Luận án tiến sĩ y học: Nghiên cứu tỷ lệ mang HBsAg ở người mẹ mang thai lây nhiễm sang con và đáp ứng miễn dịch ở trẻ sau tiêm vắc xin viêm gan B tại huyện Định Hóa – Thái Nguyên

Đề tài luận án đã xác định được tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan B ở phụ nữ có thai tại huyện Định Hóa, tỉnh Thái Nguyên. Xác định được tỷ lệ lây truyền vi rút viêm gan B từ mẹ sang con. Đánh giá đáp ứng miễn dịch sau tiêm phòng vắc xin viêm gan B ở trẻ sinh ra từ mẹ có HBsAg dương tính.

TẠI HUYỆN ĐỊNH HÓA - THÁI NGUYÊN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

THÁI NGUYÊN - 2019

TẠI HUYỆN ĐỊNH HÓA - THÁI NGUYÊN

Chuyên ngành: Nội tiêu hóa

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Thái Nguyên, tháng 6 năm 2019

Tác giả luận án

Nông Thị Tuyến

LỜI CẢM ƠN

Để có được kết quả như ngày hôm nay, tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng

ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo, các Phòng, Khoa, Bộ môn và đặc biệt là các thầy giáo, cô giáo trong Bộ môn Nội, Trường Đại học Y Dược - Đại học Thái Nguyên, đã trang bị cho tôi kiến thức, tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành Luận án

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới PGS.TS Dương Hồng Thái và PGS.TS Trần Việt Tú, những người thầy đã dành nhiều thời gian hướng dẫn, tận tình chỉ bảo và định

hướng cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu để hoàn thành Luận án

Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, các Phòng ban Bộ môn và cán bộ giảng viên Trường Cao đẳng Y tế Thái Nguyên đã tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu Luận án này

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo Bệnh viện Đa khoa Định Hóa, Ban lãnh đạo Trung tâm Y tế huyện Định Hóa và 24 Trạm Y tế xã, thị trấn của huyện Định Hóa đã tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu tại địa phương để có được kết quả nghiên cứu trong Luận án

Tôi xin chân thành cảm ơn gia đình, đồng nghiệp, những người bạn thân thiết đã luôn giúp đỡ, động viên, khích lệ, chia sẻ khó khăn trong thời gian tôi học tập để hoàn thành khóa học

Xin trân trọng cảm ơn!

Thái Nguyên, tháng 6 năm 2019

Tác giả luận án

Nông Thị Tuyến

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ALT : Alanine aminotransferase

Anti-HBe : Antibody against HBeAg (Kháng thể kháng kháng nguyên e virus

viêm gan B)

Anti-HBs : Antibody against HBsAg (Kháng thể kháng kháng nguyên bề mặt

virus viêm gan B)

ARN : Ribonucleic acid

AST : Aspartate aminotransferase

CAH : Chronic active hepatitis: viêm gan mạn tính hoạt động

cccDNA : Covalently closed circular DNA

CHB : Chronic hepatitis B: viêm gan virus B mạn

CPH : Chronic persistent hepatitis: viêm gan tồn tại mạn tính

CTTCMR : Chương trình tiêm chủng mở rộng

DNA : Deoxyribonucleic acid

DPT : Diphtheria – Pertussis – Tetanus (Vắc xin Bạch hầu – Ho gà –

Uốn ván)

ĐƯMD : Đáp ứng miễn dịch

ELISA : Enzyme Linked Immunosorbent Assay (Kỹ thuật miễn dịch gắn men)

EPI : Expanded Program on Immunization (Chương trình tiêm chủng

HBcAb : Hepatitis B core antibody (Kháng thể kháng nhân của virus viêm gan B)

HBeAb : Hepatitis B e antibody: kháng thể kháng e của virus viêm gan B

HBeAg : Hepatitis B e antigen: kháng nguyên e của virus viêm gan B

HBIG : Globulin miễn dịch kháng virus viêm gan B

HBsAb : Hepatitis B surface antibody (Kháng thể kháng bề mặt của

virus viêm gan B)

HBsAg : Hepatitis B surface antigen (Kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B)

HBV : Hepatitis B virus (Virus viêm gan B)

HCC : Ung thư biểu mô tế bào gan

HCV : Hepatitis C virus (Virus viêm gan C)

HIV : Human Immunodeficiency virus (Vi rút HIV)

KN : Kháng nguyên

KT : Kháng thể

OR : Odds Ratio (Tỷ suất chênh)

PCR : Polymerase Chain Reaction (Phản ứng chuỗi polymerase, phản

ứng khuếch đại gen)

PVST : Xét nghiệm huyết thanh sau tiêm chủng

RBC : Hồng cầu

TCYTTG (WHO): Tổ chức Y tế thế giới

TTKSPNBT: Trung tâm kiểm soát phòng ngừa bệnh tật

ULN : Upper limit of normal (Trên giới hạn bình thường)

VGB : Viêm gan B

VGVR : Viêm gan vi rút

WBC : Bạch cầu

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Đại cương về vi rút viêm gan B 3

1.2 Lây truyền vi rút viêm gan B 7

1.3 Triệu chứng của bệnh viêm gan B 15

1.4 Viêm gan vi rút B, thai nghén và trẻ sơ sinh 21

1.5 Vắc xin viêm gan B 24

1.6 Đáp ứng miễn dịch của trẻ em dưới 1 tuổi sau tiêm vắc xin viêm gan B27 1.7 Hiệu quả của tiêm phòng vắc xin viêm gan B rộng rãi trong chương trình tiêm chủng mở rộng 36

1.8 Chỉ định và chống chỉ định của vắc xin tiêm phòng viêm gan B tại Việt Nam 38

1.9 Những nghiên cứu về nhiễm vi rút viêm gan B ở phụ nữ mang thai trên thế giới và Việt Nam 39

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 42

2.1 Đối tượng nghiên cứu 42

2.2 Phương pháp nghiên cứu 43

2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu 45

2.4 Các biến số, chỉ số nghiên cứu và phương pháp thu thập số liệu 48

2.5 Các kỹ thuật áp dụng trong nghiên cứu 52

2.6 Định nghĩa và các biến số nghiên cứu 62

2.7 Vật liệu nghiên cứu 63

2.8 Đạo đức trong nghiên cứu 64

2.9 Hạn chế của luận án 65

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 66

3.1 Thông tin chung về đối tượng nghiên cứu 66

3.2 Tỷ lệ HBsAg (+) ở phụ nữ mang thai tại huyện Định Hóa, Thái Nguyên70 3.3 Xác định tỷ lệ HBsAg(+) ở trẻ có mẹ mang HBsAg tại huyện Định Hóa – Thái Nguyên 74 3.4 Đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin HBV ở những trẻ sinh ra từ những

bà mẹ có HBsAg (+) 77 Chương 4: BÀN LUẬN 90 4.1 Thông tin chung về đối tượng nghiên cứu 90 4.2 Tỷ lệ HBsAg(+) ở phụ nữ mang thai tại huyện Định Hóa, Thái Nguyên

95

4.3 Xác định tỷ lệ HBsAg(+) ở trẻ có mẹ mang HBsAg tại huyện Định Hóa – Thái Nguyên 101 4.4 Đánh giá hiệu quả của vắc xin viêm gan B đối với trẻ dưới 1 tuổi có mẹ mang HBsAg(+) 110 KẾT LUẬN 129 KHUYẾN NGHỊ 131 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 132

TÀI LIỆU THAM KHẢO 133

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1 Tuổi của sản phụ tham gia nghiên cứu 66

Bảng 3.2 Đặc điểm mang thai lần này 68

Bảng 3.3 Phương pháp sinh của sản phụ 68

Bảng 3.4 Cân nặng của trẻ sơ sinh 69

Bảng 3.5 Tỷ lệ HBsAg(+) ở phụ nữ mang thai đến sinh tại bệnh viện Đa khoa Định Hóa 70

Bảng 3.6 Thời gian phát hiện nhiễm HBV của đối tượng nghiên cứu 70

Bảng 3.7 Kết quả xét nghiệm HBeAg ở phụ nữ mang thai nhiễm HBV 71

Bảng 3.8 Kết quả đo tải lượng HBV DNA ở phụ nữ mang thai nhiễm HBV 71

Bảng 3.9 Liên quan giữa tải lượng HBV DNA với HBeAg ở phụ nữ mang thai nhiễm HBV (n=110) 72

Bảng 3.10 Liên quan giữa nhóm tuổi với tải lượng HBV DNA ở phụ nữ mang thai nhiễm HBV (n=110) 72

Bảng 3.11 Liên quan giữa tải lượng HBV DNA dân tộc ở phụ nữ mang thai nhiễm HBV (n=110) 73

Bảng 3.12 Tỷ lệ trẻ sơ sinh có xét nghiệm HBsAg(+) trong máu cuống rốn74 Bảng 3.13 Tỷ lệ HBsAg(+) trong máu cuống rốn trẻ sơ sinh ở mẹ nhiễm HBV có HBeAg(+) 74

Bảng 3.14 Tỷ lệ HBsAg(+) trong máu cuống rốn ở mẹ nhiễm HBV có HBV DNA > 3x102 copies/ml 75

