Bài 6-1 Tương tác thuốc (1)

TƢƠNG TÁC THUỐC NỘI DUNG Trong thực hành lâm sàng, việc phối hợp thuốc điều trị, trƣờng hợp bệnh nặng mắc nhiều bệnh điều tránh đƣợc Khi dùng đồng thời từ hai thuốc trở lên xảy tƣợng tƣơng tác thuốc Hậu tƣơng tác thuốc làm thay đổi tác dụng độc tính thuốc thuốc Khi dùng thuốc đƣờng dùng khác nhau, muốn có tác dụng tồn thân thuốc phải vào đƣợc vịng tuần hồn từ vị trí dùng thuốc, sau theo vịng tuần hồn đến vị trí tác dụng Nhƣ vậy, tƣơng tác thuốc-thuốc gồm loại: - Loại 1: Tƣơng tác thuốc-thuốc xảy giai đoạn: hấp thu, phân phối, chuyển hóa thải trừ, gọi chung tƣơng tác dƣợc động học - Loại 2: Tƣơng tác thuốc- thuốc liên quan đến trình thuốc gắn vào receptor vị trí tác dụng, gọi tƣơng tác dƣợc lực học Trên lâm sàng, thầy thuốc phải chủ động phối hợp thuốc để làm tăng tác dụng điều trị, giảm tác dụng không mong muốn để giải độc thuốc Vì vậy, kê đơn có từ thuốc trở lên, thầy thuốc cần hiểu rõ tƣơng tác chúng Ngoài ra, thầy thuốc cần ý tƣơng kị (xảy thể) thuốc đƣợc trộn lẫn bơm tiêm đƣờng truyền Tƣơng tác thuốc-thuốc 1.1 Tương tác dược động học Tƣơng tác dƣợc động học tƣơng tác lên trình (ADME): Hấp thu (Absorption = A); Phân phối (Distribution = D); Chuyển hóa (Metabolism =M); Thải trừ (Elimination = E) Hậu tƣơng tác dƣợc động học làm thay đổi nồng độ thuốc huyết tƣơng, dẫn đến làm tăng giảm tác dụng dƣợc lý độc tính thuốc Tƣơng tác dƣợc động học thƣờng không liên quan đến chế tác dụng thuốc 1.1.1 Tương tác thuốc thay đổi hấp thu thuốc TƢƠNG TÁC THUỐC HẤP THU Thay đổi ion hóa/ Thuốc acid-base Tốc độ hấp thu thuốc Nhu động đƣờng tiêu hóa/rỗng dày Tạo phức khơng hấp thu, chelat Thay đổi hệ vi khuẩn, chu kỳ ganruột Tổn thƣơng niêm mạc tiêu hóa Hình Tóm tắt tƣơng tác thuốc hấp thu 1.1.1.1 Do thay đổi độ ion hóa thuốc Thuốc dùng theo nhiều đƣờng khác nhƣ đƣờng uống, tiêm bắp, tiêm dƣới da, đặt hậu môn, ngậm dƣới lƣỡi… nhƣng đƣợc hấp thu vào máu để có tác dụng toàn thân Thuốc tồn hai dạng: phân tử ion Chỉ phần khơng ion hóa, dễ dàng qua đƣợc màng sinh học dễ phân tán lipid Độ phân ly thuốc phụ thuộc vào số pKa thuốc pH nơi dùng thuốc - Với thuốc dùng đường uống: Hầu hết thuốc dùng đƣờng uống đƣợc hấp thu qua niêm mạc dày-ruột Sự hấp thu qua niêm mạc dày-ruột chủ yếu khuếch tán thụ động, nghĩa thuốc phải dạng phân tử (dạng không ion hóa), tan đƣợc lipid Sự hấp thu thuốc phụ thuộc vào yếu tố: pKa thuốc (thƣờng định) pH vị trí hấp thu Vì vậy, thay đổi pH dày làm thay đổi hấp thu thuốc Ví dụ: Các thuốc có chất acid yếu, hấp thu tốt môi trƣờng acid dày, trung hòa acid dịch vị hấp thu thuốc dày giảm Ngƣợc lại, thuốc có chất kiềm yếu hấp thu chủ yếu ruột non Bình thƣờng, dịch vị dày có pH 1-2 Khi dùng thuốc kháng acid, kháng H2 thuốc ức chế bơm proton… nâng pH dịch vị dày tăng lên Điều ảnh hƣởng tới hấp thu thuốc acid yếu, nhƣng ảnh hƣởng tới thuốc kiềm yếu Bảng Thuốc có chất acid yếu kiềm yếu Thuốc acid yếu Acid acetylsalicylic Chlorothiazid Thuốc kiềm yếu Reserpin Pindolol Thuốc acid yếu Thuốc kiềm yếu Chlorpropamid Paracetamol Amphetamin Propranolol Cromoglicic acid Furosemid Procain Salbutamol Ethacrynic acid Ibuprofen Ephedrin Alprenolol Acetazolamid Levodopa Atropin Terbutalin Sulfadiazin Warfarin Diazepam Amilorid Ampicilin Phenobarbital Hydralazin Chlorpheniramin - Với thuốc dùng đường tiêm bắp, da đường khác: Ít ảnh hƣởng đến thay đổi độ ion hóa thuốc Các thuốc có chất base yếu hấp thu pH mơi trƣờng trung tính kiềm nhẹ Nếu môi trƣờng acid hấp thu Ví dụ: Các thuốc tê base yếu dùng tiêm bắp tiêm dƣới da, vết thƣơng bẩn: viêm, nhiễm khuẩn dẫn đến môi trƣờng acid, thuốc tê dạng ion nhiều không qua màng đƣợc, làm giảm hấp thu thuốc tê vào máu đồng thời làm giảm tác dụng thuốc tê (receptor thuốc tê kênh Na+ gắn mặt màng) Vì vậy, vết thƣơng bẩn cần rửa nƣớc muối sinh lý để nâng pH vết thƣơng lên, sau tiến hành gây tê 1.1.1.2 Tốc độ hấp thu thuốc Tƣơng tác thuốc làm tăng giảm mức độ hấp thu thuốc dùng đồng thời Bên cạnh cịn có tƣơng tác làm thay đổi tốc độ hấp thu tổng lƣợng