ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ UNG THƯ đại TRỰC TRÀNG tái PHÁT DI căn BẰNG hóa CHẤT PHÁC đồ FOLFIRI tại BỆNH VIỆN UNG bướu hà nội

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ LÊ CÔNG ĐỊNH ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TÁI PHÁT DI CĂN BẰNG HÓA CHẤT PHÁC ĐỒ FOLFIRI TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU HÀ NỘI LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ LÊ CÔNG ĐỊNH ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TÁI PHÁT DI CĂN BẰNG HÓA CHẤT PHÁC ĐỒ FOLFIRI TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU HÀ NỘI Chuyên ngành : Ung thư Mã số : 60720149 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS.TRỊNH LÊ HUY HÀ NỘI – 2019 LỜI CẢM ƠN Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Tiến sỹ, Bác sỹ Trịnh Lê Huy, người thầy, người anh tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tơi hồn thành luận án Tơi xin trân trọng cảm ơn Phó giáo sư, Tiến sỹ Nguyễn Văn Hiếu, Nguyên Chủ nhiệm môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội, người thầy tận tình giúp đỡ, tạo điều kiện cho tơi q trình học tập từ giai đoạn bảo vệ đề cương Tơi xin trân trọng cảm ơn Phó giáo sư, Tiến sỹ Lê Văn Quảng, Chủ nhiệm Bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội, trưởng khoa Ung Bướu Chăm sóc giảm nhẹ, Bệnh viện Đại học Y Hà Nội, người thầy tạo điều kiện cho tơi q trình học tập hồn thành luận án Tôi xin trân trọng cảm ơn Thạc sỹ, Bác sỹ Nguyễn Trọng Hiếu, Trưởng Khoa Nội II, Bệnh viện Ung bướu Hà Nội động viên, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi cơng việc chun mơn q trình chuẩn bị bảo vệ luận văn Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Đốc, Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Bệnh viện Ung bướu Hà Nội giúp đỡ trình thu thập số liệu thực luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn đồng nghiệp bạn bè giúp đỡ, động viên q trình hồn thành luận án Cuối cùng, tơi xin dành tình cảm sâu sắc tới bố mẹ, vợ, người thân gia đình ln bên cạnh, sẻ chia khó khăn nguồn động lực lớn để vững bước đường nghiệp Lê Công Định LỜI CAM ĐOAN Tôi Lê Cơng Định, học viên cao học khóa 32, chuyên ngành ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn TS.Trịnh Lê Huy Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 05 tháng 08 năm 2019 Người viết cam đoan Lê Công Định MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Tiến sỹ, Bác sỹ Trịnh Lê Huy, người thầy, người anh tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tơi hồn thành luận án Tơi xin trân trọng cảm ơn Phó giáo sư, Tiến sỹ Nguyễn Văn Hiếu, Nguyên Chủ nhiệm môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội, người thầy tận tình giúp đỡ, tạo điều kiện cho tơi q trình học tập từ giai đoạn bảo vệ đề cương Tơi xin trân trọng cảm ơn Phó giáo sư, Tiến sỹ Lê Văn Quảng, Chủ nhiệm Bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội, trưởng khoa Ung Bướu Chăm sóc giảm nhẹ, Bệnh viện Đại học Y Hà Nội, người thầy tạo điều kiện cho tơi q trình học tập hồn thành luận án Tôi xin trân trọng cảm ơn Thạc sỹ, Bác sỹ Nguyễn Trọng Hiếu, Trưởng Khoa Nội II, Bệnh viện Ung bướu Hà Nội động viên, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi cơng việc chun mơn q trình chuẩn bị bảo vệ luận văn Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Đốc, Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Bệnh viện Ung bướu Hà Nội giúp đỡ trình thu thập số liệu thực luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn đồng nghiệp bạn bè giúp đỡ, động viên q trình hồn thành luận án Cuối cùng, tơi xin dành tình cảm sâu sắc tới