ĐẶC điểm và VAI TRÒ của LYSYL OXIDASE TRONG các BỆNH lý NHÃN KHOA

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN NGÂN HÀ ĐẶC ĐIỂM VÀ VAI TRÒ CỦA LYSYL OXIDASE TRONG CÁC BỆNH LÝ NHÃN KHOA CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN NGÂN HÀ ĐẶC ĐIỂM VÀ VAI TRÒ CỦA LYSYL OXIDASE TRONG CÁC BỆNH LÝ NHÃN KHOA Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Trần Huy Thịnh Cho đề tài: “Nghiên cứu thay đổi Lysyl oxidase tế bào nội mô mạch máu võng mạc môi trường nồng độ glucose cao” Chuyên ngành : Nhãn khoa Mã số : 9720157 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2019 MỤC LỤC DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ Lysyl oxidase (LOX) enzym đóng vai trị thiết yếu cho ổn định mô liên kết mạch máu [1] Các nghiên cứu trước vai trò LOX bất thường liên quan đến cân tổng hợp và/hoặc giáng hoá chất ngoại bào bao gồm tổn thương xơ hố tim (xơ hóa tim), mạch máu (xơ hoá mạch), phổi (xơ hoá phổi), da (sẹo hố phì đại), thận (bệnh thận đái tháo đường) gan (xơ hố gan) [2, 3] Mặc dù có nhiều bệnh lý nhãn cầu gây giảm thị lực nghiêm trọng rị mạch máu xơ hố [4], khơng có nhiều thơng tin vai trò LOX bệnh lý nhãn khoa Trong chun đề này, chúng tơi phân tích đặc điểm, vai trò tổn thương, đặc biệt bệnh lý nhãn khoa, liên quan đến thay đổi mức độ biểu LOX I ĐẶC ĐIỂM LYSYL OXIDASE 1.1 Cấu trúc Lysyl oxidase (LOX), gọi protein-lysine 6-oxidase, loại protein mã hóa gen LOX nằm nhiễm sắc thể 5q23.3-31.2 LOX-PP [5] LOX trưởng thành tổng hợp thông qua phân tách protein tiền enzyme N-glycosylated (pro-LOX, 50 kDa), thành protein có hoạt tính (LOX 32 kDa) LOX-propeptide 18 kDa (LOX-PP) xúc tác pro-collagen C-proteinases bone morphogenetic protein-1 (BMP-1) [6, 7] Các dạng khác LOX, gọi protein giống LOX (LOXL) với tên gọi LOXL, -2, -3 -4, xác định, có đầy đủ chức khác biệt mặt di truyền [8] Mỗi thành viên họ protein LOX đặc trưng chuỗi axit amin đầu tận C chúng bao gồm vị trí gắn đồng để hình thành yếu tố carbonyl vùng giống thụ thể cytokine Vùng đầu tận C góp phần kích hoạt amine oxidase, vùng đầu N khác dạng khác giúp xác định chức riêng biệt [2] Nội bào Pre-Pro-LOX Pro-LOX 50 kD Ngoại bào Pro-LOX 50 kD LOX-PP 18kD Nhân tếbào LOX 32kD Liên kết chéo ECM Hình Quá trình hình thành LOX trưởng thành 1.2 Điều hoà hoạt động LOX β-Amin-opropionitrile (BAPN) chất ức chế khơng thể đảo ngược LOX, bám vào vị trí hoạt động LOX [9] BAPN nghiên cứu tác dụng ức chế LOX xơ hóa gan [10] xơ hóa phổi [11] mơ hình động vật Trong đó, TGF- β biết đến chất kích thích trực tiếp biểu LOX qua nghiên cứu ống nghiệm thể [12] Các nghiên cứu báo cáo tác động yếu tố gây thiếu oxy (Hif-1α) kích thích q trình tổng hợp LOX (hình 2) DNA HIF-1α LOX mRNA TGF-β Prostaglandin E2 Pre- Pro LOX Procollagen C proteinase Tolloidlloid-like protein Aminopeptidase B Fibronectin Reactive oxygen species LOX trưởng thành Homocystein BAPN Liên kết chéo Hình Điều hoà hoạt động LOX 1.3 Vị trí LOX xác định số mơ, bao gồm da, động mạch chủ, tim, phổi, gan, dày, ruột non, đại tràng, sụn, xương, thận, buồng trứng, tinh hoàn, vú, não [13] Trong mắt, enzym LOX phát vùng bè, thể mi, thể thuỷ tinh võng mạc [14, 15] Gần đây, LOX phát biểu mô, nhu mô nội mô giác mạc người [16] Mặc dù LOX phân loại enzym ngoại bào, nhiên LOX tìm thấy nhân nhiều loại tế bào mô LOX trưởng thành sau phân tách tế bào, phần bám vào chất ngoại bào xúc tác cho trình hình thành liên kết chéo, phần lại quay trở lại bào tương tập trung nhân tế bào [17-19] 1.4 Chức LOX enzym oxy hoá khử phụ thuộc đồng khởi tạo liên kết chéo hóa trị protein chất ngoại bào, collagen elastin Enzym LOX xúc