ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư đầu cổ (UTĐC) là một nhóm bệnh ung thư (UT) xuất phát từ những vị trí khác nhau ở đường hô hấp và tiêu hoá trên. Những UT này có nhiều điểm chung về sinh bệnh học, dịch tễ, lâm sàng và điều trị. Bệnh chiếm 10% trong tổng số các loại UT. Tại Mỹ, mỗi năm có khoảng 41.000 trường hợp bệnh mới mắc và 12.000 ca chết vì bệnh [1]. Tại Việt Nam UT vòm mũi họng là bệnh hay gặp nhất trong các UTĐC và là một trong mười loại bệnh hay gặp ở nam, còn UT khoang miệng là một trong mười loại UT hay gặp ở nữ [2]. Hầu hết các khối u ác tính vùng đầu cổ xuất phát từ biểu mô bề mặt nên có tới hơn 90% số trường hợp là ung thư biểu mô (UTBM) tế bào vảy hoặc các biến thể của nó như u biểu mô dạng lymphô, UTBM tế bào hình thoi, UTBM dạng mụn cơm, UTBM không biệt hoá. Trên toàn thế giới, nguy cơ mắc UTBM tế bào vảy ở đầu cổ là khoảng 50.000 trường hợp mỗi năm. Bệnh thường gặp ở độ tuổi trên 50, với tỷ lệ nam/nữ khoảng 2,5/1. Hút thuốc, uống rượu, nhiễm virus HPV, EBV là những yếu tố nguy cơ thường gặp. Với đặc điểm giải phẫu phức tạp, UTĐC rất khó được chẩn đoán sớm do các triệu chứng thường không đặc hiệu, bệnh nhân (BN) có khi phải điều trị kháng sinh một thời gian dài với chẩn đoán là viêm tai, viêm họng,…đến khi phát hiện ra bệnh thì thường đã ở giai đoạn muộn, rất khó khăn cho điều trị do khối u xâm lấn rộng và thể trạng suy yếu. Điều trị (ĐT) UTĐC phải tuỳ thuộc vào vị trí giải phẫu và giai đoạn bệnh. Phẫu thuật (PT) và xạ trị (XT) được xem là phương thức điều trị hiệu quả cho giai đoạn I và II ở nhiều vị trí. Đối với những trường hợp tổn thương lan tràn tại vùng, điều trị đa phương thức thường được chỉ định. Những thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có áp dụng hoá xạ trị (HXT) đồng thời cho
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư đầu cổ (UTĐC) nhóm bệnh ung thư (UT) xuất phát từ vị trí khác đường hơ hấp tiêu hố Những UT có nhiều điểm chung sinh bệnh học, dịch tễ, lâm sàng điều trị Bệnh chiếm 10% tổng số loại UT Tại Mỹ, năm có khoảng 41.000 trường hợp bệnh mắc 12.000 ca chết bệnh [1] Tại Việt Nam UT vòm mũi họng bệnh hay gặp UTĐC mười loại bệnh hay gặp nam, UT khoang miệng mười loại UT hay gặp nữ [2] Hầu hết khối u ác tính vùng đầu cổ xuất phát từ biểu mơ bề mặt nên có tới 90% số trường hợp ung thư biểu mô (UTBM) tế bào vảy biến thể u biểu mơ dạng lymphơ, UTBM tế bào hình thoi, UTBM dạng mụn cơm, UTBM khơng biệt hố Trên tồn giới, nguy mắc UTBM tế bào vảy đầu cổ khoảng 50.000 trường hợp năm Bệnh thường gặp độ tuổi 50, với tỷ lệ nam/nữ khoảng 2,5/1 Hút thuốc, uống rượu, nhiễm virus HPV, EBV yếu tố nguy thường gặp Với đặc điểm giải phẫu phức tạp, UTĐC khó chẩn đốn sớm triệu chứng thường khơng đặc hiệu, bệnh nhân (BN) có