Cập nhật các nghiên cứu điều trị suy tim mạn

Trong cơ chế bệnh sinh suy tim, sự suy giảm chức năng tâm thu thất trái dẫn đến hoạt hóa 3 hệ thống thần kinh-thể dịch chính trong cơ thể là hệ thần kinh giao cảm (đây là cơ sở cho việc dùng thuốc chẹn thụ thể bêta để điều trị suy tim), hệ renin-angiotensin-aldosterone (đây là cơ sở cho việc dùng thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thể angiotensin và thuốc đối kháng aldosterone để điều trị suy tim) và hệ thống peptide bài Na niệu.

CHUYÊN ĐỀ KHOA HỌC Cập nhật nghiên cứu điều trị suy tim mạn Hồ Huỳnh Quang Trí*, Nguyễn Lân Việt** Viện Tim TP Hồ Chí Minh* Viện Tim mạch Việt Nam** MỞ ĐẦU Theo hướng dẫn 2016 Hội Tim châu Âu, bệnh nhân có biểu suy tim thời gian trước gọi có “suy tim mạn” bệnh nhân điều trị với triệu chứng dấu hiệu suy tim khơng thay đổi từ tháng gọi có “suy tim ổn định” [1] Cũng theo hướng dẫn này, suy tim phân loại thành suy tim với phân suất tống máu (PSTM) giảm (hay suy tim tâm thu) PSTM thất trái 40%, suy tim với PSTM bảo tồn (hay suy tim tâm trương) PSTM thất trái lớn hay 50% suy tim với PSTM khoảng PSTM thất trái từ 40% đến 49% [1] Trong 30 năm gần đây, điều trị nội khoa suy tim tâm thu mạn đạt nhiều bước tiến quan trọng với việc xác lập vị trí nhóm thuốc chứng minh giảm tử vong nhập viện suy tim tăng nặng: thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thể angiotensin (được định cho bệnh nhân không dung nạp ức chế men chuyển), thuốc chẹn thụ thể bêta, thuốc đối kháng aldosterone thuốc ức chế kênh If nút xoang (ivabradine định cho bệnh nhân có nhịp xoang tần số tim 70/phút) Từ năm 2014, liệu pháp ức chế neprilysin thụ thể angiotensin tạo nên bước ngoặt quan trọng điều trị suy tim tâm thu mạn Liệu pháp với liệu pháp ức chế SGLT2 mở triển vọng phòng ngừa điều trị suy tim mạn, suy tim tâm thu lẫn suy tim tâm trương Đây chủ đề đề cập báo ỨC CHẾ NEPRILYSIN VÀ THỤ THỂ ANGIOTENSIN: BƯỚC NGOẶT QUAN TRỌNG TRONG ĐIỀU TRỊ SUY TIM TÂM THU MẠN Trong chế bệnh sinh suy tim, suy giảm chức tâm thu thất trái dẫn đến hoạt hóa hệ thống thần kinh-thể dịch thể hệ thần kinh giao cảm (đây sở cho việc dùng thuốc chẹn thụ thể bêta để điều trị suy tim), hệ renin-angiotensin-aldosterone (đây sở cho việc dùng thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thể angiotensin thuốc đối kháng aldosterone để điều trị suy tim) hệ thống peptide Na niệu [2-4] Hệ thống peptide Na niệu gồm peptide có cấu trúc tương tự nhau: Peptide Na niệu từ tâm nhĩ (atrial natriuretic peptide - ANP), TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 80.2017 CHUYÊN ĐỀ KHOA HỌC peptide Na niệu kiểu B (B-type natriuretic peptide - BNP) peptide Na niệu kiểu C (C-type natriuretic peptide - CNP) ANP BNP tổng hợp tim tế bào tim phóng thích đáp ứng với căng dãn học, CNP tổng hợp tế bào nội mô mạch máu [5] Các peptide Na niệu có nhiều tác động có lợi suy tim: (1) Giảm trương lực giao cảm, giảm tổng hợp phóng thích vasopressin hệ thần kinh trung ương; (2) Tăng thải Na nước, giảm tổng hợp phóng thích aldosterone renin thận; (3) Giảm phì đại giảm tăng sinh fibroblast tim; (4) Dãn trơn mạch máu giảm độ cứng động mạch [57] Tác động chung hệ tuần hoàn peptide Na niệu giảm sức cản mạch hệ thống, giảm áp lực động mạch phổi, áp lực mao mạch phổi áp lực nhĩ phải [5] Các peptide Na niệu đào thải khỏi hệ tuần hoàn qua chế: gắn vào thụ thể NPR-C thủy phân neprilysin Neprilysin có lực cao với ANP BNP lực thấp với CNP Neprilysin không thủy phân N-terminal pro-BNP (NT-proBNP) nên NT-proBNP điểm sinh học hữu ích việc theo dõi bệnh nhân điều trị thuốc ức chế neprilysin [7] Neprilysin không thủy phân peptide Na niệu mà thủy phân nhiều