ĐáNH GIá đặc điểm lâm SàNG, mô BệNH học và tỉ lệ đột BIếN GEN BRAF TRONG BệNH NHÂN u mô bào LANGERHANS

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI -*** - TRN DUY THANH ĐáNH GIá ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, MÔ BệNH HọC Và Tỉ Lệ ĐộT BIếN GEN BRAF TRONG BệNH NHÂN U MÔ BàO LANGERHANS LUN VN TT NGHIP BÁC SĨ NỘI TRÚ HÀ NỘI – 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI -*** - BỘ Y TẾ TRẦN DUY THANH ĐáNH GIá ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, MÔ BệNH HọC Và Tỉ Lệ ĐộT BIếN GEN BRAF TRONG BệNH NHÂN U MÔ BàO LANGERHANS Chuyờn ngnh Mó s : Gii phẫu bệnh : NT 62720105 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Trịnh Quang Diện HÀ NỘI - 2016 LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học, trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện để học tập hồn thành luận văn tốt nghiệp Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS TS Trịnh Quang Diện người thầy trực tiếp hướng dẫn, dành cho tơi nhiều tâm sức, tận tình bảo tạo điều kiện động viên giúp đỡ trình hồn thành luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn bác sĩ, anh chị kĩ thuật viên Khoa Giải Phẫu Bệnh – Pháp Y Bệnh viện Việt Đức tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ, động viên tơi suốt q trình học tập hồn thành luận văn tốt nghiệp Tơi xin trân trọng cảm ơn bác sĩ, anh chị em kĩ thuật viên Trung Tâm Giải Phẫu bệnh – Tế bào Bệnh Viện Bạch Mai, Khoa Giải Phẫu Bệnh Bệnh viện K Trung Ương, Khoa Giải Phẫu Bệnh – Bệnh viện Đại học Y Hà Nội, Khoa Giải Phẫu Bệnh - Bệnh viện Nhi Trung ương giúp đỡ trình học tập thực luận văn tốt nghiệp Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô, cán Bộ môn Giải phẫu bệnh dạy dỗ, giúp đỡ tơi suốt q trình học tập nội trú Cảm ơn bạn bè, đặc biệt bạn nội trú Giải phẫu bệnh bên tôi, chia sẽ, giúp đỡ nhiều sống Con vô biết ơn công sinh thành nuôi dưỡng Bố Mẹ, bên con, động viên, dành cho tất điều tuyệt vời Hà Nội, tháng 11 năm 2016 Trần Duy Thanh LỜI CAM ĐOAN Tôi Trần Duy Thanh, học viên lớp bác sỹ nội trú khóa XXXVIII – Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Giải phẫu bệnh, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS TS Trịnh Quang Diện Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, tháng 10 năm 2016 Người viết cam đoan Trần Duy Thanh DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT BRAF CD TNF GM-CSF LCH MRI PET - CT MHC IL HMMD SS-LCH MS – LCH Phức hợp KN – KT TCYTTG B-raf proto-oncogen Gen tiền ung thư braf Cluster of differentiation Tumor necrosis factor Granulocyte-macrophage-conony stimulating factor Langerhans cell histiocytosis Magnetic resonance imaging Positron emission tomography–computed tomography Major histocompatibility complex Interleukin Hóa mơ miễn dịch U mơ bào langerhans thể đơn quan U mô bào langerhans thể đa quan Phức hợp kháng nguyên – kháng thể Tổ chức y tế giới MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC HÌNH DANH MỤC ẢNH 79 Chúng đồng thời đánh giá mối liên quan tình trạng đột biến gen BRAF số tăng sinh tế bào thông qua dấu ấn Ki67 Bởi Ki67 dấu ấn tăng trưởng u, gợi ý cho đặc tính phát triển u, dùng để đánh giá mức độ ác tính u Chỉ số Ki67 tăng cao gợi ý cho diễn tiến nặng lâm sàng, u tiến