bố mẹ, vợ, người thân gia đình ln bên cạnh, sẻ chia khó khăn nguồn động lực lớn để vững bước đường nghiệp .3 Lê Công Định LỜI CAM ĐOAN Tôi Lê Công Định, học viên cao học khóa 32, chuyên ngành ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan: .4 Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn TS.Trịnh Lê Huy Cơng trình không trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam .4 Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 05 tháng 08 năm 2019 .4 Người viết cam đoan .4 Lê Công Định DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT .12 DANH MỤC BẢNG .13 13 DANH MỤC BIỂU ĐỒ 14 DANH MỤC HÌNH 15 ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 DỊCH TỄ HỌC .3 1.1.1 Tỉ lệ mắc tử vong 1.1.2.Tuổi, giới, địa lý 1.1.3 Nguyên nhân, yếu tố nguy 1.2 MỘT SỐT ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU VÀ MÔ HỌC ĐẠI-TRỰC TRÀNG 1.2.1 Giải phẫu 1.2.2 Đặc điểm mô học .7 1.3 TRIỆU CHỨNG VÀ CHẨN ĐOÁN UTĐTT 1.3.1 Triệu chứng 1.3.2 Chẩn đoán UTĐTT 11 * Tiến triển UTĐTT: 15 * Đặc điểm lâm sàng UTĐTT giai đoạn muộn: 16 1.4 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ 16 1.4.1 Phẫu thuật .17 1.4.2 Điều trị tia xạ 19 Chỉ áp dụng số trường hợp ung thư trực tràng thấp 19 1.4.3 Điều trị hóa chất 19 1.4.4 Điều trị UTĐTT giai đoạn muôn 20 Chương .25 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 25 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân: 25 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 25 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 26 2.2.2 Thu thập thông tin 26 2.3 CÁC BƯỚC VÀ PHƯƠNG PHÁP TIẾN HÀNH 26 2.3.1 Thu thập thông tin trước điều trị: 27 Các thông tin đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu, đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng trước điều trị hồ sơ bệnh án điền vào Mẫu bệnh án nghiên cứu thiết kế sẵn 27 2.3.2 Phác đồ hóa chất điều trị nghiên cứu 27 2.3.3 Phương pháp đánh giá kết qủa điều trị 27 2.3.4 Các tiêu chuẩn, số áp dụng nghiên cứu 28 2.3.5 Phương pháp xử lý số liệu .30 2.4 KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 30 Chương .33 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33 3.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TÁI PHÁT DI CĂN KHƠNG CỊN KHẢ NĂNG ĐIỀU TRỊ TRIỆT CĂN .33 3.1.1 Đặc điểm phân bố giới 33 3.1.2 Đặc điểm phân bố tuổi .34 3.1.3 Chỉ số toàn trạng trước điều trị 34 3.1.4 Thời gian xuất tiến triển, tái phát di trước điều trị 35 3.1.5 Lý vào viện 35 3.1.6 Triệu chứng toàn thân trước điều trị 36 3.1.7 Vị trí u nguyên phát 36 3.1.8 Phân bố vị trí tái phát di 36 3.1.9 Phân bố số vị trí trí di 37 3.1.10 Độ mô học 37 3.1.11 Đặc điểm CEA trước điều trị 38 3.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 38 3.2.1 Số bệnh nhân điều trị hết 03 chu kỳ, 06 chu kỳ 39 3.2.2 Liều điều trị trung bình chu kỳ hóa trị 39 3.2.3 Đáp ứng điều trị .39 3.2.4 Đánh giá số yếu tố liên quan tới đáp ứng .40 3.2.5 Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển 42 3.2.6 PFS thời gian xuất tiến triển, tái phát di 42 3.2.7 PFS vị trí u nguyên phát 44 3.2.8 PFS số vị trí (cơ quan bị di căn) 45 3.2.9 PFS độ mô học .46 3.3 ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA PHÁC ĐỒ 47 3.3.1 Độc tính hệ tạo huyết 47 Chương .54 BÀN LUẬN 54 4.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TÁI PHÁT DI CĂN KHƠNG CỊN KHẢ NĂNG ĐIỀU TRỊ TRIỆT CĂN .54 4.1.1 Một số đặc điểm lâm sàng 54 4.1.2 Một số đặc điểm cận lâm sàng .57 4.