Bảng 3.15 Tỷ lệ HBsAg(+) trong máu cuống rốn với HBV DNA(+) và HBeAg ở mẹ 76

Bảng 3.16 Tỷ lệ HBsAg(+) trong máu cuống rốn với HBV DNA(-) và HBeAg ở mẹ 76

Bảng 3.17 Liên quan giữa nhóm tuổi của mẹ lây nhiễm HBV cho trẻ sơ sinh

qua máu cuống rốn (n=110) 77

Bảng 3.18 Kết quả xét nghiệm HBsAg ở trẻ 6 tháng 77 Bảng 3.19 Phân loại nồng độ anti HBs với xét nghiệm HBsAg ở trẻ 6 tháng

tuổi sau tiêm phòng (n=102) 78

Bảng 3.20 Mối liên quan giữa trẻ sơ sinh có xét nghiệm HBsAg(+) với trẻ 6

Bảng 3.24 Liên quan giữa đường sinh của mẹ với lây nhiễm HBV cho trẻ 6

tháng tuổi sau tiêm phòng (n=102) 82

Bảng 3.25 Liên quan giữa nhóm tuổi của mẹ lây nhiễm HBV ở trẻ 6 tháng

tuổi sau tiêm phòng (n=102) 82

Bảng 3.26 Liên quan giữa nồng độ anti HBs ở trẻ sau tiêm phòng với xét

Bảng 3.29 Liên quan giữa HBeAg ở phụ nữ mang thai nhiễm HBV với đáp

ứng miễn dịch của trẻ sau tiêm chủng 86

Bảng 3.30 Liên quan giữa thời gian phát hiện nhiễm HBV của mẹ với kết

quả tiêm chủng ở trẻ 6 tháng tuổi 86

Bảng 3.31 Liên quan giữa thời gian tiêm vắc xin Gene HBvax với kết quả

Bảng 3.35 Liên quan giữa dân tộc ở phụ nữ mang thai nhiễm HBV với đáp

ứng miễn dịch của trẻ sau tiêm chủng 89

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Nghề nghiệp của nhóm đối tƣợng nghiên cứu 66

Biểu đồ 3.2 Dân tộc của nhóm đối tƣợng nghiên cứu 67

Biểu đồ 3.3 Học vấn của nhóm đối tƣợng nghiên cứu 67

Biểu đồ 3.4 Giới tính của trẻ sơ sinh 69

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 HBV cắt đôi 3 Hình 1.2 Cấu trúc và bộ gen của vi rút viêm gan B và tiểu thể Dane hay

virion hoàn chỉnh 6

Hình 2.1 Máy luân nhiệt (PCR) Mastercycler 57 Hình 2.2 Máy ARCHITECT 60

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm gan vi rút là một nhóm bệnh truyền nhiễm rất phổ biến và nguy hiểm Nhiễm vi rút viêm gan đặc biệt là nhiễm vi rút viêm gan B (HBV) là một vấn đề mang tính chất toàn cầu Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), trên thế giới có khoảng 240 triệu người nhiễm HBV mạn tính và ước tính có khoảng 650 000 người tử vong mỗi năm do viêm gan vi rút B mạn tính, chủ yếu là từ các biến chứng lâu dài như xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) Từ 20 đến 30% những người bị bệnh viêm gan B mạn tính sẽ phát triển những biến chứng này [52], [115], [116]

Vi rút viêm gan B có ba đường lây truyền chính: lây qua đường máu, đường tình dục và mẹ truyền cho con Trong đó lây nhiễm HBV từ mẹ sang con gặp nhiều nhất ở những người có tải lượng HBV DNA cao hoặc HBeAg dương tính Ở những nước có tỷ lệ HBsAg cao (> 8%) trước khi thực hiện chương trình tiêm chủng mở rộng, hầu hết nhiễm HBV là hậu quả của truyền lây từ mẹ sang con hoặc lây truyền trong hộ gia đình do tiếp xúc gần gũi với người nhiễm HBV [51] Sự lây truyền chu sinh cũng xảy ra ở các nước không

có tỷ lệ lưu hành HBV cao, trẻ em nhiễm HBV chủ yếu từ các bà mẹ không được thăm khám và xét nghiệm thích hợp trong thời kỳ mang thai hoặc phòng ngừa HBV khi sinh [61]

Ở Việt Nam, bắt đầu từ năm 1997 mới đưa vắc xin phòng viêm gan vi rút B do Việt Nam sản xuất từ huyết tương chính thức vào chương trình tiêm chủng mở rộng cho trẻ em dưới 1 tuổi ở một số tỉnh Số trẻ được tiêm chủng vắc xin phòng viêm gan vi rút B tính đến cuối năm 2001 khoảng 370.000 cháu, chiếm 25% tổng số trẻ em dưới 1 tuổi trong cả nước [3] Việc tiêm phòng mũi vắc xin viêm gan vi rút B sơ sinh trong chương trình tiêm chủng

mở rộng đang được hướng dẫn trong 24 giờ đầu sau sinh cho tất cả các đối tượng theo khuyến cáo của TCYTTG [114]

Tuy nhiên vẫn có những trường hợp tiêm vắc xin đầy đủ mà vẫn lây nhiễm HBV từ mẹ sang con Đánh giá đáp ứng miễn dịch còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố, nhưng vắc xin phòng viêm gan vi rút B vẫn là biện pháp quan trọng nhất phòng lây nhiễm HBV từ mẹ sang con [19] Tại Việt Nam các nghiên cứu về tác dụng của vắc xin Gene HBvax và vắc xin Quinvaxem ở trẻ dưới 1 tuổi còn ít, trong đó tác dụng của hai loại vắc xin này đối với trẻ sau sinh ở những người mẹ mang HBsAg(+) cũng cần được nghiên cứu thêm vì hai vắc xin này hiện nay đang được sử dụng rộng rãi trong chương trình tiêm chủng mở rộng

Định Hóa là một huyện miền núi của tỉnh Thái Nguyên Người dân ở đây chủ yếu là người dân tộc thiểu số, đời sống còn gặp nhiều khó khăn, chưa

có nhiều kiến thức về phòng chống bệnh, trong đó có bệnh viêm gan B lây truyền từ mẹ sang con Đồng thời hiện nay trong công tác phòng chống lây nhiễm HBV từ mẹ sang con chỉ sử dụng hai loại vắc xin trên trong CTTCMR

mà không phối hợp thêm các biện pháp khác Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề

tài: ―Nghiên cứu tỷ lệ mang HBsAg ở người mẹ mang thai lây nhiễm sang

con và đáp ứng miễn dịch ở trẻ sau tiêm vắc xin viêm gan B tại huyện Định Hóa – Thái Nguyên” với các mục tiêu:

1 Xác định tỷ lệ HBsAg (+) ở phụ nữ mang thai tại huyện Định Hóa - Thái Nguyên trong thời gian từ 2015 - 2017

2 Xác định tỷ lệ HBsAg (+) ở trẻ có mẹ mang HBsAg tại huyện Định Hóa – Thái Nguyên

3 Đánh giá đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin Gene HBvax và Quinvaxem ở những trẻ sinh ra từ những bà mẹ mang HBsAg

Chương 1: TỔNG QUAN

1.1 Đại cương về vi rút viêm gan B

Năm 1964, Blumberg S.M đã tìm ra kháng nguyên Australia ở những người thổ dân Australia được truyền máu nhiều lần Sau đó, các nhà nghiên cứu đã chứng minh kháng nguyên Australia là kháng nguyên bề mặt của HBV, kí hiệu quốc tế là HBsAg (Hepatitis B surface antigen) [26] Mười một năm sau, năm 1975, Dane đã phát hiện dưới kính hiển vi điện tử các hạt nhỏ, đường kính khoảng 42 nm, chúng được gọi tên là các hạt Dane Về sau các tác giả nghiên cứu về vi rút viêm gan B (HBV) đã xác định hạt Dane là những hạt

vi rút hoàn chỉnh [21]

1.1.1 Hình thể và cấu trúc của vi rút viêm gan B

* Hình thể và cấu trúc của vi rút viêm gan B

Hình 1.1 HBV cắt đôi [20]

HBV thuộc họ Hepadnaviridae, là vi rút hướng gan có cấu trúc ADN được cấu tạo bởi 3.200 đôi acid nucleotid, trọng lượng phân tử 2 x 106

dalton Dưới kính hiển vi điện tử người ta tìm thấy 3 kiểu cấu trúc của HBV:

+ Cấu trúc hình cầu có đường kính khoảng 42 nm

+ Cấu trúc hình ống hay hình trụ, đường kính 22nm, chiều dài từ 40 – 400 nm, các cấu trúc này có thể do các cấu trúc hình cầu chồng chất lên nhau tạo thành

Hai cấu trúc trên chính là phần kháng nguyên bề mặt của HBV được sản xuất tại bào tương của tế bào gan trong quá trình nhân lên của vi rút, cho nên cũng mang đặc tính như HBsAg Nồng độ của HBsAg trong huyết thanh khoảng 10 – 100 µg/ml (gấp 100 – 1000 lần so với lượng virion) Trong khi

đó nồng độ của HBeAg thường > 10 µg/ml

+ Cấu trúc hình cầu, là tiểu thể Dance hay hạt vi rút hoàn chỉnh có hình cầu lớn đường kính 42 nm, bao gồm 3 lớp: Lớp vỏ bọc bên ngoài (bao ngoài) là KN

bề mặt của HBV (HBsAg) Vỏ capsid là 1 nucleocapsid được cấu tạo từ KN lõi (HBcAg) Lớp trong cùng có chứa cấu trúc ADN chuỗi đôi và các men như ADN polymerase, protein kinase [3]

Sự nhân lên của HBV thường xảy ra ở gan; tuy nhiên nó có thể xảy ra ở lymphocytes, lá lách, thận, và tuyến tụy [46]