triển, tái phát nhanh Biểu đồ 3.5 mô tả khả xuất đột biến gen BRAF dựa theo số Ki67, qua thấy khả xuất đột biến gen số Ki67 có mối tương quan có ý nghĩa thống kê với p < 0,01, mối tương quan thể qua đồ thị hàm số logarit, số Ki67 tập trung xung quanh giá trị 10% Dựa vào ngưỡng 10%, chúng tơi phân Ki67 thành nhóm cao thấp, kết chúng tơi nhận thấy 52,6% bệnh nhân nhóm Ki67 tăng cao có độ biến gen BRAF với p < 0,01 (Bảng 3.10) 80 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 70 trường hợp u mô bào Langerhans từ tháng năm 2014 đến tháng năm 2016 bệnh viện Việt Đức bệnh viện Nhi Trung Ương, rút số kết luận sau: Các đặc điểm chung nhóm nghiên cứu - 58,6% bệnh nhân nam, 41,4% bệnh nhân nữ, tỉ lệ nam/nữ 1,4 :1 - Tuổi trung bình 9,69 ± 14,69, tuổi nhỏ 0,5, tuổi lớn 87, 70% bệnh nhân nằm nhóm ≤ tuổi Đặc điểm lâm sàng bệnh - 80% bệnh nhân có tổn thương xương, tổn thương xương đa ổ 67,9% có khác biệt hai nhóm tổn thương xương vị trí hay nhiều vị trí (p < 0,01) - Tổn thương xương sọ 67,9%, xương đùi 19,6%, xương ổ mắt 3,6%, xương hàm 1,8% xương vị trí khác 7,1% - 14,3% bệnh nhân có tổn thương da 90% bệnh nhân tổn thương đa quan, 60% bệnh nhân tổn thương đa quan với quan nguy - 15,7% bệnh nhân tổn thương gan - 25,7% có biểu rối loạn hệ tạo máu, 61,1% bệnh nhân có đột biến gen BRAF 50% bệnh nhân có tỉ lệ Ki67 cao 10% - 15,7% bệnh nhân tổn thương hệ thần kinh trung ương 63,7% bệnh nhân xếp vào thể tổn thương đa quan với tổn thương quan nguy cơ, 45,5% bệnh nhân có kèm tổn thương xương sọ - Tổn thương đa quan (MS-LCH) chiếm 41,4%, nhóm có tổn thương quan nguy chiếm 25,7%; nhóm khơng có tổn thương quan nguy 15,7% nhóm tổn thương quan với nhiều vị trí và/hoặc vị trí đặc biệt (SS-LCH) chiếm 58,4% Giữa tuổi thể lâm 81 sàng có mối liên quan có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Có mối liên quan mức độ Ki67 thể lâm sàng với p < 0,05 Đột biến gen BRAF yếu tố liên quan - 22,9% bệnh nhân có đột biến gen BRAF, 61,1% bệnh nhân nhóm tổn thương đa quan với quan nguy có đột biến, 12,2% bệnh nhân tổn thương đơn quan, ổ hay nhiều ổ có đột biến khơng phát đột biến nhóm tổn thương đa quan khơng kèm quan nguy Tình trạng đột biến khơng liên quan đến giới nhóm tuổi (p > 0, 05) liên quan đến thể bệnh lâm sàng (p < 0,05) - Trong bệnh nhân thể tổn thương đa quan với quan nguy có đột biến gen BRAF, 72,7% bệnh nhân có tổn thương gan (p < 0,01), 61,1% bệnh nhân có tổn thương hệ tạo máu (p < 0,01) - Khả xuất đột biến gen số Ki67 có mối tương quan với p < 0,01 82 KIẾN NGHỊ Nên nhuộm HMMD dấu ấn miễn dịch: CD1a, S100, Ki67, BRAF (VE1) để phục vụ chẩn đoán xác định, tiên lượng định điều trị TÀI LIỆU THAM KHẢO Steven H Swerdlow, Elias Campo, Nancy Lee Harris et al (2008) Who classification of tumor haematopoietic and lymphoid tissue 4ed International Agency for Resarch on Cancer, Lyon Sarah R Vaiselbuh MD, y Yenan T Bryceson PhD, MS z Carl E et al (2014) Updates on Histiocytic Disorders Pediatr Blood Cancer 61:1329–1335 Akira Morimoto MD PhD, Yukiko Oh MD, Yoko Shioda MD PhD et all (2014) Recent advances in Langerhans Cell Histiocytosis Pediatr Int 56(4):451-61 Murakami I, Matsushita M, Iwasaki T et al (2014) Merkel cell polyomavirus DNA sequences in peripheral blood and tissues from patients with