tác q trình oxy hóa khử nhóm amino epsilon lượng peptidyl lysine hydroxylysine dư thừa tiền chất collagen lượng lysine dư thừa elastin Các aldehyd trải qua phản ứng tự cô đặc với nhóm amino epsilon aldehyd khác, chuyển collagen elastin thành dạng sợi khơng hồ tan tạo nên chất ngoại bào trưởng thành bình thường Nhiều nghiên cứu vai trò quan trọng liên kết chéo qua trung gian LOX tính tồn vẹn chức mơ, đặc biệt mô mạch máu mô liên kết LOX chứng minh đóng vai trị quan trọng việc trì tính ổn định tính tồn vẹn màng đáy liên kết collagen elastin qua trung gian LOX giúp màng đáy hoàn thiện chức [20-22] Ngoài ra, LOX làm tăng biểu tiết yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) liên quan đến hình thành tân mạch [23] 1.5 Các tình trạng bệnh lý liên quan đến thay đổi mức độ biểu LOX 1.5.1 Các tình trạng bệnh lý liên quan đến giảm mức độ biểu LOX Liên kết chéo qua trung gian LOX cần thiết cho ổn định sợi elastin, đảm bảo tính tồn vẹn độ đàn hồi elastin trưởng thành [2, 24] Tầm quan trọng liên kết chéo có nguồn gốc từ LOX khẳng định từ nghiên cứu động vật LOX bị ức chế chế độ dinh dưỡng thiếu đồng cách bổ sung BAPN [25] Sự thiếu hụt LOX gây giảm liên kết chéo collagen elastin gây bệnh lý lathyrism, đặc trưng tình trạng giảm hình thành xương, trùng giãn da, yếu dây chằng tăng xuất phình động mạch chủ [26] LOX khơng quan trọng phát triển tim mạch, cịn đóng vai trị phát triển mô liên kết chức thần kinh Nồng độ LOX giảm có liên quan đến bệnh Menkes hội chứng sừng chẩm, hai rối loạn gen lặn liên kết với X đặc trưng đột biến gen vận chuyển đồng LOX chứng minh quan trọng phát triển hệ hô hấp da, collagen elastin chiếm 50-60% thành phần phổi 75% da Trong mơ hình loại hai alen LOX (LOX- /-), chức LOX giảm tới 80% biểu phổi giống bệnh nhân khí phế thũng với đường dẫn khí giãn [27] Ngồi ra, LOX đóng vai trị thiết yếu trình tạo tế bào mỡ từ tế bào gốc đa trình phát triển Thiếu LOX gây khiếm khuyết họ protein beta yếu tố phát triển chuyển dạng, ảnh hưởng đến q trình phát triển biệt hóa tế bào [28] 1.5.2 Các tình trạng bệnh lý liên quan đến tăng mức độ biểu LOX Sự tăng mức độ biểu hoạt động enzyme LOX có liên quan đến xâm lấn tế bào khối u, phần tác động lên cấu trúc tính chất vật lý chất ngoại bào [9, 29, 30] Mức độ biểu LOX điều chỉnh yếu tố gây thiếu oxy (HIFs), đó, LOX 10 thường tăng biểu khối u thiếu oxy u vú, đầu cổ Bệnh nhân mắc khối u với mức độ biểu LOX cao có tỷ lệ sống sót thấp LOX chịu trách nhiệm cho đặc tính xâm lấn tế bào ung thư thiếu oxy thông qua hoạt động kinase bám dính khu trú kết dính tế bào với chất [29] Trên thực tế, nghiên cứu gần cho thấy biểu mức LOX yếu tố định để thúc đẩy tăng trưởng khối u di số bệnh ung thư, bao gồm ung thư vú [31], ung thư hắc tố [30, 32], ung thư phổi tế bào nhỏ [32], ung thư đại trực tràng [33] Nghiên cứu ung thư vú mô hình lồi gặm nhấm chất ức chế LOX ngăn ngừa di [34] Trong tế bào thiếu thụ thể TGF-β, thiếu hụt đặc trưng ung thư phổi, LOX tìm thấy nồng độ cao Nhuộm miễn dịch LOX chứng tỏ biểu LOX cao có liên quan đến mức độ xâm lấn ung thư biểu mô cao mẫu thu từ ung thư biểu mô tuyến phổi phẫu thuật cắt bỏ Ngoài ra, mức độ biểu LOX số đánh giá khả sống sót sau năm bệnh nhân, với 71% hội sống sót cho bệnh nhân có mức LOX thấp, so với 43% bệnh nhân có mức LOX cao Do đó, tăng mức độ biểu LOX yếu tố tiên lượng xấu bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinoma) giai đoạn sớm [35] LOX phát có liên quan đến hình thành mạch máu khối u, thí nghiệm thực nghiệm LOX có nguồn gốc từ khối u da chứng minh làm tăng biểu tiết yếu tố tăng trưởng nội mơ mạch máu (VEGF), sau thúc đẩy hình thành mạch cách phosphoryl hóa protein kinase B, Akt, thông qua thụ thể yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu β (PDGFRB) Nồng độ LOX cao có liên quan đến mật độ mạch máu cao khối u bệnh nhân Các chất ức chế LOX có liên quan lâm sàng giúp làm chậm tiến triển ung thư 21 góp vào giảm lượng protein LOX thuỷ dịch Cả huyết tương thuỷ dịch biểu giảm lượng LOX Tuy nhiên, thuỷ dịch, LOX giảm đáng kể tất giai đoạn giả bong bao Trong huyết tương, LOX giảm giả bong bao giai đoạn muộn [110] Bên cạnh đó, TGF-β1 and TGF-β2 biết tới có ảnh hưởng lên biểu thành phần chất ngoại bào, bao gồm sản xuất vi sợi, TGF-β1 có ảnh hưởng nhiều [15, 111] Tăng mức TGF-β1 thuỷ dịch hội chứng giả bong bao báo cáo nghiên cứu trước [112] Gần đây, Sethi cộng sự tăng lượng LOX, LOXL1, LOXL2 thúc đẩy TGF-β tế bào vùng bè [15] 22 KẾT LUẬN Do tính đa dạng chức sinh học, bất thường mức độ biểu LOX có vai trị chế sinh bệnh nhiều bất thường liên quan cân tổng hợp giáng hoá chất ngoại bào So với hệ quan khác, hiểu biết LOX nhãn khoa cồn hạn chế Nhiều câu hỏi đặt cho nghiên cứu tương lai như: (1) LOX đóng vai trị bệnh học bệnh lý nhãn cầu? (2) Cơ chế tín hiệu tế bào điều hồ mức độ biểu LOX mô nhãn cầu? (3) Điều hồ hoạt động LOX có giúp ngăn ngừa tổn thương có liên quan? Trả lời câu hỏi giúp mở hướng dự phòng điều trị bệnh lý mắt liên quan đến rối loạn mức độ biểu enzym TÀI LIỆU THAM KHẢO Nishioka, T., A Eustace, and C West, Lysyl oxidase: from basic science to future cancer treatment Cell structure and function, 2012 37(1): p 75-80 Csiszar, K., Lysyl oxidases: a novel multifunctional amine oxidase family 2001 Kagan, H.M and W Li, Lysyl oxidase: properties, specificity, and biological roles inside and outside of the cell Journal of cellular biochemistry, 2003 88(4): p 660-672 Friedlander, M., Fibrosis and diseases of the eye The Journal of clinical investigation, 2007 117(3): p 576-586 Hämäläinen, E.-R., et al., Molecular cloning of human lysyl oxidase and assignment of the gene to chromosome 5q23 3–31.2 Genomics, 1991 11(3): p 508-516 Sethi, A., R.J Wordinger, and A.F Clark, Focus on molecules: lysyl oxidase Experimental eye research, 2012 104: p 97 Smith-Mungo, L.I and H.M Kagan, Lysyl oxidase: properties, regulation and multiple functions in biology Matrix biology, 1998 16(7): p 387-398 Molnar, J., et al., Structural and functional diversity of lysyl oxidase and the LOX-like proteins Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Proteins and Proteomics, 2003 1647(1-2): p 220-224 Payne, S.L., M.J Hendrix, and D.A Kirschmann, Paradoxical roles for lysyl oxidases in cancer—a prospect Journal of cellular biochemistry, 2007 101(6): p 1338-1354 10 Kagan, H.M., Intra-and extracellular enzymes of collagen biosynthesis as biological and chemical targets in the control of fibrosis Acta tropica, 2000 77(1): p 147-152 11 Riley, D.J., et al., beta-Aminopropionitrile prevents bleomycin-induced pulmonary fibrosis in the hamster American Review of Respiratory Disease, 1982 125(1): p 67-73 12 Potter, R.M., et al., Impact of TGF-β inhibition during acute exercise on Achilles tendon extracellular matrix American Journal of PhysiologyRegulatory, Integrative and Comparative Physiology, 2016 312(1): p R157-R164 13 Hayashi, K., et al., Comparative immunocytochemical localization of lysyl oxidase (LOX) and the lysyl oxidase-like (LOXL) proteins: changes in the expression of LOXL during development and growth of mouse tissues Journal of molecular histology, 2004 35(8-9): p 845-855 14 Coral, K., et al., Lysyl oxidase activity in the ocular