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ MỘT SỐ ĐỘC TÍNH THƯỜNG GẶP CỦA PHÁC ĐỒ FOLFIRI TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TÁI PHÁT DI CĂN 60 4.2.1 Tỉ lệ đáp ứng 60 4.2.2 Đánh giá mối liên quan tỉ lệ đáp ứng với số yếu tố khác .63 Mối liên quan tỉ lệ đáp ứng với thời gian xuất tiến triển, tái phát di 63 Thời gian xuất tiến triển tái phát di sớm thể tiến triển bệnh nhanh liên quan tới tiên lượng xấu ngược lại Trong nghiên cứu chúng tơi, bệnh nhân có thời gian tiến triển < tháng trước điều trị có tỉ lệ đáp ứng thấp so với bệnh nhân tái phát di sau tháng, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0.025 63 Mối liên quan tỉ lệ đáp ứng với vị trí u nguyên phát 63 Đại tràng phải, đại tràng trái trực tràng có nhiều đặc điểm khác phôi thai học, theo đại tràng phải có nguồn gốc từ đoạn ruột giữa, đại tràng trái 2/3 ống hậu môntrực tràng nguồn gốc từ đoạn ruột sau (ruột ruột sau có nguồn gốc từ nội bì) 1/3 ống hậu mơn-trực tràng có nguồn từ ngoại bì [62], từ dẫn đến nhiều đặc điểm khác giải phẫu, sinh lý, mô học đặc điểm sinh học phân tử ung thư vị trí tương ứng khác dịch tễ, đặc điểm bệnh học, tiến triển, tiên lượng phương pháp điều trị, theo đại tràng trái có tiên lượng tốt đại tràng phải tỉ lệ tái phát chỗ, vùng ung thư trực tràng cao đại tràng [63] Tuy nhiên chưa có chứng khác đại tràng phải, đại tràng trái trực tràng tỉ lệ đáp ứng với phác đồ FOLFIRI bệnh tái phát di Trong nghiên cứu nhận thấy khác biệt tỉ lệ đáp ứng 03 nhóm vị trí u ngun phát khơng có ý nghĩa thống kê với p= 0.096 63 Mối liên quan tỉ lệ đáp ứng với số vị trí quan di .64 Số lượng vị trí di nhiều tiên lượng xấu Trong nghiên cứu chia số lượng vị trí quan bị di thành 03 nhóm đánh giá mối liên quan với tỉ lệ đáp ứng, theo nhóm di 01 quan có tỉ lệ đáp ứng cao sau đến nhóm có 02 quan di cuối nhóm có ≥ 03 vị trí quan bị di căn, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p= 0.002 64 Mối liên quan tỉ lệ đáp ứng với phần trăm liều tối đa 64 Liều lượng thuốc tối đa tính theo diện tích da người bệnh, nghiên cứu cho thấy liều thuốc đưa vào người bệnh cao (sát liều tối đa) hiệu cao giảm tỉ lệ kháng thuốc tế bào ung thư [64] Tuy nhiên thực tế lâm sàng lúc thầy thuốc sử dụng liều tối đa người bệnh mà phải giảm bớt tùy theo thể trạng, bệnh lý phối hợp độc tính thuốc Mối liên quan phần trăm liều điều trị Irinotecan với tỉ lệ đáp ứng thời gian sống thêm bệnh nhân ung thư đại trực tràng di điều trị phác đồ FOLFIRI tác giả Goro Nakayama cộng cơng bố năm 2014, theo tỉ lệ đáp ứng, bệnh nhân dùng liều ≥ 80% liều tối đa có tỉ lệ đáp ứng chung 65%, cao so với bệnh nhân dùng liều < 80% có tỉ lệ đáp ứng chung đạt 6% với p< 0.001; tỉ lệ kiểm soát bệnh tương ứng 100% 59% (p< 0.01) Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển trung bình hai nhóm tương ứng là: 9.9 tháng so với 5.6 tháng (p< 0.01) 64 Từ kết nghiên cứu trên, nhận thấy việc chia liều điều trị thành 02 mức: ≥ 80% liều tối đa < 80% liều tối đa tạo “chênh lệch” lớn hiệu điều trị, nên chúng tơi định chia tỉ lệ phần trăm liều tối đa thành 02 mức: < 90% liều tối đa ≥ 90 liều tối đa Khi phân tích mối liên quan 02 mức liều với tỉ lệ đáp ứng, chung nhận thấy khơng có khác biệt tỉ lệ đáp ứng 02 nhóm liều, p= 0.147 65 4.3 THỜI GIAN SỐNG THÊM KHÔNG BỆNH TIẾN TRIỂN – PROGRESSION FREE SURVIVAL (PFS) 65 Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển tính từ thời điểm bắt đầu điều trị theo phác đồ nghiên cứu bệnh tiến triển Tron gung thư giai đoạn muộn nói chung ung thư đại trực tràng tái phát di nói riệng, PFS tiêu chí quan trọng đánh giá kết điều trị khơng phản ánh hiệu sống thêm mà thể hiệu việc kiểm soát tiến triển bệnh PFS nghiên cứu 5.1 ± 1.341 tháng Tại Việt Nam, chưa có nhiều nghiên cứu vai trò phác đồ FOLFIRI bệnh nhân ung thư đại trực