Langerhans cell histiocytosis Hum Pathol 45: 119-26 Yu RC, Chu C, Buluwela L, et al (1994) Clonal proliferation of Langerhans cells in Langerhans cell histiocytosis Lancet 343: 767-8 Badalian-Very G, Vergilio JA, Degar BA, et al (2010) Recurrent BRAF mutations in Langerhans cell histiocytosis Blood 116: 1919-1923 Haroche J, Charlotte F, Arnaud L, et al (2012) High prevalence of BRAF V600E mutations in Erdheim-Chesterdisease but not in other non-Langerhans cell histiocytoses Blood 120:2700–2703 Haroche J, Cohen-Aubart F, Emile JF, et al (2013) Dramatic efficacy of vemurafenib in both multisystemic and refractory Erdheim-Chester disease and Langerhans cell histiocytosis harboring the BRAF V600E mutation Blood 2013; 121: 1495-500 Hosoi J, Murphy GF, Egan CL et al (1993) Regulation of Langerhans cell function by nerves containing calcitonin gene-related peptide Nature 363:159–63 10 Breathnach AS, Silvers WK, Smith J et al (1968) Langerhans cells in mouse skin experimentally deprived of its neural crest component J Invest Dermatol.50:147–60 11 Ashworth J, Mac kie RM (1986) A quantitative analysis of the Langerhans cell in chronic plaque psoriasis Clin Exper Dermatol 11:594–9 12 Steinman Rm And Cohn Za (1973) Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice I Morphology, quantitation, tissue distribution J Exp Med 137: 1142–1162 13 Banchereau J And Steinman Rm (1998) Dendritic cells and the control of immunity Nature 392: 245–252 14 Hart Dn (1997) Dendritic cells: unique leukocyte populations which control the primary immune response Blood 90: 3245–3287 15 Randolph Gj, Beaulieu S, Lebecque S, et al (1998) Differentiation of monocytes into dendritic cells in a model of transendothelial trafficking” Science 282: 480–483 16 Grouard G, Rissoan Mc, Filgueira L, Durand I et al (1997) The enigmatic plasmacytoid T cells develop into dendritic cells with interleukin (IL)-3 and CD40-ligand J Exp Med 185:1101–1111 17 Ogata M, Zhang Y, Wang Y, et al (1999) Chemotactic response toward chemokines and its regulation by transforming growth factorbeta1 of murine bone marrow hematopoietic progenitor cellderived different subset of dendritic cells Blood 93, 3225-3232 18 Oyama T., Ran S., Ishida T., Nadaf S et al (1998) Vascular endothelial growth factor affects dendritic cell maturation through the inhibition of nuclear factorkappa B activation in hemopoietic progenitor cells J Immunol 160 1224-1232 19 Allavena P, Piemonti L, Longoni D et al (1998) IL-10 prevents the differentiation of monocytes to dendritic cells but promotes their maturation to macrophages Eur J Immunol 28, 359-369 20 Hunger, R E et al (2004) Langerhans cells utilize CD1a and langerin to efficiently present nonpeptide antigens to T cells J Clin Invest 113, 701–708 21 Valladeau, J et al (2002) Identification of mouse langerin CD207 in Langerhans cells and some dendritic cells of lymphoid tissues J Immunol 168, 782–792 22 Klechevsky, E et al (2008) Functional specializations of human epidermal langerhans cells and CD14+ dermal dendritic cells Immunity 29, 497–510 23 Allen CE, Li L, Peters TL et al (2010) Cell-specific gene expression in Langerhans cell histiocytosis lesions reveals a distinct profile compared with