phải điều trị kháng sinh thời gian dài với chẩn đoán viêm tai, viêm họng,…đến phát bệnh thường giai đoạn muộn, khó khăn cho điều trị khối u xâm lấn rộng thể trạng suy yếu Điều trị (ĐT) UTĐC phải tuỳ thuộc vào vị trí giải phẫu giai đoạn bệnh Phẫu thuật (PT) xạ trị (XT) xem phương thức điều trị hiệu cho giai đoạn I II nhiều vị trí Đối với trường hợp tổn thương lan tràn vùng, điều trị đa phương thức thường định Những thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có áp dụng hố xạ trị (HXT) đồng thời cho UTĐC loại tế bào vảy giai đoạn lan rộng vùng khác biệt có ý nghĩa sống thêm so với XT đơn [3],[4],[5] Từ lợi ích chứng minh, HXT có Cisplatin trở thành phương pháp điều trị phổ biến giai đoạn không mổ Hơn 90% UTBM tế bào vảy đầu cổ có bộc lộ thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (epidermal growth factor receptor - EGFR) [6] Sự bộc lộ thụ thể thường liên quan với kết điều trị sống thêm [7],[8] Các tác nhân chặn EGFR làm tăng nhạy cảm khối u với XT tăng hiệu hoá trị (HT) nghiên cứu tiền lâm sàng [9] Theo thử nghiệm lâm sàng phase III, Cetuximab kết hợp với XT cải thiện cách có ý nghĩa tỷ lệ kiểm sốt vùng thời gian sống thêm [10] Với chế tác dụng tương tự Cetuximab, kháng thể đơn dòng Nimotuzumab IgG1 thể khảm người-chuột nên có nghiên cứu cho thấy giảm đáng kể tác dụng không mong muốn da so với Cetuximab [11] Vai trò Nimotuzumab UTBM tế bào vảy vùng đầu cổ chứng minh qua thử nghiệm lâm sàng [12],[13],[14] Qua cho thấy Nimotuzumab dung nạp tốt cho hiệu điều trị cao phối hợp với XT HXT Tại Việt Nam, Nimotuzumab bắt đầu áp dụng điều trị từ 2009 thu kết bước đầu Vì thuốc nên chưa có nghiên cứu nước đề cập đến hiệu tính an tồn thuốc UTĐC Để có thêm đánh giá cụ thể vai trò điều trị Nimotuzumab, tiến hành đề tài nhằm mục tiêu: Đánh giá kết điều trị phác đồ Nimotuzumab - hoá xạ trị ung thư biểu mô tế bào vảy vùng đầu cổ giai đoạn III, IVA, IVB Bệnh viện K từ 6/2010 đến 6/2013 Đánh giá tác dụng không mong muốn phác đồ điều trị Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Giải phẫu vùng đầu cổ 1.1.1 Khoang miệng Khoang miệng phần đầu hệ tiêu hố, chứa đựng nhiều quan có chức quan trọng tiêu hoá phát âm răng, lưỡi, tiếp nhận dịch tiết tuyến nước bọt Nó thơng trước với bên ngồi qua khe miệng, thông sau với hầu qua eo họng, ngăn cách với hốc mũi (vòm miệng), miệng (chứa lưỡi vùng lưỡi), mơimá phía trước-bên Các cung chia khoang miệng thành hai phần: phía trước tiền đình miệng gồm mơi, má cung ; phía sau ổ miệng 1.1.2 Hầu (họng) Hầu ống - sợi đuợc phủ niêm mạc, dài chừng 12-14 cm, từ sọ tới đầu thực quản ngang mức đốt sống cổ VI Hầu nằm trước cột sống cổ, mở thơng phía trước vào ổ mũi, ổ miệng quản nên chia thành ba phần phần mũi, phần miệng phần quản Phần mũi hầu (tỵ hầu, họng mũi): Phần nằm sau lỗ mũi sau, họng miệng ngăn cách với họng miệng mềm lúc nuốt Thành sau vòm hầu, ứng với vùng niêm mạc phủ mặt thân xương bướm, phần xuơng chẩm cung trước đốt đội Phần miệng hầu (khẩu hầu, họng miệng): Họng miệng thông với hạ họng qua eo họng Eo họng giới hạn lưỡi gà hai cung lưỡi mặt lưng lưỡi Thành sau họng miệng nằm trước đốt sống cổ II, III Trên thành bên, họng miệng có hai nếp niêm mạc từ mềm xuống gọi hai cung Giữa hai cung hố chứa hạnh nhân Phần quản hầu (thanh hầu, hạ họng): Hạ họng liên tiếp với họng miệng thực quản dưới, nằm trước đốt sống cổ III, IV, V, trước hạ họng quản phân biệt thành hai phần: Phần lỗ vào quản, phần ngăn cách với ổ quản sụn phễu, sụn nhẫn gian phễu Khi nuốt, thượng thiệt hạ xuống đậy lỗ vào quản Hình 1.1 Thiết đồ đứng dọc qua hầu [15] 1.1.3 Thanh quản Thanh quản phần đường dẫn khí nằm hầu khí quản, quan phát âm Thanh quản cấu tạo sụn nối với dây chằng, màng, khớp sụn vận động Thanh quản thông với hầu lỗ vào quản Lỗ giới hạn bờ thượng thiệt trước, nếp gian phễu sau, nếp phễu-thượng thiệt hai bên Có hai cặp nếp niêm mạc từ thành ổ nhơ vào lịng ổ: hai nếp tiền đình giới hạn khe tiền đình, phía hai nếp âm nằm hai bên phần trước khe môn Các nếp khe chia quản thành ba phần: tiền đình quản (thượng mơn), quản trung gian (thanh môn), ổ môn (hạ môn) [15] 1.2 Yếu tố nguy Uống rượu hút thuốc hai yếu tố nguy bệnh Uống rượu nhiều làm tăng nguy UTĐC từ 2-6 lần, thuốc làm tăng nguy lên đến 25 lần, có hai yếu tố này, nguy UT tăng 15 đến 40 lần [1] Khơng thuốc có khói, tiêu thụ loại thuốc khơng khói làm tăng nguy UT khoang miệng tăng tổn thương vùng mô tiếp xúc lên tới 50 lần Ở số nơi châu Á châu Phi, thói quen nhai trầu làm tăng nguy xuất tổn thương tiền UT UT khoang miệng Hút thuốc uống rượu thường gây tổn thương niêm mạc nhiều ổ, điều giải thích có tới 2-6% trường hợp xuất UTĐC thứ hai, nguyên nhân gây tử vong số trường hợp sống sót sau điều trị UTĐC Nhiễm vi rút Epstein Barr (EBV) có mối liên quan với nguy xuất UT vịm mũi họng loại UTBM khơng biệt hố loại khơng phải tế bào vảy Vi rút sinh u nhú người (HPV), đặc biệt HPV 16, 18 nguyên nhân quan trọng UT khoang miệng họng miệng [1] Ngoài phải kể đến số yếu tố nguy quan trọng khác ánh nắng mặt trời (đối với UT môi), phơi nhiễm nghề nghiệp với nikel, chronium, bụi gỗ (UT mũi, xoang), nhiễm xạ (UT tuyến giáp tuyến nước bọt), thiếu vitamin A, bất thường sửa chữa DNA (thiếu máu Fanconi), dùng thuốc ức chế miễn dịch kéo dài sau ghép tạng 1.3 Dịch tễ UTĐC đứng hàng thứ sáu tỷ lệ mắc bệnh, chiếm khoảng 10% tổng số loại UT Ước tính hàng năm giới có khoảng 650.000 trường hợp mắc 350.000 trường hợp tử vong bệnh [1] Theo thống kê Hoa Kỳ năm 2006, UTĐC có 40.500 trường hợp mắc, chiếm 2,9% tổng số loại UT [16] Bệnh thường chẩn đoán sau độ tuổi 50 ngoại trừ UT tuyến nước bọt UT vịm mũi họng có xu hướng mắc người trẻ Nguy mắc bệnh tăng lên với tuổi Tỷ lệ nam/nữ khoảng 2,5/1 Theo thống kê Việt Nam giai đoạn 2001-2004, UT vòm mũi họng mười UT thường gặp nữ tỉnh miền Bắc Hà Nội, Hải Phòng, Thái Nguyên, UT miệng đứng hàng thứ bảy Huế với tỷ lệ 4,7% tổng số loại UT Còn nam, UT vòm số mười UT thường gặp hầu hết thành phố thống kê, riêng UT lưỡi có tỷ lệ cao hai thành phố Hải Phòng Huế [2] Theo Globocan 2012, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi UT khoang miệng, họng miệng - hạ họng, quản tương ứng 3,3/100000; 2,7/100000; 2,7/100000 [17] Biểu đồ 1.1 Mơ hình bệnh ung thư Việt Nam theo Globocan 2012 [17] 1.4 Tiến triển tự nhiên bệnh UTBM dạng biểu bì thường xuất phát từ tổn thương bề mặt xuất phát từ ống tuyến nước bọt phụ nên lớp niêm, thường thấy UT vùng sàn miệng, gốc lưỡi vòm Những khối u xuất phát từ vòng Waldeyer khó phân biệt với mơ lymphơ bình thường Những tổn thương sớm biểu hồng ban gồ cao so với niêm mạc Thâm nhiễm tương đối hay gặp Đôi tổn thương lan dọc theo cơ, lan xa từ vị trí ngun phát Khối u công màng xương, màng sụn, thâm nhiễm vào xương sụn thường gặp giai đoạn muộn Khối u thâm nhiễm vào khoảng quanh họng lan phía tới sọ phía tới vùng cổ thấp Các ống mũi lệ thường bị thâm nhiễm khối u vùng mũi xoang sàng Thâm nhiễm vào bao thần kinh thấy UTBM tế bào vảy UT tuyến nước bọt, đặc biệt UTBM tuyến nang Thâm nhiễm bao thần kinh thường đơi với khó khăn kiểm soát chỗ, vùng với phẫu thuật đơn Tổn thương thâm nhiễm dọc theo dây thần kinh tới sọ hệ thần kinh trung ương Thâm nhiễm mạch máu gặp yếu tố làm tăng nguy di hạch, di xa Mức độ biệt hố, kích thước, có hay khơng thâm nhiễm mạch máu khối u nguyên phát yếu tố liên quan trực tiếp đến tỷ lệ di hạch Tổn thương tái phát có nguy di hạch cao Loại mơ bệnh học (MBH) có liên quan tới tỷ lệ di hạch Chẳng hạn, UT tuyến nước bọt phụ saccơm có nguy di hạch thấp UTBM tế bào vảy vị trí Mật độ lymphơ yếu tố tiên lượng nguy di hạch Với hạch vùng cổ loại UTBM tế bào vảy , có tỷ lệ cao số trường hợp khơng thấy u nguyên phát thời điểm điều trị, u nguyên phát xuất sau lúc có khơng tìm thấy [18] Tổn thương phía thường xâm lấn hạch cổ bên, tổn thương gần đường giữa, UT lưỡi, vịm mũi họng, đơi tổn thương gọn bên di hạch cổ đối bên BN có tổn thương hạch bên lớn đa ổ nguy xâm lấn hạch cổ hai bên Sự tắc nghẽn dòng bạch huyết PT XT tạo thông thương bạch mạch nguy gây di hạch đối bên Trong trường hợp khối u bên có di hạch đối bên, vị trí hay gặp hạch nhóm cảnh cao, đơi nhóm cảnh giữa, nhóm cảnh thấp Hạch cổ khơng phát lâm sàng tìm thấy mẫu bệnh phẩm sau vét hạch cổ chọn lọc, trở thành nguy tiềm ẩn tái phát vùng sau ĐT Bước cuối trình tiến triển UT