tissues and the role of LOX in proliferative diabetic retinopathy and rhegmatogenous retinal detachment Investigative ophthalmology & visual science, 2008 49(11): p 4746-4752 15 Sethi, A., et al., Transforming growth factor–β induces extracellular matrix protein cross-linking lysyl oxidase (LOX) genes in human trabecular meshwork cells Investigative ophthalmology & visual science, 2011 52(8): p 5240-5250 16 Dudakova, L., et al., Changes in lysyl oxidase (LOX) distribution and its decreased activity in keratoconus corneas Experimental eye research, 2012 104: p 74-81 17 Turecek, C., et al., Collagen cross-linking influences osteoblastic differentiation Calcified tissue international, 2008 82(5): p 392-400 18 Aydin, S., et al., Influence of microvascular endothelial cells on transcriptional regulation of proximal tubular epithelial cells American Journal of Physiology-Cell Physiology, 2008 294(2): p C543-C554 19 Buchinger, B., et al., Lysyl oxidase (LOX) mRNA expression and genes of the differentiated osteoblastic phenotype are upregulated in human osteosarcoma cells by suramin Cancer letters, 2008 265(1): p 45-54 20 Rucker, R.B., et al., Copper, lysyl oxidase, and extracellular matrix protein cross-linking The American journal of clinical nutrition, 1998 67(5): p 996S-1002S 21 Siegel, R.C., S.R Pinnell, and G.R Martin, Cross-linking of collagen and elastin Properties of lysyl oxidase Biochemistry, 1970 9(23): p 4486-4492 22 Trackman, P.C., et al., Post-translational glycosylation and proteolytic processing of a lysyl oxidase precursor Journal of Biological Chemistry, 1992 267(12): p 8666-8671 23 Shih, Y.H., et al., Lysyl oxidase and enhancement of cell proliferation and angiogenesis in oral squamous cell carcinoma Head & neck, 2013 35(2): p 250-256 24 Bruce, A., et al., Molecular biology of the cell Garland Science New York, 2002: p 749-753 25 Dawson, D.A., A.C Rinaldi, and G Pöch, Biochemical and toxicological evaluation of agent-cofactor reactivity as a mechanism of action for osteolathyrism Toxicology, 2002 177(2-3): p 267-284 26 Wilmarth, K.R and J.R Froines, In vitro and in vivo inhibition of lysyl oxidase byaminopropionitriles Journal of Toxicology and Environmental Health, Part A Current Issues, 1992 37(3): p 411-423 27 Mäki, J.M., et al., Lysyl oxidase is essential for normal development and function of the respiratory system and for the integrity of elastic and collagen fibers in various tissues The American journal of pathology, 2005 167(4): p 927-936 28 Huang, H.-Y., et al., Induction of EMT-like response by BMP4 via upregulation of lysyl oxidase is required for adipocyte lineage commitment Stem cell research, 2013 10(3): p 278-287 29 Erler, J.T., et al., Lysyl oxidase is essential for hypoxia-induced metastasis Nature, 2006 440(7088): p 1222 30 Kirschmann, D.A., et al., A molecular role for lysyl oxidase in breast cancer invasion Cancer research, 2002 62(15): p 4478-4483 31 El-Haibi, C.P., et al., Critical role for lysyl oxidase in mesenchymal stem cell-driven breast cancer malignancy Proceedings of the National Academy of Sciences, 2012: p 201206653 32 Shi, W., et al., The effect of lysyl oxidase polymorphism on susceptibility and prognosis of nonsmall cell lung cancer Tumor Biology, 2012 33(6): p 2379-2383 33 Baker, A.-M., et al., The role of lysyl oxidase in SRC-dependent proliferation and metastasis of colorectal cancer Journal of the National Cancer Institute, 2011 103(5): p 407-424 34 Erler, J.T and A.J Giaccia, Lysyl oxidase mediates hypoxic control of metastasis Cancer research, 2006 66(21): p 10238-10241 35 Wilgus, M.L., et al., Lysyl oxidase: a lung adenocarcinoma biomarker of invasion and survival Cancer, 2011 117(10): p 2186-2191 36 Baker, A.