tràng tái phát di điều trị trước với phác đồ có Oxaliplatin, nghiên cứu Trần Xuân Vĩnh (2014) 48 bệnh nhân bệnh viện K cho thấy PFS trung bình 4.7 tháng [5] PFS nghiên cứu tương đồng với kết nghiện cứu trung tâm lớn Hàn Quốc, Nhật Bản, Trung Quốc số nước Châu Âu khác với PFS dao động từ 4.7 -7.1 tháng [5],[50],[55], [60],[61] (Bảng 4.1) .65 4.3.1 Mối liên quan PFS số yếu tố 67 Liên quan PFS với thời gian xuất tiến triển, tái phát di 67 Liên quan PFS số vị trí (cơ quan) di 68 Số vị trí di nhiều liên quan tới tiên lượng xấu, tỉ lệ đáp tỉ lệ đáp ứng thấp mà tỉ lệ nghịch với PFS Trong nghiên cứu thấy di 01 vị trí, 02 vị trí di ≥ 03 vị trí có PFS 6.7, 4.7 3.7 tháng, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0.001 68 Liên quan PFS độ mô học 68 Độ mô học cao liên quan tới tiên lượng xấu độ ác tính cao thời gian tiến triển nhanh Tuy nhiên phân tích mối liên quan độ mô học với PFS không nhận thấy khác PFS độ mô học khác (Grade 1,2,3) với p=1.000, có lẽ cỡ mẫu nhỏm chưa đủ để phản ánh mối liên hệ 68 4.4 MỘT SỐ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA PHÁC ĐỒ FOLFIRI .68 4.4.1 Độc tính hệ tạo huyết 68 Hạ bạch cầu trung tính 68 KẾT LUẬN 70 - Độ mô học: U Grade chiếm tỉ lệ cao nhất, 73.1%, u grade chiếm 17.3% u grade chiếm 9.6% .70 - Nồng độ CEA trước điều trị: 76.9% có tăng CEA trước điều trị 70 Kết điều trị độc tính phác đồ 71 a Kết điều trị: 71 - Tỉ lệ đáp ứng chung: 15.4%, bệnh giữ nguyên: 51.9%, bệnh tiến triển chiếm 32.7%, tỉ lệ kiểm soát bệnh: 67.3% 71 59 chiếm 21.1% Theo nghiên cứu Recchia 35 bệnh nhân ung thư đại trực tràng tái phát di sau điều trị với phác đồ FOLFOX, tỉ lệ di vị trí quan 51%, di hai vị trí 37%, từ ba vị trí trở lên 11% [50] Số lượng vị trí di nhiều, tiên lượng xấu 4.1.2.4 Đặc điểm về độ mô học Đô mô học chia thành ba nhóm theo mức độ biệt hóa: biệt hóa vừa cao (Grade 1), biệt hóa vừa (Grade 2) biệt hóa (Grade 3) Độ mơ học cao độ ác tính cao Các bệnh nhân nghiên cứu chúng tơi chủ yếu thuộc nhóm Grade chiếm 73.1%, sau Grade chiếm 17.3% Grade chiếm 9.6% Kết tương đồng với nghiên cứu Jae Hyun Kim, u có Grade chiếm tỉ lệ cao (59.2%) [5] 4.1.2.5 Đặc điểm về CEA trước điều trị CEA chất glycoprotein phức tạp trọng lượng phân tử 20.000 liên kết với màng bào tương tế bào khối u, từ giải phóng vào máu nên gián tiếp phản ánh tình trạng mức độ xâm lấn khối u Giá trị bình thường CEA huyết ≤ 5ng/ml, CEA tăng bất thường gặp mơ nhiều loại ung thư nguyên phát thứ phát khác đường tiêu hóa (đại tràng, dày, đường mật, tụy) số loại ung thư khác Trong ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn xét nghiệm có giá trị việc tiên lượng theo dõi tiến triển bệnh [55] Nhiều nghiên cứu mối liên quan nồng độ CEA với tỉ lệ di xa, theo tác giả Nguyễn Quang Thái, bệnh nhân ung thư đại trực tràng có nồng độ CEA > 10ng/ml có ti lệ di xa lên tới 40.8% so với 20.3% nhóm có CEA < 10ng/ml [56] Trong nghiên cứu chúng tơi, CEA giới hạn bình thường (≤ 5ng/ml) chiếm 23.1%, CEA từ 5ng/ml -10 ng/ml chiếm 28.8% CEA ≥ 10ng/ml chiếm tỉ lệ cao nhất, chiếm 48.1% 60 4.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ MỘT SỐ ĐỘC TÍNH THƯỜNG GẶP CỦA PHÁC ĐỒ FOLFIRI TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TÁI PHÁT DI CĂN 4.2.1 Tỉ lệ đáp ứng Ung thư đại trực tràng bệnh chữa khỏi phát sớm, nhiên bệnh tái phát di tiên lượng xấu mục tiêu điều trị nhằm giảm nhẹ triệu chứng (triệu chứng bệnh nhân chịu đựng triệu chứng gặp phải tương lai bệnh tiến triển) kéo dài thời gian sống thêm cho người bệnh Các triệu chứng chủ yếu tổn thương đích bệnh tiến triển tái phát di gây ra, muốn đạt mục tiêu giảm triệu chứng phác đồ điều trị phải