hấp thu khơng thay đổi Ví dụ: Trộn procain với adrenalin (thuốc co mạch) làm procain chậm hấp thu vào máu, thời gian gây tê kéo dài Insulin trộn với protamin kẽm (protamin-zinc-insulin-PZI) làm kéo dài thời gian hấp thu insulin vào máu, kéo dài tác dụng hạ đƣờng huyết insulin Với thuốc dùng dài ngày nhƣ thuốc chống đông, thuốc điều trị tăng huyết áp, tốc độ hấp thu khơng quan trọng tổng lƣợng thuốc đƣợc hấp thu không thay đổi Với thuốc dùng liều nhƣ thuốc giảm đau, thuốc ngủ, tốc độ hấp thu ảnh hƣởng đến thời gian đạt nồng độ có hiệu lực máu Vì vậy, thuốc có tƣơng tác khơng dùng đồng thời, nên dùng cách 2-3 1.1.1.3 Tƣơng tác thuốc thay đổi đổi nhu động đƣờng tiêu hóa Hầu hết thuốc đƣợc hấp thu ruột, thuốc đƣợc hấp thu dày, ngoại trừ thuốc acid yếu Vì vậy, thuốc bị đẩy nhanh khỏi dày lƣu giữ lâu ruột tăng hấp thu ngƣợc lại Khi dùng với thuốc làm thay đổi nhu động ruột làm thay đổi thời gian lƣu giữ thuốc ruột, thay đổi hấp thu thuốc qua ruột Mặt khác thuốc dễ tan lipid, dùng với parafin (hoặc thức ăn có mỡ) làm tăng hấp thu: ví dụ thuốc điều trị giun sán dẫn xuất benzimidazol Bảng Một số thuốc làm giảm tăng rỗng dày ảnh hƣởng đến hấp thu Thuốc giảmrỗng dày Thuốc tăngrỗng dày Opioids Metoclopramid Kháng cholinergic Simethicon Chống trầm cảm Domperidon Thuốc Parkinson Butyrophenon Thuốc an thần kinh chủ yếu Kháng H1 1.1.1.4 Tƣơng tác thuốc tạo phức thuốc phối hợp Các thuốc dùng đồng thời tạo phức khó đƣợc hấp thu: - Than hoạt có tính hấp phụ cao nên thƣờng dùng ngộ độc thuốc cấp tính đƣờng tiêu hóa Các thuốc nhóm tetracyclin, fluroquinolon tạo phức với Ca2+ cation kim loại hóa trị 2, khác ruột nên giảm hấp thu Cholestyramin làm tủa muối mật, ngăn cản hấp thu lipid, dùng làm thuốc hạ cholesterol máu - Các antacid chứa Mg2+, Al3+, sucralfat, bismuth tạo màng bao niêm mạc đƣờng tiêu hóa, làm khó hấp thu thuốc dùng đồng thời Để tránh tạo phức cản trở hấp thu, thuốc nên uống cách Bảng Tạo phức thuốc phối hợp Thuốc Note Ion kim loại Kháng sinh tetracyclin Al, Ca, Fe Kháng sinh macrolid Al, Ca, Fe Kháng sinh fluoquinolon Al, Ca, Fe, Bi, Mg Levodopa Fe Methyldopa Fe Natri fluorua Ca 1.1.1.5 Tƣơng tác thuốc thay đổi hệ vi khuẩn đƣờng tiêu hóa Một số thuốc dạng tiền thuốc, muốn có tác dụng phải đƣợc chuyển hóa dƣới tác động hệ vi khuẩn ruột để trở thành chất có hoạt tính, sau đƣợc hấp thu vào máu Ví dụ sulfasalazin, bacampicilin, pivampicilin: Chú ý phối hợp với kháng sinh phổ rộng làm tiêu diệt hệ vi khuẩn nên làm giảm tác dụng thuốc Nếu dùng kháng sinh làm tiêu diệt hệ vi khuẩn đƣờng tiêu hóa dẫn đến thuốc có chu kỳ gan-ruột khơng đƣợc tái hấp thu lại Ví dụ thuốc tránh thai đƣờng uống giảm tác dụng dùng tetracyclin, penicilin 1.1.1.6 Tƣơng tác thuốc làm tổn thƣơng đƣờng tiêu hóa Neomycin làm tổn thƣơng đƣờng tiêu hóa gây hội chứng giảm hấp thu giống bệnh Spure nên làm giảm hấp thu nhiều thuốc nhƣ digoxin, penicilin, methotrexat… Các thuốc kháng ung thƣ loại độc tế bào gây tổn thƣơng niêm mạc đƣờng tiêu hóa nên làm giảm hấp thu digoxin 1.1.2 Tương tác thuốc thay đổi phân bố thuốc 1.1.2.1 Tƣơng tác trình gắn thuốc vào protein huyết tƣơng Nhiều thuốc, thuốc loại acid yếu, gắn thuận nghịch với protein (chủ yếu albumin) có tranh chấp, phụ thuộc vào lực nồng độ thuốc huyết tƣơng Thuốc có tính kiềm yếu thƣờng liên kết với glucoprotein Chỉ có thuốc dạng tự có tác dụng dƣợc lý Vì vậy, tƣơng tác đặc biệt có ý nghĩa thuốc bị đẩy có tỷ lệ gắn vào protein huyết tƣơng cao (trên 80%) có phạm vi điều trị hẹp nhƣ: - Thuốc chống đông máu loại kháng vitamin K: dicumarol, warfarin - Sulfamid hạ đƣờng huyết: tolbutamid, clopropamid - Thuốc chống ung thƣ loại kháng chuyển hóa: methotrexat Tất thuốc nêu bị thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) dễ dàng đẩy khỏi protein huyết tƣơng, gây nhiễm độc Bảng Tƣơng tác thay đổi phân bố - Gắn thuốc vào protein huyết tƣơng Acid yếu Loại protein, tỷ lệ Base yếu Loại protein, tỷ lệ Phenylbutazon Albumin/gắn nhiều Diazepam cid α-1glycoprotein/ nhiều Aspirin