-M., et al., Lysyl oxidase plays a critical role in endothelial cell stimulation to drive tumor angiogenesis Cancer research, 2013 73(2): p 583-594 37 Rodríguez, C., A Rodríguez-Sinovas, and J Martínez-González, Lysyl oxidase as a potential therapeutic target Drug News Perspect, 2008 21(4): p 218-224 38 Kozak, W.M., N.A Marker, and K.K Elmer, Effects of aldose reductase inhibition on the retina and health indices of streptozotocin-diabetic rats Documenta ophthalmologica, 1986 64(4): p 355-377 39 Naccarato, R., et al., The muscle in diabetes mellitus Virchows Archiv B Cell Pathology Zell-pathologie, 1969 4(1): p 283-293 40 Ashton, N., Vascular changes in diabetes with particular reference to the retinal vessels: Preliminary report The British journal of ophthalmology, 1949 33(7): p 407 41 Roy, S., E Cagliero, and M Lorenzi, Fibronectin overexpression in retinal microvessels of patients with diabetes Investigative Ophthalmology & Visual Science, 1996 37(2): p 258-266 42 Roy, S., M Maiello, and M Lorenzi, Increased expression of basement membrane collagen in human diabetic retinopathy The Journal of clinical investigation, 1994 93(1): p 438-442 43 Roth, T., et al., Integrin overexpression induced by high glucose and by human diabetes: potential pathway to cell dysfunction in diabetic microangiopathy Proceedings of the National Academy of Sciences, 1993 90(20): p 9640-9644 44 Roy, S., et al., Downregulation of fibronectin overexpression reduces basement membrane thickening and vascular lesions in retinas of galactose-fed rats Diabetes, 2003 52(5): p 1229-1234 45 Oshitari, T., et al., Effect of combined antisense oligonucleotides against high-glucose–and diabetes-induced overexpression of extracellular matrix components and increased vascular permeability Diabetes, 2006 55(1): p 86-92 46 Rubin, K., K Ahlen, and R Reed, Dynamic interactions between cells and the extracellular matrix 1997 47 Vater, C., E Harris, and R Siegel, Native cross-links in collagen fibrils induce resistance to human synovial collagenase Biochemical Journal, 1979 181(3): p 639-645 48 Sivak, J.M and M.E Fini, MMPs in the eye: emerging roles for matrix metalloproteinases in ocular physiology Progress in retinal and eye research, 2002 21(1): p 1-14 49 Frank, R.N., On the pathogenesis of diabetic retinopathy: a 1990 update Ophthalmology, 1991 98(5): p 586-593 50 Hooymans, J.M., V.W.R De Lavalette, and A.G Oey, Formation of proliferative vitreoretinopathy in primary rhegmatogenous retinal detachment Documenta Ophthalmologica, 2000 100(1): p 39-42 51 Ortolan, E., et al., Microscopic, morphometric and ultrastructural analysis of anastomotic healing in the intestine of normal and diabetic rats Experimental and clinical endocrinology & diabetes, 2008 116(04): p 198-202 52 Grant, W.P., et al., Electron microscopic investigation of the effects of diabetes mellitus on the Achilles tendon The Journal of foot and ankle surgery, 1997 36(4): p 272-278 53 Yang, X., et al., Basement membrane stiffening promotes retinal endothelial activation associated with diabetes The FASEB Journal, 2015 30(2): p 601-611 54 Chronopoulos, A., et al., High glucose-induced altered basement membrane composition and structure increases trans-endothelial permeability: implications for diabetic retinopathy Current eye research, 2011 36(8): p 747-753 55 Lucero, H and H Kagan, Lysyl oxidase: an oxidative enzyme and effector