kiểm sốt tổn thương đích việc làm giảm kích thước “giữ” tổn thương đích không tăng lên lâu tốt Do đánh giá tỉ lệ đáp ứng mơt tiêu chí quan trọng mục tiêu điều trị ung thư nói chung ung thư đại trực tràng tái phát di Khi đánh giá đáp ứng điều trị sau 03 chu kỳ 52 bệnh nhân ung thư đại trực tràng tái phát di thấy khơng có bệnh nhân đạt đáp ứng hồn tồn tỉ lệ đáp ứng mơt phần 15.4%, bệnh giữ nguyên chiếm 51.9% tỉ lệ bệnh tiến triển 32.7% Như tỉ lệ đáp ứng chung phác đồ 15.4% tỉ lệ kiểm soát bệnh đạt 67.3% Sau 06 chu kỳ tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn 0%, tỉ lệ đáp ứng phần 13.9%, bệnh giữ nguyên 44.4% tỉ lệ bệnh tiến 61 triển 41.7% tỉ lệ đáp ứng chung sau 06 chu kỳ 13.9% tỉ lệ kiểm soát bệnh đạt 58.3% Tại Việt Nam giới có nhiều nghiên cứu điều trị hóa chất bệnh nhân ung thư đại trực tràng di nghiên cứu Nguyễn Thu Hương 34 bệnh nhân với phác đồ FOLFOX-4 cho tỉ lệ đáp ứng chung đạt 41.2% tỉ lệ kiểm soát bệnh đạt 76.5% [30], nghiên cứu Nguyễn Văn Tú 64 bệnh nhân ung thư đại tràng di gan cho thấy tỉ lệ đáp ứng chung 46.9%, tỉ lện kiểm soát bệnh 59.8% [57]; nghiên cứu De Gramont cộng 210 bệnh nhân ung thư đại trực tràng di phác đồ FOLFOX-4 cho tỉ lệ đáp ứng chung 50.7% tỉ lệ kiểm soát bệnh lên tới 81.1% [58] Các phác đồ nghiên cứu kể điều trị bước với phác đồ có Oxaliplatin có tỉ lệ đáp ứng cao Tuy nhiên bệnh tiến triển tái phát di sau điều trị bước với phác đồ có Oxaliplatin tiên lượng đáp ứng điều trị sau khiêm tốn phác đồ lựa chọn điều trị bước hai thơng thường phác đồ có Irinotecan Tại Việt Nam, theo nghiên cứu Trần Xuân Vĩnh năm (2014) điều trị FOLFIRI 48 bệnh nhân ung thư đại trực tràng tái phát di sau điều trị với phác đồ có Oxaliplatin cho thấy tỉ lệ đáp ứng chung đạt 12.5%, tỉ lệ kiểm soát bệnh đạt 54.2% [53] Tại Hàn Quốc, nghiên cứu Jae Hyun Kim cộng tiến hành 54 bệnh nhân ung thư đại trực tràng tái phát sau điều trị với phác đồ FOLFOX cho thấy phác đồ FOLFIRI cho cho tỷ lệ đáp ứng 9,3%; tỷ lệ bệnh giữ nguyên 53,7% Nghiên cứu tương tự Châu Âu Recchia cộng công bố năm 2004 35 bệnh nhân cho thấy tỉ lệ đáp ứng chung phác đồ FOLFFIRI 17.1% tỉ lệ kiểm soát bệnh đạt 54.3% [50] Các nghiên cứu tương tự Trung Quốc Nhật Bản cho thấy tỉ lệ đáp ứng dao động từ 12%-16.4% tỉ lệ kiểm soát bệnh đạt từ 74%-83.3% [60],[61] Như 62 tỉ lệ đáp ứng nghiên cứu tương đồng với tác giả nước (Bảng 4.1) 63 4.2.2 Đánh giá mối liên quan tỉ lệ đáp ứng với số yếu tố khác Mối liên quan tỉ lệ đáp ứng với thời gian xuất tiến triển, tái phát di Thời gian xuất tiến triển tái phát di sớm thể tiến triển bệnh nhanh liên quan tới tiên lượng xấu ngược lại Trong nghiên cứu chúng tôi, bệnh nhân có thời gian tiến triển < tháng trước điều trị có tỉ lệ đáp ứng thấp so với bệnh nhân tái phát di sau tháng, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0.025 Mối liên quan tỉ lệ đáp ứng với vị trí u nguyên phát Đại tràng phải, đại tràng trái trực tràng có nhiều đặc điểm khác phơi thai học, theo đại tràng phải có nguồn gốc từ đoạn ruột giữa, đại tràng trái 2/3 ống hậu môn-trực tràng nguồn gốc từ đoạn ruột sau (ruột ruột sau có nguồn gốc từ nội bì) 1/3 ống hậu mơn-trực tràng có nguồn từ ngoại bì [62], từ dẫn đến nhiều đặc điểm khác giải phẫu, sinh lý, mô học đặc điểm sinh học phân tử ung thư vị trí tương ứng khác dịch tễ, đặc điểm bệnh học, tiến triển, tiên lượng phương pháp điều trị, theo đại tràng trái có tiên lượng tốt đại tràng phải tỉ lệ tái phát chỗ, vùng ung thư trực tràng cao đại tràng [63] Tuy nhiên chưa có chứng khác đại tràng phải, đại tràng trái trực tràng tỉ lệ đáp ứng với phác đồ FOLFIRI bệnh tái phát di Trong nghiên cứu nhận thấy khác biệt