đánh giá kết quả điều trị nội tiết ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn IV

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ======== LÊ THỊ KHÁNH TÂM ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ NỘI TIẾT UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT GIAI ĐOẠN IV Chuyên ngành : Ung thư Mã số : 62720149 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Tuyết Mai HÀ NỘI - 2020 LỜI CẢM ƠN Luận án hồn thành nhờ nỗ lực tơi với giúp đỡ nhiều cá nhân tập thể Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Hiệu, Phòng Đào tạo Sau Đại học, Bộ mơn Ung thư Trường Đại Học Y Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tơi tận tình thời gian học tập nghiên cứu Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc bệnh viện, Phòng Kế Hoạch tổng hợp Bệnh viện Hữu Nghị Bệnh viện K, tạo điều kiện thuận lợi để tơi hồn thành nghiên cứu Tơi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến người hướng dẫn tơi - PGS.TS Nguyễn Tuyết Mai tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu truyền cho niềm cảm hứng say mê nghiên cứu khoa học Tôi xin trân trọng cảm ơn GS Trần Văn Thuấn - Trưởng Bộ mơn Ung thư, PGS.TS Lê Văn Quảng – phó trưởng Bộ môn Ung thư thầy cô môn Ung thư Trường Đại Học Y Hà Nội giúp đỡ, bảo, đóng góp ý kiến q báu q trình tơi nghiên cứu hồn thành luận án Tơi xin bảy tỏ lòng cảm ơn giúp đỡ nhiệt tình tập thể Khoa Ung bướu Bệnh viện Hữu Nghị, khoa Nội Bệnh viện K tạo điều kiện cho học tập nghiên cứu Tôi xin chân thành cảm ơn bạn đồng nghiệp nhiệt tình giúp đỡ, trao đổi hợp tác với công việc chuyên môn nghiên cứu khoa học để đến ngày hôm hồn thành luận án Tơi xin bảy tỏ cảm ơn tới bệnh nhân thân yêu tin tưởng, hỗ trợ hợp tác giúp tơi hồn thành nghiên cứu Cuối tơi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến người thân bạn bè sát cánh, dành cho u thương hỗ trợ tơi suốt q trình thực đề tài Hà Nội, ngày tháng năm 2020 Tác giả Lê Thị Khánh Tâm LỜI CAM ĐOAN Tơi Lê Thị Khánh Tâm, Nghiên cứu sinh khóa 34 chuyên ngành Ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS Nguyễn Tuyết Mai Cơng trình không trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày tháng năm 2020 Người viết cam đoan Lê Thị Khánh Tâm DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt AJCC Tiếng Việt Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ Tiếng Anh American Joint Committee on Cancer UICC Hiệp hội phòng chống ung Union for International Cancer thư quốc tế Control ASR TTỷ lệ mắc chuẩn hoá theo tuổi Age-standardised rate ADT Liệu pháp ức chế Androgen Androgen deprivation therapy BCTT Bạch cầu trung tính BCLP Bạch cầu lympho CHT Cộng hưởng từ CT Chụp cắt lớp vi tính Computed Tomography ĐMH Độ mơ học DRE Thăm khám tuyến tiền liệt Digital rectal exam tay qua ngả trực tràng GLOBOCAN Tổ chức ghi nhận ung thư tồn cầu HMMD Hố mơ miễn dịch LHRH Hormone giải phóng Luteinizing hormone-releasing gonadotropin hormone PSA Kháng nguyên đặc hiệu Prostate-specific antigen tuyến tiền liệt SEER Chương trình Giám sát, Dịch The Surveillance, tễ học Tử vong Epidemiology, and End Results THA Tăng huyết áp TNT Thời gian xuất PSA nadir Time to PSA nadir TTL Tuyến tiền liệt UT TTL Ung thư tuyến tiền liệt UTBM Ung thư biểu mô MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 DỊCH TỄ HỌC 1.1.1 Tỷ lệ xu hướng mắc bệnh 1.1.2 Tỷ lệ xu hướng tử vong 1.1.3 Yếu tố tuổi với nguy mắc ung thư tuyến tiền liệt 1.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG UT TTL 1.2.1 Bệnh khu trú vùng 1.2.2 Bệnh giai đoạn muộn 1.3 ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG UT TTL 1.3.1 PSA 1.3.2 Vai trò testosterone UT TTL 10 1.3.3 Vai trò Bạch cầu trung tính 11 1.3.4 Vai trò xét nghiệm chẩn đốn hình ảnh 11 1.3.5 Mơ bệnh học UT TTL 19 1.3.6 Sinh học phân tử chẩn đoán theo dõi điều trị UT TTL 27 1.4 CHẨN ĐOÁN UTTTL 29 1.4.1 Chẩn đoán xác định 29 1.4.2 Chẩn đốn giai đoạn TNM xếp nhóm nguy 29 1.5 ĐIỀU TRỊ UT TTL 31 1.5.1 Nguyên tắc chung 31 1.5.2 Điều trị UT TTL theo giai đoạn yếu tố nguy 32 1.5.3 Điều trị miễn dịch UT TTL 38 1.5.4 Một số tác dụng không mong muốn 39 1.6 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ UT TTL GIAI ĐOẠN IV 41 1.6.1 Các nghiên cứu UT TTL giới 41 1.6.2 Các nghiên cứu UT TTL Việt Nam 43 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 44 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 44 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 44 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 44 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 45 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 45 2.2.2 Cỡ mẫu 45 2.2.3 Các bước tiến hành 46 2.2.4 Các biến số nghiên cứu 49 2.2.5 Xử lý phân tích số liệu 50 2.2.6 Một số định nghĩa sử dụng nghiên cứu 51 2.2.7 Đạo đức y học 51 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 54 3.1 ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ 54 3.1.