epidermal Langerhans cells J Immunol 184:4557–67 24 Yang J, Weinberg RA (2008) Epithelial-mesenchymal transition: at the crossroads of development and tumor metastasis Dev Cell 14:818–29 25 Rhim AD, Mirek ET, Aiello NM et al (2012) EMT and dissemination precede pancreatic tumor formation Cell 148:349–61 26 Liu K, Victora GD, Schwickert TA et al (2009) In vivo analysis of dendritic cell development and homeostasis Science 324:392–97 27 Iijima N, Linehan MM, Saeland S et al (2007) Vaginal epithelial dendritic cells renew from bone marrow precursors Proc Natl Acad Sci USA 104:19061–66 28 Janka G, Imashuku S, Elinder G et all (1998) Infection- and malignancyassociated hemophagocytic syndromes Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis Hematol Oncol Clin North Am 12:435–44 29 Jenson HB, McClain KL, Leach CT et al (2000) Evaluation of human herpesvirus type infection in childhood Langerhans cell histiocytosis Am J Hematol 64:237–41 30 Egeler RM, Favara BE, van Meurs M et al (1999) Differential in situ cytokine profiles of Langerhans-like cells and T cells in Langerhans cell histiocytosis: abundant expression of cytokines relevant to disease and treatment Blood 94:4195–201 31 Emile JF, Tartour E, Brugieres L et al (1994) Detection of GM-CSF in the sera of children with Langerhans’s cell histiocytosis Pediatr Allergy Immunol 5:162–63 32 Willman CL, Busque L, Griffith BB et al (1994) Langerhans’ cell histiocytosis (histiocytosis X) - a clonal proliferative disease N Engl J Med 331:154–60 33 Betts DR, Leibundgut KE, Feldges A et al (1998) Cytogenetic abnormalities in Langerhans cell histiocytosis Br J Cancer 77:552–55 34 da Costa CE, Szuhai K, van Eijk R et al (2009) No genomic aberrations in Langerhans cell histiocytosis as assessed by diverse molecular technologies Genes Chromosomes Cancer 48:239–49 35 Weintraub M, Bhatia KG, Chandra RS et al (1998) p53 expression in Langerhans cell histiocytosis J Pediatr Hematol Oncol 20:12–17 36 Aricò M, Girschikofsky M, Généreau T et al (2003) Langerhans cell histiocytosis in adults Report from the International Registry of the Histiocyte Society Eur J Cancer 39: 2341-8 37 Donadieu J, Egeler RM, Pritchard J et all (2005) Langerhans cell histiocytosis: a clinical update In: Weitzman S, Egeler RM (eds) Histiocytic Disorders of Children and Adults Cambridge University Press, Cambridge; 95-129 38 Weitzman S, Egeler RM (2005) Langerhans cell histiocytosis of bone In: Weitzman S, Egeler RM (eds) Histiocytic Disorders of Children 39 and Adults Cambridge University Press, Cambridge, 154-73 Imashuku S, Kinugawa N, Matsuzaki A, et al (2009) Langerhans cell histiocytosis with multifocal bone lesions: comparative clinical features 40 between single and multi-systems Int J Hematol 90: 506-12 Battistella M, Fraitag S, Teillac DH, et al (2010) Neonatal and early infantile cutaneous langerhans cell histiocytosis: comparison of selfregressive and non-self-regressive forms Arch Dermatol 146: 149-56 41 Lau L, Krafchik B, Trebo MM, et al (2006) Cutaneous Langerhans cell histiocytosis in children under one year Pediatr Blood Cancer 46:66-71 42 Suri HS, Yi ES, Nowakowski GS, et al (2012) Pulmonary langerhans cell histiocytosis Orphanet J Rare Dis 7: 16 