1.1.2 Hệ gen của vi rút viêm gan B

Các kiểu gen HBV khác nhau dẫn đến sự không đồng nhất trong các biểu hiện lâm sàng và đáp ứng điều trị ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính ở các vùng khác nhau trên thế giới [49] Cho đến nay, đã xác định 10 kiểu gen HBV (A-J) và một số phâ`n typ khác nhau, được xác định bằng sự phân kỳ trong toàn bộ trình tự bộ gen của HBV và sự phân bố địa lý riêng biệt Genotype A được tìm thấy như là một yếu tố nguy cơ độc lập cho sự tiến triển của nhiễm trùng mãn tính và sự tồn tại lâu dài sau khi bị nhiễm HBV [73] Nhiễm trùng cấp tính với các kiểu gen A và D dẫn đến tỉ lệ mãn tính cao hơn

so với các kiểu gen B và C Bệnh nhân có kiểu gen C và D có tỷ lệ chuyển đổi huyết tương HBeAg thấp hơn so với genotype A và B [63]

Trên toàn cầu, ở các địa phương khác nhau có các kiểu gen khác nhau Trong một số trường hợp, các kiểu gen phân biệt theo phân bố địa lý [66] Kiểu gen A được tìm thấy ở Châu Phi, Châu Âu và Châu Mỹ trong khi kiểu gen B và C chiếm ưu thế ở Đông Nam Kiểu gen D là phân bố ở tất cả các châu lục và được gọi là kiểu gen quốc tế Kiểu E là giới hạn ở Tây Phi, phân phối các khu vực khác trên thế giới sau di cư từ Châu Phi đến Trung Mỹ và Nam Mỹ là khu vực nơi có nguồn gốc kiểu gen F và H Kiểu gen G, ban đầu được mô tả ở Georgia, Hoa Kỳ, sau đó kiểu gen G đã được tìm thấy ở Vương quốc Anh, Đức và Ý Tiểu nhóm A1 chiếm ưu thế ở châu Phi và ở các khu vực bên ngoài châu Phi, nơi có được di cư hàng loạt từ châu Phi [68] Tiểu nhóm A2, nằm trong nhóm gen A được tìm thấy ở các nước ngoài Châu Phi Tiểu nhóm B1 chiếm ưu thế ở Nhật Bản, B2 ở Đông Nam , B5 (trước đây là B6) được tìm thấy ở Alaska Như vậy trong hai khu vực trên thế giới nơi HBV xảy ra ở mức độ cao, các kiểu gen khác nhau chiếm ưu thế: tiểu nhóm A1, kiểu gen D và E lưu hành ở châu Phi cận Sahara và kiểu gen B và C ở Đông Nam Á [20], [67]

Dưới kính hiển vi điện tử, HBV DNA hình vòng, mạch kép không hoàn chỉnh có chiều dài khoảng 3200 nucleotit (3,2kd), gồm có 2 chuỗi AND: chuỗi dài nằm ngoài, cực tính âm tạo nên 1 vòng tròn liên tục, chiều dài cố định là 3,2 kd và mã hóa cho các cho các thông tin di truyền của vi rút Chuỗi ngắn nằm trong có cực tính dương với chiều dài thay đổi [67]

- Bộ gen đầy đủ xuất hiện qua trung gian sao chép ngược ARN Ban đầu hiện tượng sao chép ngược ở đầu tận cùng 5’ của chuỗi âm có liên quan đồng hóa trị với phần hydroxyl còn lại của tyrosin ở vị trí N của polymerase

vi rút Cấu trúc của vi rút được liên kết bởi cặp bazơ của chuỗi ADN âm và dương, ở mỗi chuỗi dương cầu nối không liên tục giữa đầu tận cùng 5’ và 3’ của chuỗi âm [62]

- Ở đầu tận cùng 5’của chuỗi dương nối với chiều dài 18 nucleotit, được gắn chóp theo cùng 1 cách như ARN thông tin (mARN), với mỗi mồi tương ứng với sự tổng hợp sợi ADN thứ 2 [4], [62]

- Đầu tận cùng 3’của chuỗi ADN dương thay đổi, nó chứa 1 lỗ hổng mạch đơn từ 600 - 2000 nucleotit ở cấu trúc cơ bản của vi rút hoàn chỉnh và giải phóng vi rút Thứ tự của các nucleotit được đánh số từ 1, tương ứng với vị trí EcoRI Chiều dài của bộ gen thay đổi tùy theo các phân týp khác nhau [4], [62]

Hình 1.2 Cấu trúc và bộ gen của vi rút viêm gan B và tiểu thể Dane

hay virion hoàn chỉnh [20], [56]

Hình 1.2.a Subgenomic trên hình vẽ là 2 vòng, vòng trong 2,4 và 2,1kb, genomic ARN vòng ngoài cùng 3,5kb Subgenomic và genomic là do AND của vi rút khi vào nhân của tế bào gan bị nhiễm tạo ra cccADN làm khuôn mẫu để tạo ra hai sợi ARN truyền tin nhờ ARN polymerase II của tế bào bị nhiễm

Hình 1.2.b Màng ngoài có màng HBsAg gồm 3 loại là lớn, trung bình

và loại nhỏ (L,M,S) lipid Nucleocapsid để gọi một tập hợp có protein core,

có protein polymerase, 2 vòng genome AND(+) và (-)

1.2 Lây truyền vi rút viêm gan B

HBV lây truyền khi các tổn thương trên bề mặt da và niêm mạc tiếp xúc với dịch tiết của cơ thể hoặc máu bị nhiễm vi rút HBV có tải lượng cao nhất trong máu và dịch tiết từ vết thương Tải lượng vi rút thấp hơn trong tinh dịch, dịch tiết âm đạo và có rất ít trong nước bọt HBV không lây truyền qua không khí, thức ăn và nước uống [48]

Các phương thức lây truyền chính của HBV như sau:

1.2.1 Lây truyền qua đường máu

Trước thập niên 60 của thế kỷ XX, khi chưa có các xét nghiệm sàng lọc HBV ở người cho máu chuyên nghiệp, thì nguy cơ lây nhiễm HBV của người nhận là > 30%, cũng dễ nhận thấy rằng những người mắc bệnh phải truyền máu thường xuyên (ví dụ mắc Hemophilia) đến 60% có HBsAg(+) Từ năm

1970 áp dụng sàng lọc huyết thanh của HBV làm giảm đáng kể tỷ lệ nhiễm HBV sau truyền máu [4]

Những người tiêm chích ma túy, bệnh nhân lọc máu là những đối tượng

có nguy cơ nhiễm HBV rất cao, tiếp theo là những người săm trổ, những người thường xuyên tiếp xúc với máu như nha sĩ, nhân viên y tế, nguy cơ lây nhiễm HBV cao Ngoài ra số đối tượng khác như cảnh sát, lính cứu hỏa, công nhân giặt là, nhân viên phòng thí nghiệm cũng có nguy cơ lây nhiễm HBV [60]

Nguy cơ truyền nhiễm viêm gan B đối với người lao động, nhất là nhân viên y tế, tùy thuộc vào nhiều biến số: tần suất của người mang HBV trong cộng đồng, số lần tai nạn kim tiêm hoặc các phơi nhiễm máu khác Trong những nhân viên chăm sóc sức khỏe, nguy cơ lây nhiễm sau một phơi nhiễm đối với máu hoặc dịch nhiễm ở các đối tượng nhiễm vi rút và mức độ miễn dịch của các nhân viên

đó liên quan tới nguy cơ nhiễm vi rút viêm gan B nghề nghiệp [3]

Trong những năm gần đây, việc sử dụng rộng rãi các loại bơm tiêm và kim tiêm dùng 1 lần rồi bỏ, kim châm cứu dùng riêng cho bệnh nhân, đã góp phần hạn chế lây truyền VRVGB qua đường máu [23]

1.2.1 Lây truyền từ mẹ sang con

Lây truyền từ mẹ sang con là một đường lây quan trọng của HBV đặc biệt là các nước có tỷ lệ lưu hành bệnh cao như nước ta, 90% lây nhiễm qua con đường này sẽ trở thành viêm gan mạn tính và là nguồn lây quan trọng trong cộng đồng sau này Việc truyền vi rút viêm gan B (HBV) theo chiều dọc được xem là con đường lây truyền chính của bệnh viêm gan B ở những nơi

mà có tỷ lệ mắc cao Nhiễm HBV bao gồm lây nhiễm trong tử cung, lây nhiễm ở đường âm đạo khi sinh Việc truyền từ mẹ sang trẻ sơ sinh bằng hai phương thức trên có thể ngăn ngừa bằng cách sử dụng vắc xin HBV hoặc immunoglobulin chống lại HBV ngay sau khi sinh Mặc dù sử dụng các biện pháp này, vẫn có tới 5-10% có khi lên tới 30% Trẻ sơ sinh vẫn nhiễm HBV

từ mẹ chủ yếu là do lây nhiễm trong tử cung [58], [89] Cơ chế nhiễm HBV trong tử cung chưa rõ ràng, có một số giả thuyết cho rằng truyền tới thai qua huyết thanh từ mẹ đến bào thai, truyền qua tế bào của các tế bào đơn nhân máu ngoại vi, còn được gọi là sự lây truyền chu sinh, trong đó tinh trùng, tế bào noãn đã bị nhiễm HBV [123]