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 54 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng phương pháp điều trị 55 3.1.3 Đáp ứng lâm sàng cận lâm sàng 62 3.2 MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN TỚI ĐIỀU TRỊ 72 3.2.1 Tỉ lệ sống thêm toàn 72 3.2.2 Một số yếu tố liên quan tới sống thêm 73 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 77 4.1 VỀ ĐẶC ĐIỂM CỦA MẪU NGHIÊN CỨU 77 4.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ 81 4.3 ĐÁP ỨNG VỚI ĐIỀU TRỊ 93 4.3.1 Đáp ứng lâm sàng 93 4.3.2 Đáp ứng PSA yếu tố liên quan 93 4.3.3 Một số yếu tố liên quan tới điều trị 95 KẾT LUẬN 104 KIẾN NGHỊ 106 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Nồng độ PSA người bình thường Bảng 1.2 Chẩn đoán giai đoạn theo AJCC 8th 31 Bảng 1.3 Một số tác dụng không mong muốn thường gặp 40 Bảng 2.1 Đánh giá toàn trạng theo ECOG 50 Bảng 3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 54 Bảng 3.2 Các triệu chứng tiết niệu 56 Bảng 3.3 Đặc điểm di hạch chèn ép tủy sống qua khám lâm sàng 56 Bảng 3.4 Đặc điểm khối u qua thăm trực tràng tay chẩn đoán hình ảnh 57 Bảng 3.5 Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị 58 Bảng 3.6 Đặc điểm di xương 59 Bảng 3.7 Đặc điểm di tạng 61 Bảng 3.8 Phương pháp cắt tinh hoàn 62 Bảng 3.9 Thời điểm xuất PSA nadir 64 Bảng 3.10 Tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng PSA(*) 64 Bảng 3.11 Tỷ lệ đáp ứng PSA đặc điểm lâm sàng 69 Bảng 3.12 Tỷ lệ đáp ứng PSA phương pháp điều trị 70 Bảng 3.13 Tỷ lệ đáp ứng PSA đặc điểm di 71 Bảng 3.14 Kết phân tích hồi qui đa biến tỷ suất nguy 76 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ biểu số đặc điểm lâm sàng 55 Biểu đồ 3.2 Đặc điểm di 59 Biểu đồ 3.3 Phân bố vị trí di xương 60 Biểu đồ 3.4 Đặc điểm di hạch 61 Biểu đồ 3.5 Diễn biến lâm sàng sau điều trị 3, 12 18 tháng 62 Biểu đồ 3.6 Diễn biến trung bình nồng độ PSA fPSA sau điều trị 63 Biểu đồ 3.7 Mức giảm PSA 65 Biểu đồ 3.8 Giảm PSA sau tháng điều trị ADT 66 Biểu đồ 3.9 Giảm PSA sau tháng điều trị ADT 66 Biểu đồ 3.10 Diễn biến nồng độ Testosterone sau điều trị 67 Biểu đồ 3.11 Thay đổi số hóa sinh sau điều trị 68 Biểu đồ 3.12 Tỉ lệ sống thêm 72 Biểu đồ 3.13 Liên quan PSA sống thêm 73 Biểu đồ 3.14 PSA nadir với sống thêm 74 Biểu đồ 3.15 Gleason với sống thêm 74 Biểu đồ 3.16 Số lượng bạch cầu trung tính xác suất sống thêm 75 Biểu đồ 3.17 Nồng độ testosteron xác suất sống thêm 75 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Mức độ thay đổi hàng năm (%) tỷ suất mắc tử vong ung thư tuyến tiền liệt số quốc gia 10 năm qua Hình 1.2: Tỷ lệ mắc ung thư tuyến tiền liệt theo nhóm tuổi châu lục Việt Nam Hình 1.3: T2W coronal qua phần TTL 13 Hình 1.4: Tổn thương UT TTL vùng ngoại vi bên phải, hạn chế khuếch tán DWI, giảm TH CHT khuếch tán 14 Hình 1.5: Ổ tổn thương UT TTL vùng ngoại vi bên phải, giảm TH T2W, giảm TH CHT khuếch tán, tăng ngấm thuốc sau tiêm 15 Hình 1.6: Ung thư dạng tuyến với acini ống dẫn 21 Hình 1.7: Ung thư dạng tuyến với dây, tổ 21 36 Sandeep S Hedgire (2012) Multiparametric magnetic resonance imaging of prostate cancer Indian journal of radiology and imaging, 22(3), 160- 169 37 Gibbs P (2006), Diffusion imaging of the prostate at 3.0 tesla Invest Radiol, 41, 185- 38 Sala E and Akin O (2006), Endorectal MR imaging in the evaluation of seminal vesicle invasion: diagnostic accuracy and multivariate feature analysis Radiology, 238, 929- 937 39 Kim CK and Choi D (2008) Diffusion-weighted MR imaging for the evaluation of seminal vesicle invasion in prostate cancer: initial results J Magn Reson Imaging, 28, 963- 969 40 Eiber M and Beer AJ (2010), Preliminary results for characterization of pelvic lymph nodes in patients with prostate cancer by diffusionweighted MRimaging Invest Radiol, 45, 15- 23 41 Ranasinghe W.K., et al (2014) Population-based analysis of prostatespecific antigen (PSA) screening in younger men (