43 Ronceray L, Pötschger U, Janka G, et al (2012) Pulmonary involvement in pediatric-onset multisystem Langerhans cell histiocytosis: effect on course and outcome J Pediatr 161: 129-33 44 Braier JL, Rosso D, Latella A, et al (2010) Importance of multilineage hematologic involvement and hypoalbuminemia at diagnosis in patients with "risk-organ" multi-system Langerhans cell histiocytosis J 45 Pediatr Hematol Oncol 32: e122-5 Histiocyte Society (2009) Langerhans cell histiocytosis: Evaluation and treatment guidelines 46 Madrigal-Martínez-Pereda C, Guerrero-Rodríguez V, Guisado-Moya B, et al (2009) Langerhans cell histiocytosis: literature review and descriptive analysis of oral manifestations Med Oral Patol Oral Cir Bucal 14: E222-8 47 Burnett A, Carney D, Mukhopadhyay S, et al (2008) Thyroid involvement with Langerhans cell histiocytosis in a 3-year-old male Pediatr Blood Cancer 50: 726-7 48 Yadav SP, Kharya G, Mohan N, et al (2010) A Langerhans cell histiocytosis with digestive tract involvement Pediatr Blood Cancer 55: 748-53 49 Edelweiss M, Medeiros LJ, Suster S, et al (2007) Lymph node involvement by Langerhans cell histiocytosis: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 20 cases Hum Pathol 38: 1463-9 50 Goyal R, Das A, Nijhawan R, et al (2007) Langerhans cell histiocytosis infiltration into pancreas and kidney Pediatr Blood Cancer 49: 748-50 51 Ducassou S, Seyrig F, Thomas C, et al (2013) Thymus and mediastinal node involvement in childhood Langerhans cell histiocytosis: long-term follow-up from the French national cohort Pediatr Blood Cancer 60: 1759-65 52 Grois N, Fahrner B, Arceci RJ, et al (2010) Central nervous system disease in Langerhans cell histiocytosis J Pediatr 156: 873-81 53 Shioda Y, Adachi S, Imashuku S, et al (2011) Analysis of 43 cases of Langerhans cell histiocytosis (LCH)-induced central diabetes insipidus registered in the JLSG-96 and JLSG-02 studies in Japan Int J Hematol 94: 545-51 54 Grois N, Potschger U, Prosch H, et al (2006) Risk factors for diabetes insipidus in Langerhans cell histiocytosis Pediatr Blood Cancer 46: 228–33 55 Grois N, Prayer D, Prosch H, et al (2004) Course and clinical impact of magnetic resonance imaging findings in diabetes insipidus associated with Langerhans cell histiocytosis Pediatr Blood Cancer 43: 59-65 56 Grois N, Prayer D, Prosch H, et al (2005) Neuropathology of CNS disease in Langerhans cell histiocytosis Brain.; 128: 829-38 57 Pileri S A, Grogan T M, Harris N L, et al (2002) Tumours of histiocytes and accessory dendritic cells: an immunohistochemical approach to classification from the International Lymphoma Study Group based on 61 cases Histopathology 41, 1–29 58 Beverley PC, Egeler RM, Arceci RJ, Pritchard J (2005) The Nikolas symposia and histiocytosis Nat Rev Cancer 5:488–94 59 Jaffe R (2005) The diagnostic histopathology of Langerhans cell histiocytosis In: Weitzman S, Egeler RM, editors Histiocytic disorders of 60 children and adults Cambridge University Press, Cambridge p 14–39 Sahm F, Capper D, Preusser M, et al (2012) BRAFV600E mutant protein is expressed in cells of variable maturation in Langerhans cell histiocytosis Blood 120:e28–e34 61 Davies H, Bignell GR, Cox C, et al (2002) Mutations