Nghiên cứu của Yu M và cộng sự điều tra về mối tương quan giữa kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) trong buồng trứng và nhau thai của người với lây truyền dọc của vi rút viêm gan B (HBV) Kết quả cho thấy: HBsAg dương tính ở 15 trong 33 mẫu mô nhau thai (45%) mô nhau thai, trong đó 4 mẫu tìm thấy HBsAg trong nội mô mao mạch (26%) và ở số này

có 3 trẻ tìm thấy HBsAg dương tính (75%) khi còn nằm trong tử cung Trong

số 33 mô buồng trứng, có 7 mẫu dương tính với HBsAg (21%), trong đó 2 trường hợp dương tính với HBsAg ở nang buồng trứng (28%) và sau sinh cả 2 trẻ đều bị nhiễm HBV (100%) [123]

Lây truyền HBV từ mẹ sang con quan trọng nhất là lây truyền trong khi

đẻ và ngay sau khi đẻ [20] Do vậy có thể ngăn chặn hiệu quả bằng các biện pháp miễn dịch như tiêm phòng HBIG và vắc xin VGB sau khi sinh Tuy

nhiên cũng phải lưu ý rằng có khoảng 2-5% số trẻ bị nhiễm HBV là lây truyền xảy ra ngay trong tử cung Đây có thể là nguyên nhân của những trường hợp nhiễm HBV, mặc dù được tiêm phòng bằng HBIG và vắc xin VGB ngay sau khi đẻ [117] Trên nghiên cứu thực nghiệm, HBV có thể xâm nhập và sao chép ở tế bào gan thai nhi lúc 6 tuần tuổi Cơ chế lây truyền của HBV từ mẹ sang con trong tử cung được cho là vi rút xâm nhập qua bánh rau xảy ra ở những tháng cuối của thai kỳ Nghiên cứu của Zhang S L cho thấy con đường chính của lây truyền HBV từ mẹ sang con qua bánh rau [128] Nghiên cứu gần đây của Ye F cho thấy HBV DNA và các dấu ấn của HBV khác như HBsAg, HBcAg có thể phát hiện thấy ở nang noãn phụ nữ nhiễm HBV mạn tính ở tất cả các giai đoạn Nghiên cứu của Hu X L và cộng sự trên 250 tế bào noãn của các bà mẹ mang HBsAg và 578 bào thai của các cặp vợ chồng

có ít nhất 1 người mang HBsAg cho thấy, HBV DNA phát hiện thấy ở 9,6% (24/250) các nang noãn, 14,9% (10/67) bào thai Tỷ lệ HBV DNA(+) trong bào thai ở 3 nhóm: vợ hoặc chồng, cả vợ và chồng mang HBsAg là tương đương nhau: 13,1% (57/436), 21,3% (16/75) và 14,9% (10/67) [56] Sự tồn tại của HBV DNA trên các nang noãn và bào thai có liên quan đến tải lượng vi rút ở mẹ Wang S và cộng sự dùng phương pháp giải trình tự gen S 451 và gen C 2022 đã chứng minh được lây truyền dọc có thể xảy ra từ bố sang con [37] Như vậy lây truyền dọc của HBV từ bố hoặc mẹ sang con có thể qua tế bào trứng và tinh trùng, vi rút có thể xâm nhập vào bào thai ở giai đoạn rất sớm của thai kỳ Đây có thể là nguyên nhân của các thất bại sau tiêm phòng Trong một nghiên cứu khác của Zhu Y Y cho thấy ở 198 trẻ có mẹ mang HBsAg có 6 trẻ nhiễm HBV lúc 12 tháng tuổi (dù được tiêm phòng HBIG và vắc xin VGB) đều có mẹ mang HBeAg và tải lượng HBV DNA >108copies/ml Trong 6 trẻ nhiễm HBV, có 1 trường hợp xác nhận trẻ bị lây truyền trong tử cung Trong khi đó, ở một nhóm nghiên cứu khác ở 252 trẻ có mẹ nhiễm HBV, có 6 trẻ HBsAg dương tính thì các bà mẹ đều phát hiện thấy

HBV DNA trong dịch ối hoặc máu cuống rốn và đều có tải lượng vi rút ở mức thấp < 104 copies/ml Do vậy trong nghiên cứu của Zhu Y Y lây truyền trong

tử cung không ảnh hưởng đến tình trạng có HBV sau tiêm phòng Tình trạng mang HBeAg và tải lượng HBV DNA cao của mẹ là yếu tố nguy cơ thất bại sau tiêm phòng [129]

- Lây truyền trong tử cung khi mang thai: Lây truyền trong tử cung ít gặp, chỉ xảy ra từ 5 -15% [50] số lây truyền từ mẹ sang con Kháng nguyên bề mặt HBV không thể đi qua nhau thai và do đó, dựa vào các yếu tố như tổn thương nhau thai, nhau thai nhiễm trùng, lây truyền bởi các tế bào đơn nhân máu ngoại vi mới lây truyền HBV trong tử cung [79] Người ta đã chứng minh được HBV có thể truyền ở 3 tháng cuối của thai kỳ Lý do là do thoái hóa tổ chức rau thai ở cuối thai kỳ Nguy cơ lây truyền từ mẹ sang con phụ thuộc vào sự tồn tại hay không của kháng nguyên HBeAg và tải lượng vi rút trong máu mẹ Tỷ lệ lây truyền lên đến 70-90% nếu mẹ có HBeAg(+), và khoảng 5-20% nếu mẹ HBeAg(-) [50], [70] Mặc dù tiêm chủng thụ động và chủ động thích hợp, lây truyền viêm gan chu sinh vẫn xảy ra ở 5% - 10% trẻ sinh ra ở người mẹ có tải lượng HBV DNA cao và HBeAg(+) [86] Ở những nơi có tỷ lệ nhiễm HBV cao, các bà mẹ có HBsAg(+) đồng thời có HBeAg(+), nếu trẻ sinh ra không tiêm vắc xin viêm gan B sơ sinh ngay, mà tiêm vắc xin liều đầu tiên vào lúc 4-8 tuần tuổi, thì có thể tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan B lên đến 90% [115]

Cơ chế nhiễm vi rút viêm gan B trong tử cung cũng chưa được xác định

rõ ràng Nghiên cứu của Cho E J và cộng sự cho thấy, máu tĩnh mạch dây rốn và mô nhau thai từ 171 phụ nữ mang thai bị nhiễm vi rút viêm gan B đã được xét nghiệm HBsAg, HBeAg và HBV DNA Tác giả thấy rằng nơi cư trú, phương thức sinh, tuổi và số tuần mang thai của phụ nữ mang thai không tương quan với nhiễm vi rút viêm gan B trong tử cung, trong khi trẻ sơ sinh của các bà mẹ có HBsAg(+) và HBeAg(+), hoặc những người có tải lượng

HBV DNA vi rút viêm gan B cao (≥106

bản sao/ ml) dễ bị nhiễm trùng trong

tử cung hơn (p<0,01) Tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan B ở các lớp tế bào rau thai giảm dần từ bên mẹ sang bên thai nhi, nhưng giá trị tỷ lệ chênh lệch tương quan giữa nhiễm vi rút viêm gan B và nhiễm trùng trong tử cung tăng dần Cách lây nhiễm vi rút viêm gan B trong tử cung có thể là từ máu truyền từ mẹ sang, mặc dù không thể loại trừ khả năng rò rỉ nhau thai [42]

- Lây truyền trong khi chuyển dạ đẻ: Do chuyển dạ làm tăng áp lực trong buồng tử cung, làm tổn thương vi thể hàng rào máu mẹ - rau thai Lây truyền trong khi chuyển dạ đẻ là nguyên nhân rất phổ biến trong cơ chế lây truyền dọc từ người mẹ sang con Lee và cộng sự (1988) cho rằng sự truyền HBV trong cuộc đẻ có thể qua đường máu của người mẹ vào tuần hoàn của thai nhi do co kéo bánh rau trong chuyển dạ và khi đẻ hoặc có thể do phơi nhiễm với máu của mẹ, dịch tiết âm đạo khi sổ thai hoặc có thể do hít phải nước ối Tuy vậy để có thể nhiễm qua đường này lượng vi rút phải gấp 50 lần

so với số lượng vi rút cần có để lây nhiễm qua đường tiêm truyền [71]

- Lây truyền qua sữa mẹ có thể có 2 lý do sau:

+ Trẻ mút phải máu nhiễm HBV vì vú mẹ bị tổn thương chảy máu

+ Sự có mặt của vi rút trong sữa mẹ mà trẻ bú phải

Nghiên cứu của Lin và cộng sự tại Đài Loan (năm 1993) cho thấy mối liên quan có ý nghĩa giữa nồng độ HBsAg và HBeAg trong máu và sữa mẹ Tuy vậy trong rất nhiều công trình nghiên cứu, các nhà khoa học không chứng minh được sự khác biệt về tỷ lệ lây nhiễm HBV giữa 2 nhóm bú sữa mẹ và ăn nhân tạo cùng sinh ra từ những người mẹ mang HBsAg Có thể do bản thân những đứa trẻ này bị nhiễm ngay từ trong tử cung hoặc nhiễm ngay sau khi qua

âm đạo lúc sổ thai Vì vậy dù trẻ có ăn sữa mẹ hay ăn nhân tạo thì vẫn không có

sự khác biệt trong việc phát hiện HBsAg trong máu của chúng về sau [113]

Sự lây truyền HBV mẹ - con là một đặc điểm dịch tễ quan trọng của vùng lưu hành cao trong đó có Việt Nam Sự lây truyền này có thể xảy ra

trong thời kỳ bào thai, trong khi sinh và cả sau sinh Vì vậy cạnh tiêm chủng

mở rộng cho trẻ em còn phải chú trọng vấn đề tiêm chủng cho phụ nữ trong

độ tuổi sinh đẻ [23]