of cell function Cellular and Molecular Life Sciences CMLS, 2006 63(19-20): p 2304-2316 56 Paszek, M.J., et al., Tensional homeostasis and the malignant phenotype Cancer cell, 2005 8(3): p 241-254 57 Jeay, S., et al., Lysyl oxidase inhibits ras-mediated transformation by preventing activation of NF-κB Molecular and cellular biology, 2003 23(7): p 2251-2263 58 Xu, X., B Wang, and Y Xu, Expression of lysyl oxidase in human osteosarcoma and its clinical significance: a tumor suppressive role of LOX in human osteosarcoma cells International journal of oncology, 2013 43(5): p 1578-1586 59 Boyd-White, J and J.C Williams, Effect of cross-linking on matrix permeability: a model for AGE-modified basement membranes Diabetes, 1996 45(3): p 348-353 60 Walton, H.A., J Byrne, and G.B Robinson, Studies of the permeation properties of glomerular basement membrane: cross-linking renders glomerular basement membrane permeable to protein Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease, 1992 1138(3): p 173-183 61 Krachmer, J.H., R.S Feder, and M.W Belin, Keratoconus and related noninflammatory corneal thinning disorders Survey of ophthalmology, 1984 28(4): p 293-322 62 Kennedy, R.H., W.M Bourne, and J.A Dyer, A 48-year clinical and epidemiologic study of keratoconus American journal of ophthalmology, 1986 101(3): p 267-273 63 Rabinowitz, Y.S., Keratoconus Survey of ophthalmology, 1998 42(4): p 297-319 64 Piñero, D.P., J.C Nieto, and A Lopez-Miguel, Characterization of corneal structure in keratoconus Journal of Cataract & Refractive Surgery, 2012 38(12): p 2167-2183 65 Romero-Jiménez, M., J Santodomingo-Rubido, and J.S Wolffsohn, Keratoconus: a review Contact Lens and Anterior Eye, 2010 33(4): p 157-166 66 Kenney, M., et al., Abnormalities of the extracellular matrix in keratoconus corneas Cornea, 1997 16(3): p 345-351 67 Zadnik, K., et al., Baseline findings in the Collaborative Longitudinal Evaluation of Keratoconus (CLEK) Study Investigative ophthalmology & visual science, 1998 39(13): p 2537-2546 68 Nichols, J., et al., The relation between disease asymmetry and severity in keratoconus British Journal of Ophthalmology, 2004 88(6): p 788-791 69 Korb, D., V Finnemore, and J Herman, Apical changes and scarring in keratoconus as related to contact lens fitting techniques Journal of the American Optometric Association, 1982 53(3): p 199-205 70 Ghosh, A., et al., Proteomic and gene expression patterns of keratoconus Indian journal of ophthalmology, 2013 61(8): p 389 71 Nakayasu, K., et al., Distribution of types I, II, III, IV and V collagen in normal and keratoconus corneas Ophthalmic research, 1986 18(1): p 1-10 72 Newsome, D.A., et al., Detection of specific collagen types in normal and keratoconus corneas Investigative ophthalmology & visual science, 1981 20(6): p 738-750 73 Yue, B.Y., J Sugar, and K Schrode, Histochemical studies of keratoconus Current eye research, 1988 7(1): p 81-86 74 Cameron, J., A Skubitz, and L Furcht, Type IV collagen and corneal epithelial adhesion and migration Effects of type IV collagen fragments and synthetic peptides on rabbit corneal epithelial cell adhesion and migration in vitro Investigative ophthalmology & visual science, 1991 32(10): p 2766-2773 75 Ishizaki, M., et al., Stromal fibroblasts are associated with collagen IV in scar tissues of alkali-burned and lacerated corneas Current eye research, 1997 16(4): p 339-348 76 Hamada, R., et al., Analytical and statistical study of the lamellae, keratocytes and collagen fibrils of the central region of the normal human cornea.