Albumin/gắn nhiều Digoxin cid α-1glycoprotein/nhiều Diclofenac Albumin/gắn nhiều Clopromazin cid α-1glycoprotein/nhiều Warfarin Albumin/gắn nhiều Erythromycin cid α-1glycoprotein/nhiều Methotrexat Albumin/gắn Morphin cid α-1glycoprotein/ít Ethosuximid Khơng gắn Isoniazid Khơng gắn 1.1.2.2 Tƣơng tác thay đổi phân phối khác - Thuốc lợi tiểu làm giảm thể tích dịch thể, chủ yếu dịch ngoại bào, nhóm lợi tiểu mạnh nhƣ furosemid Các thuốc phân bố nhiều nƣớc nhƣ theophylin, kháng sinh nhóm aminoglycosid nhạy cảm với nƣớc ngoại bào, dùng thuốc lợi tiểu dẫn đến tăng nồng độ thuốc - Quinidin làm tăng nồng độ digoxin huyết tƣơng đẩy digoxin khỏi mơ 1.1.3 Tương tác thuốc thay đổi chuyển hóa thuốc TƢƠNG TÁC THUỐC CHUYỂN HÓA Cytochrom P450 Cảm ứng enzym Ức chế enzym Lƣợng máu qua gan Hình Tóm tắt tƣơng tác thuốc chuyển hóa 1.1.3.1 Cảm ứng ức chế enzym Sự chuyển hóa thuốc xảy nơi thể nhƣ máu, gan, thận, ruột… nhƣng phần lớn xảy gan Sự chuyển hóa xảy gồm pha: pha I pha II Pha I gồm phản ứng oxy hóa, khử thủy phân để tạo chất phân cực tan nhiều nƣớc Pha II phản ứng liên hợp làm chất hoạt tính Sự chuyển hóa thuốc qua pha I chủ yếu phản ứng oxy hóa dƣới tác động enzym cytochrom P450 (CYP) Đây enzym có hàng trăm đồng dạng dƣới nhóm, gồm họ CYP1, CYP2, CYP3, CYP4 Dƣới họ phân họ: A, B, C, D, E Các thuốc chuyển hóa qua CYP gây nên nhiều tƣơng tác nghiêm trọng chuyển hóa CYP D Cytochrom P450 Họ Phân họ Gen chuyên biệt Hình Danh pháp enzym cytochrom P450 Cytochrom P450 CYP Họ Phân họ CYP1 A CYP2 B CYP3 C CYP4 D Hình Sự phân chia enzym cytochrome P450 theo họ phân họ - Các thuốc gây cảm ứng (inductor) enzym gan: phenobarbital, phenytoin, carbamazepin, griseofulvin, rifampicin, dexamethason, primidon Các chất tự cảm ứng cảm ứng làm tăng chuyển hóa nên làm giảm tác dụng thuốc dùng đồng thời - Các thuốc ức chế (inhibitor) enzym gan: allopurinol, chloramphenicol, cimetidin, thuốc ức chế monoamine oxidase (MAO), erythromycin, isoniazid, dicumarol, omeprazol, lanzoprazol, ketoconazol, itraconazol… Bảng Một số chất nền, chất cảm ứng, ức chế chủ yếu qua CYP450 CYP450 Chất Chất cảm ứng Chất ức chế CYP1A2 Cafein, clozapin, olanzapin, TCAs, Rwarfarin, theophylin Lanzoprazol, omeprazol, phenytoin, khói thuốc Amiodaron, cimetidin, FQ, ruvoxamin CYP2C9 Diazepam, diclofenac, losartan, statin, Swarfarin Barbiturat, rifampicin Amiodaron, kháng nấm azol, isoniazid, SSRIs CYP2C19 Cilostazol, diazepam, lanzoprazol, omeprazol Carbamazepin, rifampicin Cimetidin, SSRIs CYP2D6 TCAs, opioid, haloperidol, olanzapin, ondansetron Rifampicin, dexamethason Amiodaron, celecoxib, bupropion, SSRIs CYP2E1 Enfluran, halothan Rƣợu, isoniazid Disulfiram CYP3A4 Thuốc tránh thai, corticoid, cycloporin, terbinafin, amiodaron, chẹn calci, R-warfarin, tacrolimus, BZD Carbamazepin, phenytoin, barbiturat, rifampicin Cimetidin, clarithromycin, erythromycin, azol, nƣớc bƣởi chùm, diltiazem, verapamil, ức chế protease TCA (Tricyclic antidepressants): Chống trầm cảm vòng; SSRIs (Selective serotonin reuptake inhibitors): Thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc; BZD: Benzodiazepine Nhiều thuốc bị chuyển hóa gan enzym chuyển hóa thuốc microsom gan Những enzym lại đƣợc tăng hoạt tính (gây cảm ứng) bị ức chế thuốc khác Các chất gây cảm ứng ức chế enzym gan làm thay đổi sinh khả dụng thuốc dùng Thông thƣờng thuốc gây cảm ứng enzym gan làm tăng chuyển hóa thuốc dùng nên làm giảm hiệu lực thuốc Ngƣợc lại thuốc gây ức chế enzym gan làm giảm chuyển hóa thuốc dùng nên làm tăng hiệu lực thuốc Những thuốc có hệ số chiết tách thấp gan (Eh< 0,3) nhạy cảm với chất cảm ứng ức chế enzym gan Phụ nữ dùng thuốc tránh thai uống, bị lao dùng thêm rifampicin, bị động kinh dùng phenytoin, có thai estrogen thuốc tránh thai bị giảm hiệu bị chuyển hóa nhanh, nồng độ máu trở nên thấp, tác dụng tránh thai 1.1.3.2 Thay đổi lƣu lƣợng máu qua gan Đối với thuốc có hệ số tách chiết cao hay thuốc bị chuyển hóa qua gan lần đầu nhiều nhƣ thuốc loại opioid (meperidin, morphin), hydralazin, imipramin, nortriptylin, propranolol, verapamil…, tốc độ thải trừ thuốc phụ thuộc vào tốc độ vận chuyển thuốc tới gan hay lƣợng máu qua gan Những thuốc làm giảm lƣu lƣợng máu đến gan làm tăng sinh khả dụng thuốc kể Ví dụ cimetidin làm giảm lƣu lƣợng máu gan nên làm tăng tác dụng propranolol 1.1.4 Tương tác thuốc thay đổi thải trừ thuốc Hầu hết thuốc đƣợc thải trừ qua đƣờng mật đƣờng tiết niệu Thải trừ thuốc (elimination) gồm q trình chuyển hóa thuốc (metabolism) xuất (excretion) thuốc Nếu thuốc xuất dạng hoạt tính tăng giảm xuất có ảnh hƣởng đến tác dụng thuốc TƢƠNG TÁC THUỐC THẢI TRỪ Thay đổi pH nƣớc tiểu Bài xuất ống thận Lƣu lƣợng thận Bài tiết mật, chu kỳ gan-ruột Hình Tóm tắt tƣơng tác thuốc thơng qua thải trừ 1.1.4.1 Tƣơng tác thay đổi pH nƣớc tiểu Màng tế bào cho thuốc dạng khơng ion hóa qua Vì vậy, thuốc làm thay đổi pH nƣớc tiểu, làm thay đổi độ ion hóa thuốc dùng kèm, làm thay đổi độ xuất thuốc Kiềm hóa nƣớc tiểu với thuốc acid yếu acid hóa nƣớc tiểu với thuốc base làm tăng thải trừ thuốc qua đƣờng tiết niệu Ví dụ barbital có pKa = 7,5; pH = 7,5 50% thuốc bị ion hóa; pH = 6,5 có 9% bị ion hóa pH = 9,5 91% barbital bị ion hóa Vì vậy, ngộ độc thuốc barbiturat, truyền dịch NaHCO3 để base hóa nƣớc tiểu tăng xuất barbiturat Các thuốc acid yếu nhƣ vitamin C, amoni clorid dùng liều cao làm acid hóa nƣớc tiểu làm tăng thải trừ thuốc loại alcaloid: quinin, morphin 1.1.4.2 Tƣơng tác tranh chấp tiết ống thận Do thuốc có chế tiết chung ống thận nên tranh chấp nhau, chất làm giảm tiết chất khác Ví dụ dùng probenecid làm chậm thải trừ penicilin, cephalosporin, methotrexat Quinin làm giảm thải digoxin qua mật thận, phối hợp hai thuốc làm tăng nồng độ digoxin máu 1.1.4.3 Tƣơng tác thay đổi lƣu lƣợng thận Lƣu lƣợng thận phụ thuộc nhiều vào nồng độ prostaglandin thận (do làm giãn mạch máu thận) Nhóm thuốc chống viêm khơng steroid ức chế cyclooxygenase (COX) nên giảm sản xuất prostaglandin thận, làm co mạch thận, giảm lƣu lƣợng máu tới thận làm giảm thải trừ thuốc dùng kèm Ví dụ dùng đồng thời indometacin lithium, nồng độ lithium máu tăng lên, tăng độc tính 1.1.4.4 Tƣơng tác thay đổi tiết mật chu kỳ gan-ruột Nhiều thuốc tiết qua mật thƣờng có chu kỳ gan-ruột nên tác dụng kéo dài Những thuốc kháng sinh phổ rộng tiêu diệt hệ vi khuẩn đƣờng ruột nên dùng kèm thuốc có chu kỳ gan-ruột làm thuốc không đƣợc tái hấp thu qua chu kỳ ganruột, thải trừ qua phân dẫn đến giảm nồng độ máu, giảm tác dụng Ví dụ thuốc tránh thai viên phối hợp dùng kháng sinh penicilin, tetracyclin giảm tác dụng tránh thai 1.2 Tương tác dược lực học Tƣơng tác dƣợc lực học tƣơng tác thƣờng gặp, liên quan nhiều đến gắn thuốc vào receptor không thông qua receptor (ví dụ thơng qua chức phận quan) 1.2.1 Cơ chế tương tác dược lực học 1.2.1.1 Tƣơng tác receptor: tƣơng tác cạnh tranh Thƣờng làm giảm tác dụng chất đồng vận (agonist), chất đối kháng (antagonist) có lực với receptor mạnh nên ngăn cản chất đồng vận gắn vào receptor: atropin đối kháng với acetylcholin pilocarpin receptor M; nalorphin đối kháng với morphin receptor morphin; cimetidin đối kháng với histamin receptor H2 Thuốc nhóm, có chế tác dụng, dùng nhau, tác dụng khơng tăng, mà độc tính lại tăng Ví dụ thuốc nhóm chống viêm khơng steroid phối hợp với không làm tăng tác dụng chống viêm nhƣng lại làm tăng độc tính đƣờng tiêu hóa, kháng sinh nhóm aminosid phối hợp với không làm tăng tác dụng kháng khuẩn nhƣng lại làm tăng độc tính dây VIII Vì vậy, nên dùng thuốc nhóm cần thiết tăng liều 1.2.1.2 Tƣơng tác receptor khác nhau: tƣơng tác chức phận - Tƣơng tác xảy receptor khác nhƣng có đích tác dụng, làm tăng hiệu điều trị Ví dụ: điều trị bệnh tăng huyết áp, phối hợp thuốc giãn mạch, an thần lợi tiểu; điều trị lao, phối hợp nhiều kháng sinh để tiêu diệt vi khuẩn vị trí giai đoạn phát triển khác - Có đích tác dụng đối lập, gây đƣợc chức phận đối lập, dùng để điều trị nhiễm độc: strychnin liều cao kích thích tủy sống gây co cứng cơ, cura ức chế dẫn truyền vận động, làm mềm