớc mổ 78 3.2.3 Đáp ứng lâm sàng sau hóa - xạ trị 78 3.2.4 Đáp ứng mặt giải phẫu bệnh sau hóa - xạ trị 79 3.2.5 Giai đoạn bệnh sau hóa - xạ trị phẫu thuật ypTNM 79 3.2.6 Đánh giá độc t nh hóa - xạ trị 79 3.3 PHẪU THUẬT 80 3.3.1 Các loại phẫu thuật đƣợc thực 80 3.3.2 Các loại phẫu thuật đƣợc thực bƣớu cách bờ hậu môn từ cm trở xuống 81 3.3.3 Mở thông hồi tràng da bảo vệ miệng nối 82 3.3.4 Các phƣơng pháp mổ 83 3.3.5 Diện cắt sau phẫu thuật 83 3.3.6 Lƣợng hạch thu hoạch đƣợc sau phẫu thuật 84 3.3.7 Thời gian phẫu thuật 85 3.3.8 Lƣợng máu 85 3.3.9 Các tạng bị xâm lấn đƣợc phẫu thuật kèm theo 85 3.3.10 Các biến chứng 86 3.4 KẾT QUẢ S NG CÒN VÀ TỶ LỆ TÁI PHÁT TẠI CHỖ 86 Chƣơng 4: BÀN LUẬN 89 4.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU 89 4.2 HÓA - XẠ TRỊ TRƢỚC MỔ 91 4.2.1 Hóa chất dùng hóa - xạ trị trƣớc mổ 91 4.2.2 Đánh giá đáp ứng điều trị sau hóa - xạ trị 93 4.3 PHẪU THUẬT 99 4.3.1 Phẫu thuật tận gốc 99 4.3.2 Phẫu thuật bảo tồn thắt 103 4.3.3 Hóa - xạ trị trƣớc mổ không làm tăng thời gian phẫu thuật, lƣợng máu tai biến, biến chứng phẫu thuật 106 4.4 TÁI PHÁT TẠI CHỖ, S NG CỊN KHƠNG BỆNH, VÀ S NG CỊN TỒN BỘ 108 4.4.1 Tái phát chỗ 108 4.4.2 Tỷ lệ sống cịn tồn khơng bệnh (OS DFS) 110 4.5 GIỚI HẠN CỦA NGHIÊN CỨU 111 KẾT LUẬN 113 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CĨ LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh ABC ATP-binding Cassette ALDH Aldehyde Dehydrogenase Adenomatous Polyposis APC Coli Abdominoperineal APR Resection America Society of Clinical ASCO Oncology Bone Morphogenetic BMP Protein CA Carcinoma Antigen Clinical Complete cCR Responde CEA Carcinoembryonic Antigen CD Cluster of Differentiation CDH Circular Detachable Head COX Cyclooxygenase Circumferential Resection CRM Margins CT Computed Tomography CTV Clinical Target Volume CXCR Chemokine Receptor Deleded in colorectal DCC carcinoma DNA Deoxyribonucleotic Acid DRE Digital Rectal Examination ECG Electrocardiogram Extended Lateral Lymph Node Dissection Epithelial Growtn Factor EGFR Receptor Epithelial Mesenchymal EMT Transition Epithelial Cell Adhesion EpCAM Molecule EUS Endoscopic Ultrasound Tiếng Việt ii ecMRI FAP FU G GITSG GTV HER HGF HNPCC IBD IMRT Lgr MAC MMP MMR MRI MSI NCCTG NSABP NCI PAI pCR PET PD Endocoil Magnetic Resonance Imaging Familial Adenomatous Polyposis Fluorouracil Grade Gastrointestinal Tumor Study Group Gross Tumor Volume Human Epidermal growth factor Receptor Hepatocyte Growth Factor Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Inflammatory Bowel Disease Intensity Modulated Radiotherapy Leucine-rich repeatcontaining G-protein couple Receptor Modification of the Astler Coller Matrix Metalloproteinase Mismatch Repair Magnetic Resonance Imaging Microsatellite instability North Central Cancer Treatment Group National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project National Cancer Institute Plasminogen Activator Inhibitor Pathological Complete Responde Positron Emission Tomography Programmed cell Death iii PDGF PGE PTEN PTV OCT SDF SPSS TGF TME TNM TRAIL TRG TRUS VEGFR VMAT BN HMNT NC PT Platelet – derived Growth Factor Prostaglandin E Phosphatase and TENsin Homolog Planning Target Volume Octamer – binding Transcription factor Stromal cell – derived Factor Statistical Package for the Social Sciences Tumor Growth Factor Total Mesorectal Excision Tumor – Node – Metastasis Tumor Necrosis factor related Apoptosis – inducing Ligand Tumor Regression Grade Transrectal UltraSound Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Volumetric Modulated Arc Therapy Bệnh nhân Hậu môn nhân tạo Nghiên cứu Phẫu thuật ... MINH VƢƠNG NHẤT PHƢƠNG SO SÁNH HIỆU QUẢ CỦA HÓA - XẠ TRỊ TRƢỚC MỔ VỚI HÓA - XẠ TRỊ SAU MỔ TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ TRỰC TRÀNG GIAI ĐOẠN II - III Chuyên ngành: Ngoại tiêu hóa Mã số: 62720125 LUẬN... nhiều so với hóa- xạ trị đồng thời hậu phẫu Thử nghiệm lâm sàng CAO/ARO/AIO-94 Đức so sánh hóa- xạ trị đồng thời trƣớc mổ với hóa- xạ đồng thời sau mổ cho thấy hóa- xạ trị đồng thời trƣớc mổ giảm... gốc ung thƣ đại - trực tràng đề kháng điều trị ung thƣ Các phƣơng pháp điều trị truyền thống ung thƣ đại - trực tràng phẫu thuật, xạ trị hóa trị Đề kháng với hóa trị xạ trị ung thƣ đại trực tràng