(Light and electron microscopy) Archives d'ophtalmologie et revue generale d'ophtalmologie, 1972 32(8): p 563-570 77 Ollivier, F., et al., Proteinases of the cornea and preocular tear film Veterinary ophthalmology, 2007 10(4): p 199-206 78 Nielsen, K., et al., Identification of differentially expressed genes in keratoconus epithelium analyzed on microarrays Investigative ophthalmology & visual science, 2003 44(6): p 2466-2476 79 Smolek, M and W Beekhuis, Collagen fibril orientation in the human corneal stroma and its implications in keratoconus Investigative ophthalmology & visual science, 1997 38(7): p 1289-1290 80 Hayes, S., et al., A study of corneal thickness, shape and collagen organisation in keratoconus using videokeratography and X-ray scattering techniques Experimental eye research, 2007 84(3): p 423-434 81 Meek, K.M., et al., Changes in collagen orientation and distribution in keratoconus corneas Investigative ophthalmology & visual science, 2005 46(6): p 1948-1956 82 Shetty, R., et al., Attenuation of lysyl oxidase and collagen gene expression in keratoconus patient corneal epithelium corresponds to disease severity Molecular vision, 2015 21: p 12 83 Avetisov, S., V Mamikonian, and I Novikov, The role of tear pH values and Cu-cofactor of lysyl oxidase activity in the pathogenesis of keratoconus Vestnik Oftal’mologii, 2011 127(2): p 3-8 84 Schoster, J.V., C Stuhr, and A Kiorpes, Tear copper and its association with liver copper concentrations in six adult ewes Canadian Journal of Veterinary Research, 1995 59(2): p 129 85 Rucker, R.B., et al., Modulation of lysyl oxidase by dietary copper in rats The Journal of nutrition, 1996 126(1): p 51-60 86 Werman, M.J., S.J Bhathena, and J.R Turnlund, Dietary copper intake influences skin lysyl oxidase in young men The Journal of nutritional biochemistry, 1997 8(4): p 201-204 87 Jung, S.-K., et al., Prevalence of myopia and its association with body stature and educational level in 19-year-old male conscripts in Seoul, South Korea Investigative ophthalmology & visual science, 2012 53(9): p 5579-5583 88 Pan, C.W., D Ramamurthy, and S.M Saw, Worldwide prevalence and risk factors for myopia Ophthalmic and Physiological Optics, 2012 32(1): p 3-16 89 He, M., et al., Refractive error and visual impairment in urban children in southern China Investigative ophthalmology & visual science, 2004 45(3): p 793-799 90 Mutti, D.O., et al., Refractive error, axial length, and relative peripheral refractive error before and after the onset of myopia Investigative ophthalmology & visual science, 2007 48(6): p 2510-2519 91 Howlett, M.H and S.A McFadden, Emmetropization and schematic eye models in developing pigmented guinea pigs Vision Research, 2007 47(9): p 1178-1190 92 Frost, M.R and T.T Norton, Alterations in protein expression in tree shrew sclera during development of lens-induced myopia and recovery Investigative ophthalmology & visual science, 2012 53(1): p 322-336 93 McBrien, N.A., P Lawlor, and A Gentle, Scleral remodeling during the development of and recovery from axial myopia in the tree shrew Investigative ophthalmology & visual science, 2000 41(12): p 3713-3719 94 McBrien, N.A and A Gentle, Role of the sclera in the development and pathological complications of myopia Progress in retinal and eye research, 2003 22(3): p 307-338 95 McBrien, N.A., Regulation of scleral metabolism in myopia and the role of transforming growth factor-beta Experimental eye research, 2013 114: p 128-140 96 Gentle, A., et al., Collagen gene expression and the altered accumulation of scleral collagen