cơ; histamin tác động receptor H1 gây giãn mạch, tụt huyết áp, noradrenalin tác động lên receptor 1 gây co mạch, tăng huyết áp 1.2.1.3 Tƣơng tác rối loạn cân dịch chất điện giải Một số thuốc tăng giảm gắn vào receptor liên quan đến nồng độ dịch chất điện giải Ví dụ tác dụng digoxin liên quan đến nồng độ calci kali máu, nên phải ý tƣơng tác digoxin thuốc lợi tiểu 1.2.2 Hậu tương tác dược lực học 1.2.2.1 Tƣơng tác làm tăng tác dụng (hiệp đồng) Thuốc A có tác dụng a, thuốc B có tác dụng b Khi kết hợp thuốc A với thuốc B có tác dụng c - Hiệp đồng cộng (additive effect): c = a + b - Hiệp đồng tăng mức (synergism): c > a + b Ví dụ: sulfamethoxazol (kìm khuẩn) + trimethoprim (kìm khuẩn) = co-trimoxazol (diệt khuẩn) Hiệp đồng tăng mức thƣờng dùng điều trị để làm tăng tác dụng điều trị làm giảm tác dụng phụ, tác dụng độc hại Hai thuốc có hiệp đồng tăng mức qua tƣơng tác dƣợc động học (tăng hấp thu, giảm thải trừ) tƣơng tác dƣợc lực học (trực tiếp gián tiếp qua receptor) 1.2.2.2 Tƣơng tác gây giảm tác dụng (đối kháng) Kết hợp thuốc A + B nhƣng tác dụng lại nhỏ tác dụng cộng thuốc (c < a + b) gọi tác dụng đối kháng Đối kháng phần (partial antagonism) c < a + b, nhƣng đối kháng hồn tồn a làm hoàn toàn tác dụng b Trong lâm sàng, thƣờng dùng tác dụng đối kháng để giải độc - Đối kháng xảy ngồi thể (Tương kị - incompatibility) Một số loại thuốc phản ứng với hoạt tính chúng đƣợc trộn lẫn bơm tiêm đƣờng tiêm truyền Ví dụ phenytoin bị kết tủa dung dịch dextrose Aminoglycosid, macrolid, tetracyclin chloramphenicol tƣơng kị với nhóm  lactam dẫn đến hoạt tính kháng sinh Heparin khơng thể trộn lẫn ống tiêm có hydrocortison Norepinephrin khơng thể trộn lẫn với natri bicarbonat Thiopental kết tủa với succinylcholin, pancuronium, atracurium, ketamin morphin trộn lẫn ống tiêm Chú ý tƣơng kị theo nguyên lý sau đây: + Acid gặp base: tạo muối không tan Không tiêm kháng sinh loại acid (nhóm  lactam) vào ống dẫn dịch truyền có tính base + Thuốc oxy hóa (vitamin C, vitamin B1, penicilin) không trộn với thuốc oxy khử (vitamin B2) + Thuốc có chất protein (insulin, heparin) gặp muối kim loại dễ kết tủa + Than hoạt, tanin hấp phụ làm kết tủa nhiều alcaloid (quinin, atropin) muối kim loại (Zn, Pb, Hg ) - Đối kháng xảy thể + Tranh chấp trực tiếp receptor: phụ thuộc vào lực nồng độ thuốc receptor Ví dụ: acetylcholin atropin receptor M-cholinergic; histamin cimetidin receptor H2 dày + Đối kháng chức phận: hai chất đồng vận (agonist) tác dụng receptor khác nhƣng chức phận lại đối kháng quan Ví dụ: strychnin kích thích tuỷ sống, gây co giật; cura ức chế dẫn truyền vận động, gây mềm cơ, chống đƣợc co giật Histamin kích thích receptor H1 làm co trơn khí quản, gây hen; albuterol, kích thích receptor 2 adrenergic làm giãn trơn khí quản, dùng điều trị hen 1.2.2.3 Tƣơng tác làm đảo ngƣợc tác dụng Adrenalin vừa có tác dụng kích tích receptor  adrenergic (co mạch, tăng huyết áp), vừa có tác dụng kích thích receptor  adrenergic (giãn mạch, hạ huyết áp) Khi dùng mình, tác dụng  mạnh  nên adrenelin gây tăng huyết áp Khi dùng phentolamin thuốc ức chế chọn lọc receptor  tiêm adrenalin kích thích đƣợc receptor  nên adrenelin gây hạ huyết áp, tác dụng bị đảo ngƣợc Tƣơng tác thuốc-thức ăn-đồ uống 2.1 Tương tác thuốc-thức ăn Thƣờng hay gặp thức ăn làm thay đổi dƣợc động học thuốc 2.1.1 Thức ăn làm thay đổi hấp thu thuốc Nói chung, thức ăn làm giảm hấp thu hầu hết loại thuốc mức độ khác Sự hấp thu sinh khả dụng số thuốc bị giảm đáng kể thức ăn Bảng Tƣơng tác hấp thu thuốc-thức ăn Thuốc bị giảm hấp thu Thuốc tăng hấp thu Kháng sinh macrolid Carbamazepin Isoniazid Griseofulvin Levodopa Hydroclorothiazid Phenobarbital Lithium Rifampicin Nitrofurantoin Aminophylin Propoxyphen Ampicilin/amoxicilin Riboflavin Thuốc bị giảm hấp thu Thuốc tăng hấp thu Aspirin Spironolacton Cefradin, cephalexin Thuốc giun sán (khi ăn nhiều mỡ) - Thay đổi hấp thu bị kết tủa, tạo chelat: Tetracyclin, sulfonamid fluoroquinolon tạo chelat với calci sữa sản phẩm sữa, dẫn đến giảm