hoạt chất khác angiotensin I, angiotensin II, adrenomedullin, substance P, bradykinin endothelin [5] Như vậy, chất tác động neprilysin có hoạt tính sinh học đối nghịch Tác động chung việc ức chế neprilysin tùy thuộc vào tác động chất cộng gộp lại nên lợi ích từ tăng hoạt tính Na niệu ức chế neprilysin bị giảm tăng nồng độ angiotensin II lưu hành Do đó, ức chế neprilysin nhằm mục đích trị liệu, thiết phải ức chế đồng thời hệ renin-angiotensin-aldosterone Kết hợp ức chế neprilysin với chẹn tác động angiotensin II thụ thể AT1 tiếp cận trị liệu nhiều nhà nghiên cứu quan tâm từ sớm [5,8] Tuy nhiên phải đến LCZ696 đời tiếp cận trở thành thực LCZ696 phức hợp muối gồm hai nửa (với tỉ lệ mol 1:1) mà hai nửa có hoạt tính Nửa thứ sacubitril tiền chất, sau uống vào thể chuyển thành LBQ657 chất ức chế neprilysin Nửa thứ hai valsartan thuốc chẹn thụ thể angiotensin, ngăn chặn tác dụng angiotensin II thụ thể AT1 [5,9] Như LCZ696 (còn gọi sacubitril-valsartan) có đồng thời hai tác dụng, vừa ức chế neprilysin vừa chẹn thụ thể AT1 LCZ696 đại diện nhóm thuốc nhóm ức chế neprilysin thụ thể angiotensin, có tên theo y văn tiếng Anh Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor (viết tắt ARNI) Nghiên cứu lề giúp xác định vị trí LCZ696 điều trị suy tim tâm thu mạn PARADIGM-HF (Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure Trial)[10] PARADIGMHF thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm Tiêu chuẩn chọn vào nghiên cứu tuổi từ 18 trở lên, có triệu chứng suy tim NYHA II, III IV PSTM thất trái 40% (ngưỡng sau hạ xuống 35%) Bệnh nhân phải có BNP ≥ 150 pg/ml NT-proBNP ≥ 600 pg/ml, nhập viện suy tim 12 tháng trước phải có BNP ≥ 100 pg/ml NT-proBNP ≥ 400 pg/ ml Nếu bệnh nhân dùng thuốc ức chế men chuyển chẹn thụ thể angiotensin liều thuốc phải ổn định tương đương với enalapril 10 mg/ngày từ tuần Liều thuốc chẹn bêta phải ổn định từ tuần Tiêu chuẩn loại trừ tụt huyết áp có triệu chứng, huyết áp TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 80.2017 CHUYÊN ĐỀ KHOA HỌC tâm thu 100 mm Hg lúc tầm soát (hoặc 95 mm Hg lúc phân nhóm ngẫu nhiên), mức lọc cầu thận ước tính 30 ml/phút/1,73 m2, K/ máu 5,2 mmol/l lúc tầm soát (hoặc 5,4 mmol/l lúc phân nhóm ngẫu nhiên) tiền sử phù mạch ức chế men chuyển Bệnh nhân phân ngẫu nhiên theo tỉ lệ 1:1 cho dùng enalapril (liều đích 10 mg x 2/ngày) LCZ696 (liều đích 200 mg x 2/ngày) Liều đích LCZ696 tương ứng với liều valsartan 160 mg x 2/ngày (có lợi ích lâm sàng chứng minh thử nghiệm lâm sàng VALIANT Val-HeFT bệnh nhân suy tim) Tiêu chí đánh giá phối hợp biến cố chết nguyên nhân tim mạch nhập viện suy tim Tổng cộng có 8442 bệnh nhân tuyển vào nghiên cứu Bệnh nhân có tuổi trung bình 63,8, nữ giới chiếm tỉ lệ 21,7%, nguyên nhân suy tim bệnh tim thiếu máu cục 60% trường hợp, PSTM trung bình 29,5%, tỉ lệ NYHA II NYHA III 70% 24% Bệnh nhân điều trị theo khuyến cáo với tỉ lệ dùng thuốc chẹn thụ thể bêta 93%, thuốc đối kháng aldosterone 55% PARADIGM-HF ngưng trước thời hạn dự kiến sau thời gian trung vị 27 tháng vượt trội LCZ696 so với enalapril thể rõ Điều trị LCZ696 giảm 20% (P < 0,001) biến cố thuộc tiêu chí đánh giá so với điều trị enalapril Kết chi tiết PARADIGM-HF nêu bảng Tỉ lệ tụt huyết áp nhóm LCZ696 cao hơn, bù lại tỉ lệ tăng creatinin huyết thanh, tăng K huyết ho nhóm enalapril cao (bảng 2) Tính chung, tỉ lệ phải ngưng thuốc liên quan với tác dụng phụ nhóm LCZ696 thấp so với nhóm enalapril (10,7% so với 12,3%, P = 0,03) Bảng Kết PARADIGM-HF LCZ696 (n = 4187) Enalapril (n = 4212) Tỉ số nguy khác biệt (KTC 95%) Trị số P Chết nguyên nhân tim mạch nhập viện lần đầu suy tim 914 (21,8%) 1117 (26,5%) 0,80 (0,73-0,87)