Lei Zhang và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu trong thời gian từ tháng 1 năm 2008 đến tháng 12 năm 2012, tại các bệnh viện thuộc hai tỉnh Hồ Bắc và Sơn Tây, Trung Quốc, nghiên cứu trên 428 cặp mẹ con, và 385 trẻ sơ sinh được theo dõi, nghiên cứu tiến cứu này mô tả sự lây truyền HBV từ mẹ

và trẻ sơ sinh trong một nhóm nguy cơ cao của các cặp mẹ-con ở Trung Quốc

và phân tích các giai đoạn truyền bệnh, có thể dựa trên các maker viêm gan B trong huyết thanh của các mẫu mẹ-con phù hợp Việc truyền HBV ở người

mẹ và trẻ sơ sinh vẫn xảy ra sau khi chủng ngừa thụ động Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng cho thấy hàng rào nhau thai có thể ngăn cản một phần các dấu hiệu HBV của mẹ đi qua thai nhi; rằng bào thai có maker HBV của

mẹ không khẳng định chắc chắn sự nhiễm HBV thực sự; những thay đổi trong tải lượng vi rút từ khi sinh qua giai đoạn theo dõi có thể được đề cập đến để chẩn đoán thời kỳ nhiễm trùng; nhiễm trùng tử cung có thể xảy ra ít thường xuyên hơn so với suy đoán trước đây Mặc dù ngay cả ngày nay, với những xét nghiệm có giá trị chẩn đoán, phương thức chính xác của truyền mẹ - con,

tử cung, lúc sinh hoặc trong giai đoạn sơ sinh, không thể phân biệt được chính xác, nhưng điều chắc chắn là các maker viêm gan B dương tính trong huyết thanh của tĩnh mạch đùi có HBV trong máu hoặc máu cuống rốn không phải

là bằng chứng nhiễm trùng trong tử cung ở trẻ sơ sinh [127]

Trước khi có vắc xin viêm gan B thuộc CTTCMR, có 10 – 30% trẻ sinh

ra từ mẹ có HBsAg(+) nhưng HBeAg(-), và có tới 90% trẻ sinh ra từ mẹ có HBsAg(+) và HBeAg(+) nguy cơ có thể lây nhiễm HBV từ mẹ sang con [27], [57] Yếu tố nguy cơ quan trọng nhất cho việc lây truyền viêm gan B trong thai kỳ là tải lượng HBV DNA của người mẹ Nó cũng đã được chứng minh rằng, sự thất bại trong phòng lây truyền từ mẹ sang con ở trẻ sơ sinh sau tiêm

chủng thường xảy ra ở những bà mẹ có ngưỡng vi rút HBV DNA từ ≥ 106 đến

> 108 bản sao/ml Việc nhiễm HBV ở người mẹ đặc biệt là trong ba tháng cuối của thai kỳ có nguy cơ lây truyền HBV cao nhất [46], [82] Nguy cơ lây nhiễm HBV ở người mẹ ở mang thai và thời kỳ mang thai phụ thuộc vào HBeAg của người mẹ dương tính hay âm tính Khi người mẹ đồng thời cả HBsAg(+) và HBeAg(+) thì nguy cơ lây từ mẹ sang con là rất lớn Cơ chế chính xác lây truyền HBV vẫn còn chưa rõ ràng, nhưng quan điểm là lây truyền có thể xảy

ra trong tử cung Tải lượng HBV DNA của vi rút viêm gan B và HBsAg đã được phát hiện trong dịch màng ối, tế bào nhau thai và dịch tiết âm đạo ở phụ

nữ HBsAg(+) trong thời gian mang thai và trong dây rốn của trẻ sơ sinh Đối với các bà mẹ có HBeAg(+) có liên quan đến tải lượng HBV DNA cao, các nghiên cứu đã chứng minh được mối liên quan giữa mẹ có HBeAg (+) với khả năng lây nhiễm HBV cho con vì HBeAg là cấu trúc protein duy nhất có thể vượt qua được sự tuần hoàn nhau thai [46]

Phương thức sinh (đường âm đạo hoặc mổ lấy thai) dường như không làm tăng hoặc giảm nguy cơ nhiễm HBV chu sinh [120] Nhiều nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt trong lây truyền HBV từ mẹ sang con giữa các trẻ sinh đẻ bằng mổ lấy thai hoặc sinh đường âm đạo sau khi tiêm chủng đầy đủ [46]

Mặc dù HBV đã được tìm thấy trong sữa mẹ ở phụ nữ mang HBV [44], nhưng lây truyền của HBV qua sữa không phải là một nguồn lây nhiễm đáng

kể, như các báo cáo trước đây trong một số nghiên cứu dự phòng lây nhiễm HBV sơ sinh [46] Ting Wang và cộng sự nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi Trịnh Châu thuộc trường Đại học Trịnh Châu và Bệnh viện Nhân dân tỉnh Hà Nam Trung Quốc cho thấy, cho con bú không phải là yếu tố nguy cơ lây truyền HBV từ mẹ sang con Tuy nhiên, sữa mẹ dương tính với HBV DNA là nguồn chính cho sự lây truyền dọc từ mẹ sang con nếu trẻ sơ sinh không được bảo vệ bằng biện pháp dự phòng tốt nhất [110]

Ngoài các phương thức lây truyền HBV từ mẹ sang con như trên Từ những năm 1980, các nghiên cứu cho thấy HBV DNA tồn tại trong tất cả các thế hệ tế bào sinh tinh và tinh trùng ở những người đàn ông bị nhiễm HBV Các nghiên cứu cho thấy trẻ sơ sinh nhiễm vi rút viêm gan B có cha HBsAg(+) và mẹ HBsAg(-) thì giải trình tự HBV DNA cho kết quả đồng nhất giữa chủng vi rút của cha và con là 98% -100% Một số nhà nghiên cứu đã phát hiện thấy HBsAg trong dịch nang trứng của phụ nữ nhiễm HBV bằng phương pháp miễn dịch hóa Trong khi đó, một số khác lại phát hiện ra HBV DNA trong buồng trứng từ một phụ nữ chết vì viêm gan nặng HBV DNA chủ yếu ở huyết tương của tế bào trứng và tế bào kẽ Như vậy, các tế bào trứng của con người có thể bị nhiễm HBV, khả năng lây truyền HBV qua các noãn bào có thể tồn tại [128]

1.2.3 Lây truyền qua đường tình dục

Người ta đã tìm thấy sự có mặt của HBsAg trong tinh dịch, dịch tiết âm đạo, máu hành kinh HBV xâm nhập vào cơ thể qua những vết xước rất nhỏ

do giao hợp Lây bệnh có thể xảy ra trong quan hệ tình dục đồng giới hoặc khác giới [23] Lây truyền qua đường tình dục chiếm tỷ lệ cao trong những trường hợp nhiễm HBV mới ở trẻ vị thành niên và người trưởng thành tại các nước có tỷ lệ lưu hành của HBV thấp [117]

1.2.4 Lây truyền có yếu tố gia đình

Qua nghiên cứu của Hà Thị Minh Thi và cộng sự cho thấy 47,8% những người có HBsAg(+) thì trong gia đình có ít nhất một người mang HBV Điều này cho thấy sự tiếp xúc thân mật và sinh hoạt chung của các thành viên trong gia đình là yếu tố tạo điều kiện lây truyền HBV [23]

Một nghiên cứu của Yusuke Shimakawa năm 2014 tại Gambia, thấy có mối liên quan giữa thứ tự sinh trong các anh chị em ruột trong gia đình, trong

đó những đứa trẻ sinh sau có nguy cơ nhiễm HBV cao hơn Điều này cho

thấy, ngoài nguy cơ lây truyền từ mẹ sang con còn lây qua tiếp xúc giữa các anh chị em ruột trong gia đình [97]

1.3 Triệu chứng của bệnh viêm gan B

1.3.1 Triệu chứng lâm sàng

Viêm gan vi rút B mạn tính là bệnh viêm gan gây ra bởi tình trạng nhiễm vi rút viêm gan B dai dẳng, dài tối thiểu 6 tháng có kèm theo bệnh lý viêm và hoại tử mạn tính ở gan Viêm gan vi rút B mạn chia thành 2 thể là HBeAg dương tính và HBeAg âm tính Tỷ lệ xơ gan hàng năm được ước tính

là 2-6% đối với HBeAg dương tính và 8-10% đối với bệnh nhân HBeAg âm tính Viêm gan vi rút B mạn nếu không được điều trị dễ tiến triển thành xơ gan hay HCC [92]

Các triệu chứng của viêm gan từ lâu đã được nghiên cứu và trở thành lý thuyết kinh điển trong y văn Biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm của các loại viêm gan về cơ bản là như nhau Các tác giả đều thấy, với thể viêm gan lành tính, ở giai đoạn tiền hoàng đản, bệnh nhân thường có các triệu chứng ngoài gan như mệt mỏi rã rời, có hội chứng giả cúm: nhức đầu, sốt nhẹ, đau cơ, đau khớp, kèm theo rối loạn tiêu hóa: chán ăn, đau vùng thượng vị hoặc hạ sườn phải [3], [19]

Lâm sàng có thể chia tiến triển của bệnh làm 3 thời kỳ: Thời kỳ tiền hoàng đản, thời kỳ hoàng đản và thời kỳ lại sức [21]:

- Thời kỳ tiền hoàng đản (4-8 ngày): Hội chứng giả cúm: sốt nhẹ (380C), đau cơ, đau khớp Hội chứng tiêu hóa: chán ăn là dấu hiệu đặc trưng nhất; buồn nôn; táo bón hay ỉa chảy; mệt mỏi về thể lực và tinh thần Phải nghĩ tới viêm gan do vi rút khi có dấu hiệu chán ăn và nhiễm khuẩn nhẹ và làm xét nghiệm enzyme transaminaza là có thể chẩn đoán được, vì enzyme transaminaza máu bắt đầu tăng sau 5 ngày kể từ khi có dấu hiệu đầu tiên (trong 50% các trường hợp), và tăng lên (đến 70%) trước khi vàng da 3 ngày [21]

- Thời kỳ hoàng đản: kéo dài từ 2 đến 8 tuần, dấu hiệu xuất hiện đầu tiên là nước tiểu vàng, phân hơi bạc mầu Các dấu hiệu toàn thân ở thời kỳ tiền hoàng đản giảm dần, bệnh nhân hết sốt, đỡ đau cơ, đỡ đau khớp, nhưng vẫn tồn tại dấu hiệu chán ăn và thay vào đó là triệu chứng ứ mật: da và củng mạc mắt vàng đậm dần, nước tiểu ít và vàng sẫm, 50% trường hợp có ngứa, phân bạc màu Bệnh nhân thường đau tức hạ sườn phải khám thấy gan to mềm và ấn đau (gặp ở 50% - 80% các trường hợp) Theo Phạm Song, 20% bệnh nhân có lách to và khi đó tiên lượng sẽ xấu hơn [8], [21]

- Tiến triển đến thời kỳ lại sức: Dấu hiệu vàng da theo quy luật sẽ hết trong 2-3 tuần lễ kể từ khi xuất hiện nhưng cũng có thể ngắn hơn, nghĩa là sau

10 ngày nhưng cũng có thể dài hơn sau 6 tuần Nếu xuất hiện trên 8 tuần lễ thì

có thể là viêm gan vi rút thể vàng da kéo dài Dấu hiệu thực thể và toàn thân báo hiệu sự tiến triển bình thường là bệnh nhân đái nhiều, ăn thấy ngon miệng

và cảm giác mệt mỏi giảm đi rõ rệt, gan dần trở về kích thước bình thường [21]

- Thời kỳ lại sức: Thời kỳ lại sức trong trường hợp tiến triển bình thường bắt đầu từ cuối tuần lễ thứ tư của dấu hiệu vàng da [21]

* Công thức máu như thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu Siêu

âm có thể thấy hình ảnh xơ gan, sinh thiết gan thấy có tổn thương trên mô bệnh học Dù sinh thiết gan là phương tiện giúp chẩn đoán chắc chắn và hữu hiệu, nhưng không phải có thể áp dụng dễ dàng, rộng rãi cho tất cả các bệnh nhân, nhất là trong điều kiện nước ta hiện nay Vì vậy, việc nghiên cứu các dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng có giá trị gợi ý phân biệt hai thể bệnh này

là cần thiết Nhưng quan trọng hơn là dựa vào mức độ nhân lên của HBV

Trong giai đoạn nhân lên mạnh của HBV (HBeAg+, HBV DNA+, HBcAg+) trong tế bào gan thì mức độ nặng hơn Ngược lại trong giai đoạn không nhân lên của HBV (HBeAg-, anti HBe+, HBcAg-) trong tế bào gan thì HBV mạn nhẹ hoặc chỉ là mang HBV không triệu chứng Soi thực quản dạ dày có thể có giãn tĩnh mạch thực quản, phình vị [3], [8]

* Các dấu ấn của vi rút viêm gan B

+ Kháng nguyên bề mặt của HBV (HBsAg)

HBsAg thuộc phần vỏ của HBV bao giờ cũng sản xuất số lượng rất nhiều so với các loại kháng nguyên khác và có ưu điểm tuyệt đối là dùng kháng nguyên này làm vắc xin kháng HBV rất hiệu quả phòng nhiễm viêm gan vi rút B Thông thường phát hiện HBsAg cùng bệnh cảnh lâm sàng cấp tính xem như là chẩn đoán HBV cấp tính HBsAg xuất hiện sớm nhưng vẫn

có một thời gian đã nhiễm HBV nhưng chưa xuất hiện HBsAg gọi là thời gian cửa sổ [20] Do đó, phân tích định lượng HBsAg là một dấu hiệu có tính chất tiên lượng, nó có thể gợi ý về khả năng ổn định hoặc tiến triển của bệnh viêm gan B mạn tính được khẳng định khi HBsAg(+) kéo dài trên 6 tháng và anti HBs(-) [92]

Trong viêm gan vi rút B cấp, HBsAg đạt nồng độ cao nhất ở thời kỳ vàng da rõ trên lâm sàng, rồi sau đó giảm dần nồng độ, có thể dương tính kéo dài 1 đến 3 tháng và trở về âm tính khi enzyme gan đã trở về bình thường, nhưng có khoảng 5-10% HBsAg biến mất rất sớm trước khi có triệu chứng lâm sàng và có khoảng 28% trường hợp giả âm tính khi triệu chứng lâm sàng được cải thiện Do đó khi bệnh nhân vào viện vì viêm gan cấp mà marker HBsAg (-) vẫn không thể loại trừ viêm gan B cấp mà cần làm thêm marker anti HBc type IgM hay tìm HBV DNA Trong viêm gan mạn, HBsAg (+) kéo dài trên 6 tháng Thăm dò HBsAg bằng kỹ thuật ELISA hay RIA có thể phát hiện được HBsAg ở nồng độ 0,1-0,5ng/ml [3], [19]

Mặc dù xét nghiệm HBsAg hiện nay ngày càng hoàn thiện để sàng lọc máu truyền, viêm gan B liên quan đến truyền máu đôi khi vẫn còn được báo cáo ở Mỹ và các nơi khác Điều này cho thấy một số bệnh nhân nhiễm HBV nhưng có nồng độ HBsAg huyết thanh dưới mức phát hiện hoặc có các biến

dị không thể phát hiện được bằng các chất phản ứng dùng trong xét nghiệm Kết quả xét nghiệm cũng có thể âm tính nếu các đột biến làm chậm tốc độ sao chép vi rút, qua đó làm giảm HBsAg đến mức không phát hiện được trong huyết thanh [3]

+ Kháng nguyên HBe (HBeAg)

Ở những người có vi rút HBV đang sao chép thường có kháng nguyên của vi rút (HBeAg) HBeAg được tổng hợp vượt trội trong giai đoạn vi rút nhân lên và là bằng chứng về tính lây nhiễm cao HBeAg xuất hiện sau HBsAg vài ngày và biến mất khi vi rút ngừng nhân lên, HBeAg có giá trị về mặt tiên lượng:

+ HBeAg (-) là dấu báo hiệu khả năng biến mất HBsAg sau này, tuy nhiên trong những trường hợp đặc biệt có sự xuất hiện biến chủng precore/promoter, HBeAg (-) nhưng HBV DNA (+)

+ Nếu HBeAg tồn tại kéo dài trên 8 tuần khi bắt đầu có triệu chứng lâm sàng sẽ là chỉ điểm sớm khả năng diễn biến sang giai đoạn mạn tính

+ Tỷ lệ người mang HBsAg mạn không triệu chứng, HBeAg (+) thay đổi theo vùng dịch lưu hành từ 10-40%, trong viêm gan B mạn thường có HBeAg (+)

+ Người ta cũng nhận thấy rằng trong viêm gan cấp có HBeAg (+) thì bệnh thường diễn biến kéo dài và nặng hơn

Xét nghiệm HBeAg bằng kỹ thuật ELISA hay RIA hoặc bằng phương pháp test nhanh [3], [19]

+ Kháng thể HBs (Anti HBs)

Đây là dấu ấn tồn tại trong huyết thanh một thời gian dài Trong đa số các trường hợp, anti HBs bắt đầu xuất hiện khi HBsAg đã biến mất, có thể thay đổi từ 1 đến 10 tuần có khi đến 6 tháng sau khi HBsAg biến mất, hay khoảng 3 tháng sau khi bệnh khởi phát Phần lớn bệnh nhân sẽ có miễn dịch bảo vệ lâu dài với HBV Tuy nhiên ở một vài bệnh nhân anti HBs chỉ thấy được thoáng qua hay không xuất hiện sau nhiễm HBV Trong khoảng thời gian giữa lúc HBsAg biến mất cho đến khi anti HBs xuất hiện gọi là khoảng trống huyết thanh Cả 2 marker trên đều dương tính trong viêm gan vi rút có thể bùng phát hay có sự hiện diện đồng thời nhiều phân type khác nhau Việc phát hiện anti HBs dựa vào kỹ thuật ELISA hay RIA [19] hoặc bằng phương pháp điện hóa phát quang

Thông thường thì HBsAg và anti HBs là hai dấu ấn huyết thanh loại trừ lẫn nhau, tức là khi marker này dương tính thì marker kia âm tính và ngược lại Tuy nhiên trong một số trường hợp có thể cùng tồn tại cả hai hoặc không

có mặt cả hai Trong giai đoạn cửa sổ cả hai dấu ấn chưa xuất hiện Khi đã có triệu chứng lâm sàng, có HBsAg cơ thể tạo ra kháng thể anti HBs nhưng chưa

đủ mạnh để trung hòa HBsAg; hay HBsAg âm tính do tác động của đột biến trên vùng S và cơ thể không tạo ra được anti HBs [1]

Ngoài ra, anti HBs có thể được phát hiện trong vài tháng sau khi dùng globulin miễn dịch viêm gan B (HBIG) Đa số những người bình phục không

tự nhiên sẽ có kết quả dương tính với cả anti HBs và anti HBc, trong khi những người đáp ứng với vắc xin viêm gan B chỉ có anti HBs [78]