during the development of high myopia Journal of Biological Chemistry, 2003 278(19): p 16587-16594 97 McBrien, N.A., L.M Cornell, and A Gentle, Structural and ultrastructural changes to the sclera in a mammalian model of high myopia Investigative ophthalmology & visual science, 2001 42(10): p 2179-2187 98 Yuan, Y., et al., Crosslinking enzyme lysyl oxidase modulates scleral remodeling in form-deprivation myopia Current eye research, 2018 43(2): p 200-207 99 Siegwart, J.T and T.T Norton, Selective regulation of MMP and TIMP mRNA levels in tree shrew sclera during minus lens compensation and recovery Investigative ophthalmology & visual science, 2005 46(10): p 3484-3492 100 Hall, N.F., et al., Myopia and polymorphisms in genes for matrix metalloproteinases Investigative ophthalmology & visual science, 2009 50(6): p 2632-2636 101 Funata, M and T Tokoro, Scleral change in experimentally myopic monkeys Graefe's archive for clinical and experimental ophthalmology, 1990 228(2): p 174-179 102 Birk, D.E., et al., Collagen type I and type V are present in the same fibril in the avian corneal stroma The Journal of cell biology, 1988 106(3): p 999-1008 103 McBrien, N.A and T.T Norton, Prevention of collagen crosslinking increases form-deprivation myopia in tree shrew Experimental eye research, 1994 59(4): p 475-486 104 Piersma, B., R.A Bank, and M Boersema, Signaling in fibrosis: TGF-β, WNT, and YAP/TAZ converge Frontiers in medicine, 2015 2: p 59 105 Wakefield, L.M and C.S Hill, Beyond TGFβ: roles of other TGFβ superfamily members in cancer Nature Reviews Cancer, 2013 13(5): p 328 106 Schlötzer-Schrehardt, U and G.O Naumann, Ocular and systemic pseudoexfoliation syndrome American journal of ophthalmology, 2006 141(5): p 921-937 e2 107 Naumann, G.O., U Schlötzer-Schrehardt, and M Küchle, Pseudoexfoliation syndrome for the comprehensive ophthalmologist: intraocular and systemic manifestations Ophthalmology, 1998 105(6): p 951-968 108 Gartaganis, S., et al., Matrix metalloproteinases and their inhibitors in exfoliation syndrome Ophthalmic research, 2002 34(3): p 165-171 109 Ho, S., et al., Elevated aqueous humour tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 and connective tissue growth factor in pseudoexfoliation syndrome British journal of ophthalmology, 2005 89(2): p 169-173 110 Gayathri, R., et al., Correlation of aqueous humor Lysyl oxidase activity with TGF-ß levels and LOXL1 genotype in Pseudoexfoliation Current eye research, 2016 41(10): p 1331-1338 111 Kottler, U.B., et al., Comparative effects of TGF-β1 and TGF-β2 on extracellular matrix production, proliferation, migration, and collagen contraction of human Tenon's capsule fibroblasts in pseudoexfoliation and primary open-angle glaucoma Experimental eye research, 2005 80(1): p 121-134 112 Schlötzer-Schrehardt, U., et al., Role of transforming growth factor-β1 and its latent form binding protein in pseudoexfoliation syndrome Experimental eye research, 2001 73(6): p 765-780 ...BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN NGÂN HÀ ĐẶC ĐIỂM VÀ VAI TRÒ CỦA LYSYL OXIDASE TRONG CÁC BỆNH LÝ NHÃN KHOA Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Trần Huy... tích đặc điểm, vai trò tổn thương, đặc biệt bệnh lý nhãn khoa, liên quan đến thay đổi mức độ biểu LOX 6 I ĐẶC ĐIỂM LYSYL OXIDASE 1.1 Cấu trúc Lysyl oxidase (LOX), gọi protein-lysine 6 -oxidase, ... trị bệnh xơ hoá khác liên quan đến việc tái cấu trúc chất ngoại bào, bao gồm bệnh thối hóa thần kinh tim mạch [37] II VAI TRÒ CỦA LYSYL OXIDASE TRONG CƠ CHẾ SINH BỆNH CỦA CÁC BỆNH LÝ NHÃN KHOA