hấp thu calci kháng sinh đó, nên uống xa bữa ăn - Thực phẩm ảnh hưởng đến hấp thu thuốc: Thực phẩm có chứa hàm lƣợng carbohydrat cao làm giảm hấp thu sắt, levodopa, penicilin, tetracyclin Kháng sinh nhóm macrolid nhƣ erythromycin, azithromycin giảm hấp thu rõ rệt dùng thức ăn Nƣớc ép bƣởi chùm làm giảm tác dụng statin, thuốc hạ huyết áp thuốc kháng histamin H1, nhƣng làm tăng tác dụng độc tính cyclosporin, thuốc chẹn kênh calci Thực phẩm giàu chất béo làm tăng hấp thu griseofulvin, saquinavir, lovastatin spironolacton Thực phẩm có tính acid nhƣ nƣớc trái nƣớc làm tăng hấp thu ketoconazol Vitamin C cam loại trái họ cam, chanh, việt quất làm tăng hấp thu sắt Ngƣợc lại, thực phẩm có tính acid làm giảm hấp thu didanosin Nhiều chất xơ thực phẩm hấp thụ thuốc chống trầm cảm ba vòng làm giảm hấp thu qua đƣờng tiêu hóa thuốc Cám lúa mì bột yến mạch hấp thụ digoxin giảm sinh khả dụng digoxin - Sự hấp thu thuốc phụ thuộc vào thời gian rỗng dày: Dạ dày khơng phải nơi hấp thu máy tiêu hóa Tuy nhiên, pH acid (khi đói, pH  1; no pH  3) nên cần lƣu ý: + Uống thuốc lúc đói, thuốc giữ lại dày khoảng 10-30 phút + Uống thuốc vào lúc no, thuốc bị giữ lại dày khoảng 1-4 giờ, thuốc tan có thời gian để tan, xuống ruột đƣợc hấp thu nhanh (penicilin V) Tuy nhiên, thuốc dễ tạo phức với thành phần thức ăn bị giảm hấp thu (tetracyclin tạo phức với Ca++ số cation hoá trị khác) - Các thuốc bền môi trường acid: thuốc ampicilin, erythromycin, penicilin, L-dopa, lincomycin… bị giữ lâu dày bị phá huỷ nhiều, giảm sinh khả dụng thuốc + Viên bao tan ruột bị vỡ uống sau ăn, cần uống trƣớc bữa ăn sau bữa ăn + Những thuốc dễ kích ứng đƣờng tiêu hóa, nên uống vào lúc no + Sự hấp thu phụ thuộc vào dạng bào chế: aspirin viên nén uống sau ăn giảm hấp thu 50%, viên sủi bọt lại đƣợc hấp thu hoàn toàn 2.1.2 Thức ăn làm thay đổi chuyển hóa thuốc Thức ăn ảnh hƣởng đến enzym chuyển hóa thuốc gan, qua ảnh hƣởng đến chuyển hóa thuốc Thuốc ức chế monoamine oxidase (MAOI) tƣơng tác với tyramin có thực phẩm, hậu dẫn đến tăng tích trữ amin, tăng norepinephrin hệ giao cảm, gây cƣờng hệ adrenergic, tăng huyết áp kịch phát gây tử vong Tất thực phẩm chứa tyramin, tyrosin, tryptophan hàm lƣợng cao amin khác, có khả tƣơng tác với chất ức chế MAO Thực phẩm giàu tyramin gồm: mát, men bia, rƣợu vang, bơ, chocolat, vỏ đậu tằm, thịt bị, gan gà, thịt hun khói, cá trích… Thành phần thức ăn tƣơng tác với thuốc nhƣ vitamin B6 levodopa; vitamin B9 methotrexat Warfarin thuốc chống đông đƣờng uống hoạt động cách ức chế yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K Các loại rau xanh nhƣ: cải xanh, rau bina, cải xoăn bắp cải chứa hàm lƣợng cao vitamin K, làm giảm tác dụng warfarin Một số thực phẩm làm tăng tác dụng warfarin nhƣ hành tây, tỏi vitamin E Cam thảo có chứa glycyrrhizin, làm giảm tác dụng thuốc hạ huyết áp thuốc lợi tiểu 2.1.3 Thức ăn làm thay đổi thải trừ thuốc Một số thức ăn thuốc làm thay đổi pH nƣớc tiểu nên ảnh hƣởng đến thải trừ thuốc Ví dụ thuốc làm toan hóa nƣớc tiểu nhƣ vitamin C, thức ăn chứa nhiều acid nhƣ chanh, quất, khế làm giảm thải trừ thuốc acid nhƣ phenobarbital, aspirin, làm tăng nguy kết tủa sulfamid thận 2.2 Tương tác thuốc-đồ uống 2.2.1 Nước - Uống nhiều nƣớc trình dùng thuốc (1,5-2 L/ ngày) để làm tăng tác dụng thuốc (các loại thuốc tẩy), để làm tăng thải trừ làm tan dẫn xuất chuyển hóa thuốc (sulfamid, cyclophosphamid) - Uống nƣớc bình thƣờng để trì nồng độ thuốc cao ruột uống thuốc tẩy giun, sán (mebendazol, albendazol) - Tránh dùng nƣớc quả, nƣớc khoáng base loại nƣớc đóng hộp có gas loại nƣớc làm hỏng thuốc gây hấp thu nhanh 2.2.2 Sữa Sữa chứa calci caseinat Nhiều thuốc tạo phức với calci sữa không đƣợc hấp thu (tetracyclin, lincomycin, muối Fe ) Những thuốc dễ tan lipid tan lipid sữa, làm chậm đƣợc hấp thu Protein sữa gắn thuốc, làm cản trở hấp thu Sữa có pH cao nên làm giảm kích ứng dày thuốc acid 2.2.3 Cà phê, chè - Hoạt chất cafein cà phê, nƣớc chè làm tăng tác dụng thuốc hạ sốt giảm đau aspirin, paracetamol; nhƣng