di xa Tỷ lệ di xa UTĐC liên quan nhiều với mức độ vị trí di hạch cổ với u nguyên phát Tỷ lệ di xa trường hợp N0, N1 10%, N3 30% Di hạch cổ vị trí thấp, nguy di xa cao Di phổi hay gặp với 50% số trường hợp Gần nửa số trường hợp di xa xuất vòng tháng, 80% vòng hai năm 90% vịng ba năm [19] 1.5 Chẩn đốn xác định 1.5.1 Chẩn đoán lâm sàng Các biểu thường gặp là: - Khó nuốt, nuốt đau, nghẹn - Cảm giác vướng miệng - Tăng tiết nước bọt, có máu - Khạc đờm nhày, có lẫn máu, có mùi thối - Mất răng, lung lay không bệnh răng, nướu - Loét, mảng đỏ trắng niêm mạc miệng lâu liền - Nói khàn, khó nói - Ho - Khó thở - Xuất khối bất thường vùng cổ Nếu triệu chứng tồn thời gian tuần khơng giải thích cần nghĩ tới UT nên khám nhà ung thư học có kinh nghiệm - Khám u nguyên phát: cần bao gồm hỏi bệnh, đánh giá cẩn thận toàn diện vùng tai, mũi, miệng, họng, quan sát gián tiếp qua gương, quan sát qua nội soi Khi khám cần đánh giá: + Mức độ xâm lấn vào đường giữa, vào sâu, phía trước + Mức độ xâm lấn vào lưỡi di động + Mức độ xâm lấn vào phần lưỡi cố định + Hệ thống + Mức độ xâm lấn vào xương hàm, xâm nhiễm da + Di động dây - Khám hệ thống hạch cổ + Vị trí hạch: Đối với UT vùng đầu cổ, hạch vùng cổ chia thành nhóm sau: I- Nhóm cằm, hàm II- Nhóm cổ cao III - Nhóm cổ IV- Nhóm cổ thấp V - Nhóm gai sau 10 VI- Nhóm khu vực trung tâm (trước khí quản, cạnh khí quản, khí thực quản) + Kích thước hạch + Xâm lấn hạch vào cấu trúc vùng cổ để xác định khả phẫu thuật Hình 1.2 Minh họa lâm sàng (Bệnh nhân Lâm Thị N, 64 tuổi, UT lưỡi) 1.5.2 Cận lâm sàng 1.5.2.1 Xét nghiệm tế bào sinh thiết qua chọc hút kim nhỏ Khi tổn thương nguyên phát hạch cổ xác định, xét nghiệm tế bào phương tiện hữu hiệu giúp gợi ý CĐ Đây xét nghiệm đơn giản, dễ thực hiện, hiệu quả, an toàn, giá thành rẻ, song độ đặc hiệu chưa đủ cao để tiêu chuẩn chẩn đoán xác định: - Đối với u: Cũng quệt lấy tế bào bong tổn thương, nhuộm đọc tiêu Phương pháp làm xác định tổn thương nguyên phát thường định sinh thiết chẩn đốn cho độ xác cao nhiều - Đối với hạch cổ: sinh thiết qua chọc hút kim nhỏ (Fine needle aspiration biopsy) Đây phương pháp thường định để có nhận định ... kết điều trị phác đồ Nimotuzumab - hoá xạ trị ung thư biểu mô tế bào vảy vùng đầu cổ giai đoạn III, IVA, IVB Bệnh viện K từ 6/2010 đến 6/2013 Đánh giá tác dụng không mong muốn phác đồ điều trị. .. chiếm 25% Những thể gặp bao gồm ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô dạng tuyến nang, ung thư biểu mô nhày Sinh thiết bấm trực tiếp từ tổn thư? ?ng nguyên phát qua nội soi, lấy từ hạch cổ Tuy nhiên... Khơng đánh giá xác di xa Mo: Chưa di xa M1: Có di xa Giai đoạn: Giai đoạn 0: Tis No Mo Giai đoạn I: T1 No Mo Giai? ?oạn II: T2 No Mo Giai đoạn III: T3 No Mo T1 N1 Mo T2 N1 Mo T3 N1 Mo Giai đoạn