Một nghiên cứu tại Trung Quốc cho thấy giảm nguy cơ lây truyền HBV

từ mẹ sang con ở các bà mẹ có anti HBe có thể do các cơ chế sau đây: (1) kháng thể anti HBe chuyển liên kết với nhau ít hình thành HBeAg và làm giảm tác dụng ức chế miễn dịch của nó, (2) kháng thể kháng HBe có thể phản ứng chéo với kháng nguyên HBV biểu hiện trên tế bào gan bị nhiễm và tạo thành một phức hợp miễn dịch để tạo thuận lợi cho việc loại bỏ tế bào bị nhiễm bởi các tế bào miễn dịch thông qua các chức năng như kháng thể độc tính trung gian tế bào độc lập; (3) các kháng thể được tạo ra trong các kháng nguyên bề mặt HBsAg khác để ngăn chặn sự lây nhiễm của chúng ngay cả trong các tình huống mà các anti HBs huyết thanh không phát hiện được [75]

+ Kháng thể kháng HBc (anti HBc)

Khi nhiễm vi rút tự nhiên, kháng thể đối với kháng nguyên lõi HBV (anti HBc) được sản xuất Anti HBc được phát hiện trong nhiễm vi rút cấp cùng với HBsAg và tiếp tục tồn tại sau khi bệnh thuyên giảm Ở những người

có miễn dịch tự nhiên, anti HBc thường hiện diện cùng anti HBs Những người đã tiêm chủng, chưa từng nhiễm HBV sẽ chỉ có anti HBs (+) Nếu đã

tiêm chủng nhưng anti HBc (+) cho thấy có tình trạng nhiễm vi rút đột phá Con của người mẹ có HBV (+) có thể có kháng thể một cách thụ động [3], [19]

Anti HBc có thể là dấu hiệu duy nhất của sự nhiễm HBV trong giai đoạn cửa sổ của bệnh viêm gan B cấp tính; những người này xét nghiệm dương tính với globulin miễn dịch kháng HBc [103]

+ HBV DNA

Sự hiện diện của HBeAg trong huyết thanh thường đi kèm với HBV DNA, một chỉ thị khác của tình trạng sao chép và tính lây nhiễm HBV Sự sao chép này được đánh giá tốt nhất bằng phương pháp định tính hay định lượng Trong viêm gan B cấp, HBV DNA biến mất trước khi HBeAg (-) và cũng thường xuyên biến mất trước hay cùng lúc với HBeAg HBV DNA có giá trị tiên lượng giống như HBeAg [3]

Bộ gen vi rút HBV có thể được phát hiện và định lượng trong huyết thanh HBV DNA tương quan với mức độ lưu hành của vi rút HBV DNA được đo bằng IU/mL hoặc bản sao/mL 1 IUm/ml ~ 5,3 bản sao/ml, vì vậy các giá trị được cho là bản sao/ml có thể được chuyển thành IU/ml Một tải lượng

vi rút không phát hiện được là một tải lượng HBV DNA dưới mức độ nhạy của xét nghiệm Đối với chuỗi polymerase nhạy cảm kiểm tra phản ứng, thường ở nồng độ dưới 15 IU/ ml [115]

1.4 Viêm gan vi rút B, thai nghén và trẻ sơ sinh

1.4.1 Ảnh hưởng của thai nghén đối với viêm gan vi rút

Viêm gan B cấp tính ở phụ nữ mang thai có đặc điểm: triệu chứng lâm sàng ở thời kỳ vàng da rất rõ và nhất là vàng da kiểu ứ mật với biểu hiện ngứa

và tình trạng thai nghén không làm tăng thêm khả năng mắc bệnh này Đa số, bệnh sẽ khỏi sau 6 tuần không để lại di chứng; riêng ở các nước chậm phát triển, thường xuyên gặp thể viêm gan nặng làm chết mẹ trong 1/4 đến 1/2 trường hợp [18]

Viêm gan vi rút ở phụ nữ mang thai ở Châu và Châu Phi thường

có nét đặc trưng là hay gây thể teo gan cấp hay tối cấp so với các đối tượng khác, tỷ lệ teo gan cấp có thể xảy ra ở 20% các trường hợp thai nghén mắc viêm gan B cấp [21]

Đối với viêm gan B xảy ra trên phụ nữ có thai, thể tối cấp và bán cấp thì bệnh cảnh như một nhiễm trùng huyết có vàng da do vi khuẩn gram (-) và phải dùng xét nghiệm sinh hóa, phát hiện kháng nguyên HBV để khẳng định [20]

1.4.2 Ảnh hưởng của viêm gan vi rút đối với thai nghén

Ảnh hưởng của bệnh viêm gan B cấp tính đến thai nhi ở sản phụ mang thai nhiễm HBV cũng đã được ghi nhận như xảy thai, đẻ non, thai chết lưu, viêm gan cấp ở trẻ sơ sinh, xơ gan nhưng chưa có tài liệu nào đề cập đến mẹ mang thai nhiễm HBV có thể gây dị tật thai nhi Khi gặp thể vàng da thông thường do viêm gan B phải chú ý phân biệt với vàng da tái phát trong thai nghén Đặc điểm của biểu hiện này là tắc mật đơn thuần, thường không có dấu hiệu sinh hóa tổn thương tế bào gan và khi sinh đẻ xong là hết vàng da [20]

Đối với thai, ngoài những nguy cơ trên, tất cả các tác giả đều nhấn mạnh đến khả năng lây truyền dọc của HBV từ mẹ sang con Có rất nhiều nghiên cứu đã đề cập đến sự lây truyền dọc của HBV từ mẹ sang con Sự lây nhiễm này chủ yếu xảy ra trực tiếp trong cuộc đẻ do trẻ nuốt máu hoặc dịch

âm đạo của mẹ có chứa HBV hoặc truyền sang cho trẻ qua tổn thương ở da, niêm mạc [88], [94] Sự lây truyền cũng có thể xảy ra trong thời kỳ hậu sản thông qua việc trẻ bú mẹ, HBV cũng có thể vượt hàng rào rau thai để sang thai nhi từ trong tử cung nhưng phương thức lây truyền này thấp Theo Đinh Thị Bình nguy cơ lây truyền dọc này là 66,7% và là cao hơn HBsAg và HBeAg đều (+) ở mẹ Hậu quả là gần 85% số trẻ này trở thành người mang vi rút mạn tính và là nguồn lây quan trọng trong cộng đồng, sau một thời gian, một số trẻ sẽ bị viêm gan mạn, xơ gan hoặc ung thư gan nguyên phát Do vậy, cần phát hiện và điều trị sớm các sản phụ bị viêm gan khi khám thai 3 tháng

cuối, ít nhất là xét nghiệm HBsAg trước tháng thứ 8 của thai kỳ; nếu thai phụ

có HBsAg (-), nên tiêm phòng viêm gan cho họ, nếu HBsAg (+), cần xét nghiệm chức năng gan để phát hiện thể viêm gan không có triệu chứng, mọi trường hợp enzyme gan tăng cao khi có thai đều là bất thường Con của các sản phụ có HBsAg (+) phải được tiêm đồng thời 0,5ml huyết thanh có chứa kháng thể miễn dịch chống viêm gan và vắc xin viêm gan B trong vòng 12 giờ đầu sau đẻ ở 2 vị trí khác nhau, rồi tiêm chủng nhắc lại sau đó 1 tháng, 2 tháng và 1 năm Việc tiêm phòng này cho phép tránh lây nhiễm HBV cho 80% trẻ sơ sinh [2]

1.4.3 Viêm gan vi rút ở trẻ sơ sinh

Thường là thể nặng Diễn ra 3 hình thái tối cấp, cấp, bán cấp [20]

* Thể tối cấp: thường xảy ra sau khi đẻ từ 1 đến 3 ngày Bệnh cảnh của suy gan nặng tối cấp thể hiện bằng chảy máu nội tạng, hôn mê rối loạn hô hấp, toan chuyển hóa, tử vong rất nhanh

* Thể cấp: thường xảy ra 1 đến 2 ngày sau đẻ Đã xuất hiện dấu hiệu của thời kỳ tiền hoàng đản như rối loạn tiêu hóa, trướng bụng, gan to dần Mỗi khi vàng da thì xuất hiện dấu hiệu suy gan nặng ngày một rõ và có 4 khả năng tiến triển:

- Hôn mê và tử vong

- Dấu hiệu tổn thương gan dao động có thời gian giảm đi rõ ràng rồi lại tái hiện nhưng dần dần cũng đi đến ổn định, gan dần trở về bình thường và tiến tới khỏi hoàn toàn sau thời gian 3-4 tháng

- Tiến triển đến xơ gan tiên lượng rất xấu rồi cũng tiến tới tử vong

- Tiến triển nhẹ nhàng khỏi dần như các đối tượng khác

* Thể bán cấp: thường biểu hiện dưới 2 hình thái:

- Tiến triển từ từ đến xơ gan sau hoại tử, chỉ khác thể tối cấp là tốc độ tiến triển của bệnh