tỉ lệ đáp ứng 03 nhóm vị trí u 64 ngun phát khơng có ý nghĩa thống kê với p= 0.096 Mối liên quan tỉ lệ đáp ứng với số vị trí quan di Số lượng vị trí di nhiều tiên lượng xấu Trong nghiên cứu chia số lượng vị trí quan bị di thành 03 nhóm đánh giá mối liên quan với tỉ lệ đáp ứng, theo nhóm di 01 quan có tỉ lệ đáp ứng cao sau đến nhóm có 02 quan di cuối nhóm có ≥ 03 vị trí quan bị di căn, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p= 0.002 Mối liên quan tỉ lệ đáp ứng với phần trăm liều tối đa Liều lượng thuốc tối đa tính theo diện tích da người bệnh, nghiên cứu cho thấy liều thuốc đưa vào người bệnh cao (sát liều tối đa) hiệu cao giảm tỉ lệ kháng thuốc tế bào ung thư [64] Tuy nhiên thực tế lâm sàng lúc thầy thuốc sử dụng liều tối đa người bệnh mà phải giảm bớt tùy theo thể trạng, bệnh lý phối hợp độc tính thuốc Mối liên quan phần trăm liều điều trị Irinotecan với tỉ lệ đáp ứng thời gian sống thêm bệnh nhân ung thư đại trực tràng di điều trị phác đồ FOLFIRI tác giả Goro Nakayama cộng công bố năm 2014, theo tỉ lệ đáp ứng, bệnh nhân dùng liều ≥ 80% liều tối đa có tỉ lệ đáp ứng chung 65%, cao so với bệnh nhân dùng liều < 80% có tỉ lệ đáp ứng chung đạt 6% với p< 0.001; tỉ lệ kiểm soát bệnh tương ứng 100% 59% (p< 0.01) Thời gian 65 sống thêm không bệnh tiến triển trung bình hai nhóm tương ứng là: 9.9 tháng so với 5.6 tháng (p< 0.01) Từ kết nghiên cứu trên, nhận thấy việc chia liều điều trị thành 02 mức: ≥ 80% liều tối đa < 80% liều tối đa tạo “chênh lệch” lớn hiệu điều trị, nên định chia tỉ lệ phần trăm liều tối đa thành 02 mức: < 90% liều tối đa ≥ 90 liều tối đa Khi phân tích mối liên quan 02 mức liều với tỉ lệ đáp ứng, chung tơi nhận thấy khơng có khác biệt tỉ lệ đáp ứng 02 nhóm liều, p= 0.147 4.3 THỜI GIAN SỐNG THÊM KHƠNG BỆNH TIẾN TRIỂN – PROGRESSION FREE SURVIVAL (PFS) Thời gian sống thêm khơng bệnh tiến triển tính từ thời điểm bắt đầu điều trị theo phác đồ nghiên cứu bệnh tiến triển Tron gung thư giai đoạn muộn nói chung ung thư đại trực tràng tái phát di nói riệng, PFS tiêu chí quan trọng đánh giá kết điều trị khơng phản ánh hiệu sống thêm mà thể hiệu việc kiểm soát tiến triển bệnh PFS nghiên cứu 5.1 ± 1.341 tháng Tại Việt Nam, chưa có nhiều nghiên cứu vai trò phác đồ FOLFIRI bệnh nhân ung thư đại trực tràng tái phát di điều trị trước với phác đồ có Oxaliplatin, nghiên cứu Trần Xuân Vĩnh (2014) 48 bệnh nhân bệnh viện K cho thấy PFS trung bình 4.7 tháng [5] PFS nghiên cứu tương đồng với kết nghiện cứu trung tâm lớn Hàn Quốc, Nhật Bản, Trung Quốc số nước Châu Âu khác với PFS dao động từ 4.7 -7.1 tháng [5],[50],[55],[60], [61] (Bảng 4.1) 66 Bảng 4.1: Tỉ lệ đáp ứng PFS tác giả môt số nghiên cứu tương tự Phác đồ Tỷ lệ Tỉ lệ đáp ứng kiểm soát bệnh (%) (%) Tác giả Năm n Recchia cs [50] 2004 35 FOLFIRI 17,1 54.3 7.1 65 FOLFIRI-3 23,0 60.0 4.7 2008 66 FOLFIRI 16,4 83.8 5.0 Jae Hyun Kim cs [5] 2014 54 FOLFIRI 9,3 63 4.3 Keiji Hirata cs [61] 2014 50 FOLFIRI 12 74 5.8 Trần Xuân Vĩnh [5] 2014 48 FOLFIRI 12,5 54.2 4.7 Lê Công Định 2019 52 FOLFIRI 15.4 67.3 5.1 Mabro cs 2006 Li J cs [60] điều trị PFS 67 4.3.1 Mối liên quan PFS số yếu tố Liên quan PFS với thời gian xuất tiến triển, tái phát di Thời gian xuất tiến triển, tái phát di sớm liên quan tới tỉ lệ đáp ứng mà liên quan tới PFS thấp Trong nghiên bệnh nhân tiến triển sớm trước điều trị FOLFIRI (< tháng) có PFS thấp so với bệnh nhân tái phát di (> tháng) với p=0.001 Kết nghiên cứu đối tượng bệnh nhân tương tự với tác giả Trần Xuân Vĩnh năm 2014 cho thấy bệnh nhân tái phát di (> tháng) nhóm có thời gian tiến triển < tháng có PFS 5.0 4.0 tháng, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê vói p = 0.143, nhiên đánh giá sống thêm tồn (overall survival – OS) OS hai nhóm 13.9 so với 7.1 tháng, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,001 Tác giả Bidard cộng nghiên cứu 342 bệnh nhân tương tự thấy bệnh nhân có PFS điều trị bước với phác đồ có Oxaliplatin > 12 tháng có PFS điều trị bước với phác đồ FOLFIRI tốt (3.2 so với 2.7 tháng, p=0.002) so với bệnh nhân có PFS bước ≤ 12 tháng [8] Liên quan PFS vị trí u nguyên phát Khi đánh giá mối liên quan vị trí u nguyên phát với PFS, u đại tràng phải, đại tràng trái trực tràng có PFS là: 4.2, 6.4 4.7 tháng, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p= 0.013 Như so với vi trí khác u đại tràng phải có PFS thấp Trên thực tế có nhiều nghiên cứu chứng minh ung thư đại tràng phải có tiên lượng xấu ung thư đại tràng trái, nghiên cứu phân tích sâu dịch tễ học sinh học phân tử rằng, ung thư đại tràng phải thường gặp người cao tuổi, nữ gặp 68 nhiều nam, thường gặp hội chứng ung thư đại trực tràng không polyp có tính chất gia đình, hay gặp di phúc mạc, giải phẫu bệnh hay gặp thể nhầy, tỉ lệ MSI-H cao (khoảng 25-30%) trường không hiệu điều trị với 5-FU đơn thuần; ung thư đại tràng trái thường gặp người trẻ tuổi hơn, nam gặp nhiều nữ, hay gặp di gan, phổi hơn, giải phẫu bệnh gặp thể nhầy, tỉ lệ MSI-H thấp có hiệu điều trị với phác đồ 5-FU đơn [63] Liên quan PFS số vị trí (cơ quan) di Số vị trí di nhiều liên quan tới tiên lượng xấu, tỉ lệ đáp tỉ lệ đáp ứng thấp mà tỉ lệ nghịch với PFS Trong nghiên cứu thấy di 01 vị trí, 02 vị trí di ≥ 03 vị trí có PFS 6.7, 4.7 3.7 tháng, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0.001 Liên quan PFS độ mô học Độ mô học cao liên quan tới tiên lượng xấu độ ác tính cao thời gian tiến triển nhanh Tuy nhiên phân tích mối liên quan độ mô học với PFS không nhận thấy khác PFS độ mơ học khác (Grade 1,2,3) với p=1.000, có lẽ cỡ mẫu nhỏm chưa đủ để phản ánh mối liên hệ 4.4 MỘT SỐ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA PHÁC ĐỒ FOLFIRI 4.4.1 Độc tính hệ tạo huyết Hạ bạch cầu trung tính 69 70 KẾT LUẬN Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư đại trực tràng giai đoạn tái phát di a Đặc điểm lâm sàng - Nam/nữ = 1.5 Tuổi trung bình: 55.7, tuổi 40-65 tuổi chiếm 78.8% - Tỉ lệ bệnh tiến triển trước điều trị ( tháng) trước điều trị chiếm 71.2% - Lí vào viện: phát qua khám định kỳ thường gặp nhất, chiếm 41.2%, đau bụng chiếm 29.3% - Triệu chứng toàn thân trước điều trị + Toàn trạng chung: PS= chiếm tỉ lệ cao 71.2%, PS=1 chiếm 26.9%, PS=3: 1.9% + Thiếu máu, sụt cân: 46.1% bệnh nhân có thiếu máu trước điều trị, 40.3% có sụt cân trước điều trị, 32.7% bệnh nhân vừa có thiếu máu vừa có gầy sút cân b Một số đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị - Vị trí u nguyên phát: Ung thư đại tràng chiếm tỉ lệ cao hơn: 62.8% (đại tràng phải: 28.2%, đại tràng trái 34.6%), ung thư trực tràng chiếm 37.2% - Phân bố vị trí di căn: Di gan chiếm tỉ lệ cao (58.6%), sau di hạch (34.2%), di phúc mạc (18.5%), di phổi (15.5%), di xương (7.6%), vị trí khác (thành bụng, thượng thận,…) chiếm 9.6% Tỉ lệ tái phát chỗ khơng có khả điều trị triệt chiếm 12.6% - Số vị trí di căn: di 01 vị trí chiếm tỉ lệ cao 46.2%, sau di 02 vị trí (32.7%), di từ 03 vị trí trở lên chiếm 21.1% - Độ mô học: U Grade chiếm tỉ lệ cao nhất, 73.1%, u grade chiếm 17.3% u grade chiếm 9.6% - Nồng độ CEA trước điều trị: 76.9% có tăng CEA trước điều trị 71 Kết điều trị độc tính phác đồ a Kết điều trị: - Tỉ lệ đáp ứng chung: 15.4%, bệnh giữ nguyên: 51.9%, bệnh tiến triển chiếm 32.7%, tỉ lệ kiểm sốt bệnh: 67.3% Tỉ lệ đáp ứng có liên quan tới thời gian xuất tiến triển