of the BRAF gene in human cancer Nature 417:949–954 62 Michaloglou C, Vredeveld LC, Mooi WJ, et al (2008) BRAF(E600) in benign and malignant human tumours Oncogene 27:877–895 63 Gadner H, Grois N, Arico M, et al (2001) A randomized trial of treatment for multisystem Langerhans' cell histiocytosis J Pediatr 138: 728-34 64 Gadner H, Minkov M, Grois N, et al (2013) Therapy prolongation improves outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis Blood 121: 5006-14 65 Morimoto A, Shioda Y, Imamura T, et al (2013) Intensified and prolonged therapy improved the outcome in multi-system Langerhans cell histiocytosis Pediatr Blood Cancer 60: E80 66 Minkov M, Grois N, Heitger A, et al (2002) Response to initial treatment of multisystem Langerhans cell histiocytosis: an important prognostic indicator Med Pediatr Oncol 39: 581-5 67 Kudo K, Morimoto A, Imamura T, et al (2011) Outcome of poor responders at weeks of induction therapy: JLSG-02 protocol study for multisystem Langerhans cell histiocytosis in Japan Pediatr Blood Cancer 56: 695 68 Bernard F, Thomas C, Bertrand Y, et al (2005) Multi-centre pilot study of 2-chlorodeoxyadenosine and cytosine arabinoside combined chemotherapy in refractory Langerhans cell histiocytosis with haematological dysfunction Eur J Cancer 41: 2682-9 69 Apollonsky N, Lipton JM (2009) Treatment of refractory Langerhans cell histiocytosis (LCH) with a combination of 2-chlorodeoxyadenosine 70 and cytosine arabinoside J Pediatr Hematol Oncol 31: 53-6 Kudo K, Ohga S, Morimoto A, et al (2010) Improved outcome of refractory Langerhans cell histiocytosis in children with hematopoietic stem cell transplantation in Japan Bone Marrow Transplant 45: 901-6 71 Võ Thị Phương Mai, Q V P., Đồn Minh Trơng cộng (2011) Chẩn đốn điều trị bệnh mơ bào Langerhans trẻ em Y học thành phố Hồ Chí Minh 15(4): 215 72 Đỗ Cẩm Thanh (2014), Nghiên cứu số đặc điểm dịch tễ học lâm sàng diễn biến bệnh mô bào langerhans bệnh viện nhi trung 73 ương từ năm 2009 đến năm 2014, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội Group The French Langerhans' Cell Histiocytosis Study (1996) A multicentre retrospective survey of Langerhans' cell histiocytosis: 348 cases observed between 1983 and 1993 Archives of Disease Childhood, 75: 17-24 74 Márcia Kanadani Campos Marcos Borato Viana et al (2004) Langerhans cell histiocytosis: a 16-year experience Jornal de pediatric 75 83(1): 79-86 Jean Donadieu, R M E a J P (2005) Langerhans cell histiocytisis: a 76 clinical update Cambridge University Press, United Kingdom Alston RD, Tatevossian RG, McNally RJ et all (2007) Incidence and survival of childhood Langerhans’ cell histiocytosis in Northwest 77 England from 1954 to 1998 Pediatr Blood Cancer 48, 555-560 Gadner H, Heitger A, Grois N, et al (1994) Treatment strategy for 78 disseminated Langerhans cell histiocytosis Med Pediatr Oncol 23:72-80 Lanzkowsky Philip (2010) Manual of Pediatric hematology and 79 oncology Vol 22: Academic press 571-616 Titgemeyer C., Grois N., Minkov M., et al (2001) Pattern and course of single-system disease in Langerhans cell histiocytosis data from the 80 DAL-HX 83- and 90-study Med Pediatr Oncol, 37(2): 108-114 Abdallah M, Généreau T, Donadieu et all (2011) Langerhans' cell histiocytosis of the liver in adults Clin Res Hepatol Gastroenterol 81 35:475-81 Dian-Gang Liu, Yu-Xian Zhang, And Fei Li (2012) Multisystem Langerhans cell histiocytosis with liver dysfunction as the first 82 presentation: A case report Oncol Lett 3: 391–394 Moore A T., Pritchard J., and Taylor D S (1985) Histiocytosis X: an 83 ophthalmological review Br J Ophthalmol, 69(1): 7-14 Kiratli H., Tarlan B., and Soylemezoglu F (2013) Langerhans cell 84 histiocytosis of the orbit Eur J Ophthalmol, 23(4): 578-583 Kenneth L McClain M.D Ph.D (2008) LCH III study progress report and final North american study committee conclusions regarding 85 patient entry Pitman, New Jersey, USA Rodriguez-Galindo Carlos (2010) Preliminary results of LCH-III and 86 rationale for LCH-IV, St Jude Children's Research Hospital Nicholson HS, Egeler RM, Nesbit ME (1998) The epidemiology of Langerhans cell histiocytosis Hematol Oncol Clin North Am 12:379-84 87 Carangelo B, Peri G , Tacchini D et all (2012) Operative case of langerhans’cell histiocytosis of the skull with dural invasion An immunohystochemical study of ki-67 expression of eosinophilic granuloma: case report and review of the literature Journal of 88 neurosurgical sciences 56(1):67-7 Arnd Bartni CK, Reinhard E Friedrich, Kerstin Roeser et all (2002) Oral Langerhans cell histiocytosis, Journal of Cranio-Maxillofacial 89 Surgery 30, 91–96 Bank MI, Rengtved P, Carstensen H et all (2003) Langerhans cell histiocytosis:an evaluation of histopathological parameters, demonstration 90 of proliferation by Ki-67 and mitotic bodies APMIS, 111(2):300-8 Sộbastien Hộritier, Jean-Franỗois Emile et al (2016) Braf Mutation Correlates With High-Risk Langerhans Cell Histiocytosis And Increase 91 Resistance To First-Line Therapy, J Clin Oncol 34 Berres ML et al (2014) BRAF-V600E expression in precursor versus differentiated dendritic cells defines clinically distinct LCH risk 92 groups J Exp Med 7; 211:669 Anja C Roden MD, Xiaowen Hu MD (2014) BRAFV600E Expression in Langerhans cell Histiocytosis: Clinical and Imminohistochemical Study on 25 Pulmonary and 54 Extrapulmonary Cases, Am J Surg Pathol 38:548–551 BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU Họ tên bệnh nhân:………………………… Mã bệnh án:………………………… Tuổi:………………… Giới: …… Cơ quan tổn thương Gan   Phổi  Lách Hệ thần kinh TW   Xương  Da Tủy xương  Cơ quan khác…………… Số ổ tổn thương quan Gan: Phổi: Lách: Hệ thần kinh TW: Xương: Da: Tủy xương: Cơ quan khác…………… Kết HMMD CD1a Ki67………………   S100  VE1 ... chế bệnh sinh đi? ?u trị u mô bào Langerhans, tiến hành đề tài ? ?Đánh giá đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học tỉ lệ đột biến gen BRAF bệnh nhân u mô bào Langerhans? ?? với mục ti? ?u sau: Nhận xét đặc điểm lâm. .. 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI -*** - B Y T TRN DUY THANH ĐáNH GIá ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, MÔ BệNH HọC Và Tỉ Lệ ĐộT BIếN GEN BRAF TRONG BệNH NHÂN U MÔ BàO LANGERHANS Chuyên ngành... đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học bệnh nhân u mô bào Langherhans Đánh giá tỉ lệ đột biến gen BRAF bệnh u mơ bào Langerhans hóa mơ miễn dịch số y? ?u tố liên quan 13 Chương TỔNG QUAN 1.1 Nguồn gốc, vai