- Tiến triển dưới dạng viêm gan tắc mật Vàng da xuất hiện kèm theo hội chứng nhiễm khuẩn và rối loạn tiêu hóa nhưng giảm đi chỉ còn dấu hiệu vàng da Vàng da có thể biểu hiện như tắc mật đơn thuần không có dấu hiệu tổn thương tế bào gan Vàng da khi tăng khi giảm nhưng không hết dẫn đến tổn thương tế bào gan và suy chức năng gan kéo dài 1-2 năm, kết cục là tử vong đến 44%, 56% còn lại thời kỳ vàng da kéo dài 9 tháng đến 1 năm nhưng

có thể khỏi

Ngày nay y học có thể khẳng định nguyên nhân bằng phát hiện HBV DNA vì cũng có nhiều vi rút khác cũng gây viêm gan sơ sinh như Cytomegalovirus, Hepes virus tuy vậy lâm sàng cũng có thể định hướng chẩn đoán như mẹ có mang HBsAg(+), HBeAg(-) hay HBeAg(-) Tỷ lệ prothrombin tụt đột ngột và loại trừ các nhiễm khuẩn huyết gram (-) hay xảy ra ở trẻ sơ sinh

1.5 Vắc xin viêm gan B

Vắc xin viêm gan B lần đầu tiên được sử dụng rộng rãi vào năm 1981, với một vắc xin được cấp bằng sáng chế là vắc xin làm từ huyết tương người (HEPTA VAX B, Merck Sharp, Dohme) ở Mỹ Vào giữa những năm 1980, vắc xin này và những vắc xin huyết tương khác trở thành phổ biến trên toàn thế giới Quy trình sản xuất những vắc xin này nói lên việc làm chủ kỹ thuật và công nghệ duy nhất chưa từng có cho bất kỳ một vắc xin nào ở thời kỳ đó, nguồn nguyên liệu sinh học là huyết tương nhiễm vi rút viêm gan B hiệu giá cao Mặc dù vắc xin có hiệu lực an toàn và rất tốt với hàng triệu người trên toàn thế giới, song việc chấp nhận nó vẫn rất chậm Hơn nữa số người cho máu có HBsAg đủ chất lượng hiện có để sản xuất vắc xin cho việc sử dụng trên toàn thế giới là hạn chế Vì vậy một vấn đề cần thiết phải đặt ra là sản xuất vắc xin viêm gan B thế hệ II Nhu cầu này được bắt đầu vào năm 1986 với các vắc xin tái tổ hợp DNA Tuy vậy vắc xin huyết tương vẫn có mặt ở nhiều nước trên thế giới Tất

cả các vắc xin sản xuất hiện nay cần phải phân loại theo bản chất của nguồn kháng nguyên: huyết tương, nấm men, hoặc nuôi tế bào động vật [20]

Năm 1981, một dự án tiêm chủng vắc xin viêm gan B đã được bắt đầu

từ người Eskimos ở Tây Nam Alaska đã chứng minh rằng, trong điều kiện thực tế, vắc xin viêm gan B là an toàn, miễn dịch đạt hiệu quả Heyward WL

và cộng sự đã được cấp giấy phép chủng ngừa HBV vào năm 1981 Do nguồn cung cấp vắc xin hạn chế, các tiêu chuẩn cụ thể để lựa chọn được sử dụng để những người có nguy cơ lây nhiễm cao nhất sẽ được chủng ngừa trước Vào tháng 11 năm 1981, lô vắc xin đầu tiên được dùng cho 1.693 người được lựa chọn cẩn thận, lô thứ hai được dùng cho 1.678 (99,1%) trong số những người được tiêm liều đầu tiên, và lô cuối cùng được dùng cho 1.630 người (96,3%) Theo dõi huyết thanh cho thấy vắc xin an toàn (0,4% các phản ứng phụ có hại) và miễn dịch (kháng thể phát hiện đạt mức 97,4%) Mức độ kháng thể do tiêm vắc xin gây ra cao hơn đáng kể cho những người dưới 30 tuổi (p < 0,001) và đặc biệt đối với nữ giới (p <0,001) Người nhận vắc xin cũng được bảo vệ khỏi nhiễm vi rút viêm gan B (p = 0,002) Biện pháp y tế công cộng này đã được chứng minh là khả thi và hiệu quả trong quần thể Bắc cực này, mặc dù có những điều kiện khó khăn trong việc phân phối và quản lý vắc xin viêm gan B là nhạy cảm với nhiệt độ ở những địa phương này Chiến lược tiêm phòng vắc xin viêm gan B hiện đang được áp dụng trên quy mô lớn hơn

ở Alaska như là một phần của chương trình phòng ngừa chính của nhiễm HBV và di chứng của nó [54]

Michael G Bruce và cộng sự đã nghiên cứu trên những người thổ dân Alaska, đã nhận được vắc xin viêm gan B có nguồn gốc từ huyết tương (lúc >

6 tháng tuổi) và có đáp ứng với loạt vắc xin chính tại thời điểm đó, là nghiên cứu đoàn hệ dài nhất về miễn dịch bảo vệ sau tiêm phòng vắc xin viêm gan B cho đến nay trên thế giới Nó cho thấy sự bảo vệ từ vắc xin tiếp tục kéo dài tới 30 năm; ≥ 94% người có bằng chứng về bảo vệ (anti HBs ≥10 mIU/ml hoặc đáp ứng với liều vắc xin tăng cường) Không có nhiễm trùng mạn tính đã được báo cáo [33]

1.5.1 Vắc xin VGB thế hệ thứ nhất

Được điều chế từ huyết tương người lành mang HBsAg mạn tính Vắc xin VGB có nguồn gốc huyết tương được nghiên cứu đầu tiên ở Pháp và Mỹ

và được đưa vào sử dụng rộng rãi từ những năm 1981-1982 Để đạt được độ

an toàn cao các hạt HBsAg sẽ được làm tinh khiết và bất hoạt Hiện nay, xu hướng các nước ít dùng loại vắc xin này vì sự điều chế phụ thuộc vào nguồn cung cấp huyết tương (người lành mang HBsAg), hơn nữa do tâm lý lo ngại

có thể mắc các bệnh lây truyền qua đường máu Một số loại vắc xin thế hệ thứ nhất gồm Hepavax B, HBvaxcine, Hepaccine-B [48], [112]

1.5.2 Vắc xin VGB thế hệ thứ hai

Được nghiên cứu từ cuối thập niên 70 của thế kỷ XX Năm 1986 được sản xuất lần đầu tiên tại Mỹ Đây là loại vắc xin tái tổ hợp DNA bằng cách biểu thị đoạn gen S mã hóa cho kháng nguyên bề mặt HBsAg trên các tế bào nấm men, hoặc các tế bào sinh vật của loài động vật có vú để khởi động quá trình tổng hợp HBsAg Nấm men được dùng nhiều nhất là Saccharomyces cerevisiae Tế bào loài động vật có vú được sử dụng trong qui trình sản xuất vắc xin là tế bào buồng trứng chuột đất vàng Trung Quốc (CHO- Chinese Hamster Ovary) Vắc xin thế hệ thứ hai sản xuất từ nấm men gồm: Engerix B, Recombivax HB, HB-Vax DNA, Shanvac-B, sản xuất từ tế bào động vật có

vú như Gene Hbvax [112], [117]

1.5.4 Vắc xin DPT-VGB-Hib

Vắc xin Quinvaxem là vắc xin phối hợp bao gồm DPT- VGB + Hib còn được gọi là vắc xin 5 trong 1, phòng được các bệnh: bạch hầu, uốn ván, ho gà, viêm gan B và Hib Không sử dụng vắc xin này cho liều sơ sinh mà chỉ sử dụng cho những lần tiêm sau [16]

Tính an toàn và những phản ứng sau tiêm: Phản ứng sau tiêm của vắc xin DPT-VGB-Hib giống như những vắc xin mà có chứa DPT khác Không tiêm cho trẻ nếu có phản ứng nặng với lần tiêm trước

Những phản ứng nhẹ có thể gặp có thể gặp: Đau tại chỗ tiêm, một vài trẻ có thể bị đau, đỏ hoặc sưng nhẹ tại chỗ tiêm nhưng những biểu hiện này mất đi sau 1 đến 3 ngày Giống như DPT trẻ có thể bị sốt nhẹ sau tiêm [16]

1.6 Đáp ứng miễn dịch của trẻ em dưới 1 tuổi sau tiêm vắc xin viêm gan B

1.6.1 Tình hình triển khai vắc xin viêm gan trong chương trình tiêm chủng tại Việt Nam

Ngày 18/8/1997, Thủ tướng chính phủ chính thức phê duyệt cho phép triển khai vắc xin viêm gan B trong chương trình TCMR Triển khai thí điểm tại 2 thành phố lớn là Hà Nội và TP Hồ Chí Minh Năm 1998, bắt đầu triển khai vắc xin viêm gan B tại 28 tỉnh, thành phố Năm 2001, số đối tượng trẻ dưới 1 tuổi được tiêm là 375.121 trẻ Dùng vắc xin VGB sản xuất trong nước (cho 17 tỉnh), vắc xin VGB viện trợ của GAVI dùng tại 44 tỉnh còn lại (lúc đó có tổng số 61 tỉnh thành phố) Năm 2002, được sự hỗ trợ của Liên minh toàn cầu vắc xin (GAVI) tăng diện triển khai và số đối tượng triển khai (tổng số đối tượng năm 2002 là 987.615 trẻ) Năm 2003, 100% xã phường trong toàn quốc triển khai tiêm vắc xin VGB tổng số đối tượng là 1.500.113 trẻ dưới 1 tuổi [20]

1.6.2 Lịch tiêm vắc xin VGB

Hiện nay, đa số các trường hợp, người ta áp dụng lịch tiêm chủng: 0-1-

6, có nghĩa là hai mũi tiêm đầu cách nhau một tháng để tạo miễn dịch cơ bản ban đầu, còn mũi thứ ba tiêm nhắc lại cách sáu tháng tính từ mũi đầu tiên