tái phát di trước điều trị số vị trí bị di Khơng tìm thấy mối liên quan tỉ lệ đáp ứng với yếu tố: tuổi, thể trạng trước điều trị, vị trí u, độ mơ học tỉ lệ phần trăm liều điều trị tối đa - Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển trung bình 5.1 tháng TÀI LIỆU THAM KHẢO 49 Nguyễn Văn Hiếu (2016) Đánh giá kết điều trị phác đồ Folfox4 kết hợp Bevacizumab ung thư đại trực tràng di Tạp chí Nghiên cứu Y học, số (101), 25-27 50 F Recchia (2004) Multicentre phase II study of bifractionated CPT-11 with bimonthly leucovorin and 5-fluorouracil in patients with metastatic colorectal cancer pretreated with FOLFOX British Journal of Cancer (91), 1442 – 1446 51 Trịnh Lê Huy, Phạm Văn Bình, Lê Văn Quảng, Ngơ Thu Thoa (2016) Bước đầu nhận xét kết độc tính phác đồ FOLFOXIRI điều trị bệnh nhân ung thƣ đại trực tràng giai đoạn IV Tạp chí Y học Việt Nam, số (tập 443), trang: 99-103 52 Nguyễn Thị Hằng (2016) Tìm hiểu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư đại trực tràng giai đoạn IV, Khóa luận tốt nghiệp bác sỹ y khoa, Đại học Y Hà Nội 53 Trần Xuân Vĩnh (2014) Đánh giá hiệu phác đồ FOLFIRI điều trị ung thư đại trực tràng tái phát bệnh viện K Luận văn tốt nghiệp thạc sỹ y học, Đại học Y Hà Nội 54 Peeters M., T J Price, et al (2010) Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer, J Clin Oncol, 28(31) p 4706-13 55 Mant D J Primrose (2014) CEA monitoring in colorectal cancer is not a waste of time, BMJ, 348 p g4032 56 Nguyễn Quang Thái (2007) Nghiên cứu giá trị số phương pháp chẩn đoán kết sống năm sau điều trị phẫu thuật ung thư đại tràng, Luận án tiến sỹ y học, Học viện quân y 57 Nguyễn Văn Tú (2015) Đánh giá đáp ứng điều trị phác đồ XELOX bệnh ung thư đại tràng có di gan bệnh viện K, Luận văn thạc sỹ y học, Đại học Y Hà Nội 58 De Gramont, A Figer, M Seymour et al (2000) Leucovorin and Fluorouracil with or Without Oxaliplatin as First-Line Treatment in Advanced Colorectal Cancer Journal of Clinical Oncology, 18(16), 2938-2947 60 Li J, Xu JM et al (200) Irinotecan plus fuorouracil/leucovorin (FOLFIRI) as a second line chemotherapy for refractory or metastatic colorectal cancer Zhonghua Zhong Liu Za Zhi,30(3),225-7 61 Hirata K, Nagata N, Kato T (2014) Prospective phase II trial of secondline FOLFIRI in patients with advanced colorectal cancer including analysis of UGT1A1 polymorphisms: FLIGHT study Anticancer Res, 34(1),195-201 62 Ueno S, Yamada S, Uwabe C et al (2016) The Digestive Tract and Derived Primordia Differentiate by Following a Precise Timeline in Human Embryos Between Carnegie Stages 11 and 13 Anat Rec (Hoboken), 299, 439-49 63 Burcin Baran, Nazli Mert Ozupek et al (2018) Difference Between LeftSided and Right-Sided Colorectal Cancer: A Focused Review of Literature Gastroenterology Res, 11(4), 264–273 64 Coldma AJ, Goldie JH (1987) Impact of dose-intense chemotherapy on the development of permanent drug resistance Semin Oncol,14, 29–33 ...BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ LÊ CÔNG ĐỊNH ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TÁI PHÁT DI CĂN BẰNG HÓA CHẤT PHÁC ĐỒ FOLFIRI TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU HÀ NỘI... Ung Bướu Hà Nội, phác đồ FOLFIRI sử dụng rộng rãi, nhiên chưa có nghiên cứu đánh giá điều trị phác đồ bệnh viện Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu Đánh giá kết điều trị phác đồ FOLFIRI bệnh. .. ung thư đại trực tràng tái phát di Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội từ 2013 - 2017" với hai mục tiêu sau: Nhận xét số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân UTĐTT tái phát di Bệnh viện Ung Bướu Hà