lại làm tăng tác dụng phụ nhƣ nhức đầu, tăng nhịp tim, tăng huyết áp bệnh nhân dùng thuốc loại MAOI - Tanin chè gây tủa thuốc có Fe alcaloid (morphin, codein) - Cafein gây tủa chlopromazin, haloperidol, làm giảm hấp thu; nhƣng lại làm tăng hòa tan ergotamin, làm dễ hấp thu 2.2.4 Rượu ethylic Trong số loại đồ uống, rƣợu chất quan trọng hàng đầu gây tƣơng tác thuốc nghiêm trọng Rƣợu có nhiều ảnh hƣởng đến thần kinh trung ƣơng, hệ tim mạch, hấp thu đƣờng tiêu hóa Ngƣời nghiện rƣợu bị giảm protein huyết tƣơng, suy giảm chức gan, nhƣng lại gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc gan Rƣợu có tƣơng tác với nhiều thuốc tƣơng tác bất lợi Rƣợu gây ức chế hệ thần kinh trung ƣơng dẫn đến tác dụng không mong muốn nghiêm trọng dùng đồng thời với thuốc ức chế thần kinh trung ƣơng khác, nhƣ thuốc ngủ loại benzodiazepin, benzodiazepin, barbiturat, thuốc chống động kinh, kháng histamin H1 hệ 1, thuốc chống trầm cảm thuốc giảm đau loại opioid Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) corticoid dùng rƣợu gây kích ứng dày chảy máu Acetaminophen, amiodaron methotrexat bị chuyển hóa tạo chất trung gian gây độc gan, nên thuốc dùng với rƣợu làm tăng độc tính với gan Insulin sufonylure tƣơng tác với rƣợu gây tụt đƣờng huyết Disulfiram loại thuốc nhƣ metronidazol, cephalosporin, kháng H2, chlopropamid kháng sinh nhóm macrolid ức chế acetaldehyd dehydrogenase gây tích tụ acetaldehyd gây triệu chứng mặt đỏ bừng, buồn nơn, nơn, nhức đầu, hạ huyết áp, chóng mặt, mồ hôi, lú lẫn kiệt sức… Đây tƣơng tác nghiêm trọng, đó, dùng thuốc không đƣợc uống rƣợu Với ngƣời nghiện rƣợu cần phải dùng thuốc, thầy thuốc cần kiểm tra chức gan, tình trạng tâm thần để chọn thuốc dùng liều lƣợng thích hợp, thời gian dùng thuốc phải ngừng uống rƣợu Bảng Các tƣơng tác thuốc quan trọng Thuốc gây tƣơng tác Thuốc tác động tƣơng tác Alcol Thuốc an thần-gây ngủ, giảm đau (opioid), TCAs, kháng histamin Aminoglycosid Lợi tiểu quai Antacid Bổ sung sắt, tetracyclin, ketoconazol, fluoroquinolon Estrogen Kháng sinh Kháng trầm cảm Kháng histamin (antihistamine) Thuốc kháng muscarin (thuốc tránh thai) Kháng muscarin Kháng muscarin, thuốc an thần Các thuốc hấp thu Chú thích Tăng tác dụng suy nhƣợc thần kinh trung ƣơng, an thần, điều hịa, suy hơ hấp Tăng độc tính tai Làm giảm hấp thu phản ứng với thuốc chịu tƣơng tác làm giảm độ acid ruột Nhiều kháng sinh làm giảm nồng độ estrogen huyết giảm hiệu lực thuốc tránh thai giảm chu kỳ gan ruột estrogen Hiệp lực bổ sung hệ thần kinh thực vật Hiệp lực bổ sung tác dụng an thần thuốc chịu tác động tƣơng tác Làm chậm khởi phát tác dụng làm rỗng dày bị chậm trễ Thuốc gây tƣơng tác Thuốc tác động tƣơng tác Chú thích ruột non Thuốc an thần – gây ngủ khác Barbiturat (đặc biệt phenobarbital) Warfarin Hiệp lực tăng mức suy nhƣợc thần kinh trung ƣơng (suy hô hấp) Azol kháng nấm, propranolol, quinidin, corticosteroid, wartarin nhiều thuốc khác chuyển hóa gan Barbiturat làm tăng thải thuốc chịu tƣơng tác làm tăng cảm ứng enzym, nên làm giảm hoạt tính thuốc chịu tƣơng tác Cimetidin, erythromycin, lovastatin, metronidazol Tăng tác dụng chống đông ức chế chuyển hóa warfarin Steroid đồng hóa, NSAIDs, quinidin, thyroxin Tăng tác dụng chống đông thông qua tƣơng tác Barbiturat, carbamazepin, phenytoin, rifampin Giảm tác dụng chống đông tăng thải warfarin thông qua cảm ứng CYP450 gan Insulin Che dấu triệu chứng hạ đƣờng huyết β – blockers Prazocin Resin gắn acid mật Tăng ngất xỉu hội chứng liều đầu Resin làm giảm hấp thu thuốc chịu Digitalis, thyroxin, thiazid, tác động tƣơng tác gắn vào thuốc acetaminophen Carbamazepin Doxycyclin, estrogen, warfarin, haloperidol, theophylin Cimetidin Benzodiazepin, lidocain, phenytoin, quinidin, Làm giảm tác dụng cảm ứng chuyển hóa thuốc Tăng tác dụng ức chế chuyển hóa Thuốc gây tƣơng tác Thuốc tác động tƣơng tác Chú thích theophylin, warfarin Cimetidin H2blocker khác Disulfiram, metronidazol, số cephalosporin Ketoconazol Ethanol Giảm hấp thu ketoconazol Tăng cảm giác khó chịu uống ethanol chất ức chế aldehyd dehydrogenase Ketoconazol Kháng histamin hệ Tai biến loạn nhịp tim ketoconazol ức chế chuyển hóa thuốc chịu tƣơng tác Ức chế MAO: Phenelzin, Isocarboxazid Thuốc gây phóng thích catecholamin (amphetamin, ephedrin) Các MAOI làm tăng tích trữ norepinephrin tận thần kinh giao cảm, epinephrin tích trữ đƣợc phóng thích thuốc chịu tƣơng tác Thuốc chống đơng Tăng nguy chảy máu giảm kết tập tiểu cầu Thuốc kháng viêm không steroid Furosemid ACEIs Phenytoin Doxycyclin, methadon, quinidin, streroid, verapamil Giảm hiệu lực thuốc lợi tiểu Giảm hiệu lực ACEIs Tăng chuyển hóa cảm ứng enzym Quinidin Digoxin Tăng mức digoxin huyết giảm thải thay gắn prorotein huyết tƣơng Rifampin Azol kháng nấm, corticosteroid, methadon, Giảm hiệu lực thuốc chịu tƣơng tác rifampin chất cảm ứng enzym P450 Thuốc gây tƣơng tác Thuốc tác động theophyllin, tolbutamid Coticosteroid Heparin, warfarin Salicylat Methotrexat Sulfinpyrazon Sucralfat Chú thích tƣơng tác Kháng sinh fluoroquinolon mạnh Hiệp lực độc tính dày Tăng nguy chảy máu Giảm thải làm tăng độc tính methotrexat Gây uric niệu Giảm tác dụng kháng sinh giảm hấp thu Digitalis Tăng độc tính digitalis thiazid làm giảm dự trữ K+ Lithium Tăng độc tính lithium thiazid làm tăng nồng độ máu lithium giảm thể tích dịch thể Thiazid Astemizol, cisaprid terfenadin, theophyllin Gây độc tính ức chế chuyển hóa thuốc chịu tƣơng tác Astemizol, cisaprid, terfenadin Gây loạn nhịp tim ức chế chuyển hóa thuốc chịu tƣơng tác Cyclosporin, lovastatin, warfarin Giảm thải ức chế chuyển hóa gan Erythromycin Ketoconazol TCA (Tricyclic antidepressants): Chống trầm cảm vòng; NSAIDs (Nonsteroidal antiinflammatory drugs): Thuốc chống viêm không steroid; ACEIs (Angiotensin-converting enzyme inhibitors): Thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin; MAOI (Monoamine oxidase inhibitor): Thuốc ức chế monoamine oxidase Phát tƣơng tác thuốc 1.1 Thuốc có khoảng điều trị hẹp, nguy xảy tương tác nghiêm trọng Kháng sinh aminoglycosid, carbamazepin, phenobarbital, insulin, thuốc điều trị đái tháo đƣờng sulfonylure, theophylin, heparin không phân đoạn, methotrexat, amiodaron, digoxin, phenobarbital, thuốc hạ lipid máu statin 1.2 Các yếu tố nguy gây tương tác thuốc - Đối tượng bệnh nhân: Ngƣời già, béo phì, suy dinh dƣỡng, bệnh nặng - Các tình trạng bệnh cụ thể:Bệnh tim mạch, đái tháo đƣờng, động kinh, bệnh gan, tăng lipid máu, suy giáp, nhiễm khuẩn, HIV, nhiễm nấm, rối loạn tâm thần, suy giảm chức thận, bệnh hơ hấp Nguồn tài liệu cách tra cứu tƣơng tác thuốc 1.1 Nguồn tài liệu 1.1.1 Sách - Bộ Y tế: “Tƣơng tác thuốc ý định” Cung cấp thông tin định thuốc mức độ tƣơng tác thuốc xếp làm mức độ từ nhẹ đến nặng: 1, 2, 3, + Mức 1: Cần theo dõi + Mức 2: Thận trọng + Mức 3: Cân nhắc lợi ích / nguy + Mức 4: Phối hợp nguy hiểm - Drug Interaction Facts - Stockleys Drug Interaction 1.1.2 Phần mềm tra cứu Phần mềm Fact & Comparision cung cấp thông tin tƣơng tác thuốc: - Mức độ thường gặp tương tác: Xếp làm mức độ từ gặp đến thƣờng gặp (5, 4, 3, 2, 1) - Phản ứng tương tác: nhanh (trong vòng 24 giờ); chậm: vài ngày đến vài tuần - Mức độ nghiêm trọng: mức (Nghiêm trọng, trung bình, nhẹ) - Hậu tương tác: tác dụng, dấu hiệu - Cơ chế tương tác, quản lý tương tác này… 1.2 Cách tra cứu Giới thiệu ví dụ tƣơng tác thuốc-thuốc, thuốc-thức ăn hƣớng dẫn sinh viên cách tra cứu thông tin  ... Hiệp lực bổ sung tác dụng an thần thuốc chịu tác động tƣơng tác Làm chậm khởi phát tác dụng làm rỗng dày bị chậm trễ Thuốc gây tƣơng tác Thuốc tác động tƣơng tác Chú thích ruột non Thuốc an thần... trọng, trung bình, nhẹ) - Hậu tương tác: tác dụng, dấu hiệu - Cơ chế tương tác, quản lý tương tác này… 1.2 Cách tra cứu Giới thiệu ví dụ tƣơng tác thuốc- thuốc, thuốc- thức ăn hƣớng dẫn sinh viên... dùng liều lƣợng thích hợp, thời gian dùng thuốc phải ngừng uống rƣợu Bảng Các tƣơng tác thuốc quan trọng Thuốc gây tƣơng tác Thuốc tác động tƣơng tác Alcol Thuốc an thần-gây ngủ, giảm đau (opioid),