BỆNH SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE

BỆNH SỐT XUẤT HUYẾT DENGUEThS.BS. Đỗ Cao Vân AnhTS.BS. Phan Tứ QuíMỤC TIÊUKiến thức1. Biết được tác nhân gây bệnh, dịch tễ học của bệnh xuất huyết Dengue(SXHD)2. Hiểu được cơ chế bệnh sinh của bệnh SXHD3. Mô tả được biểu hiện lâm sàng của bệnh SXHD4. Trình bày được các giai đoạn của bệnh SXHD và phân độ hiện đang ápdụng cho bệnh SXHD5. Nêu được các xét nghiệm chẩn đoán bệnh SXHD6. Nêu được nguyên tắc điều trị bệnh SXHDKỹ năng7. Khám và đặt chẩn đoán sơ bộ phù hợp với cas lâm sàng nghi ngờ SXHDtại cộng đồng8. Đánh giá phân độ nặng cas lâm sàng nghi ngờ SXHD tại cộng đồng9. Theo dõi bệnh nhân SXHD tại tuyến y tế cơ sởThái độ10. Nêu được các biện pháp phòng bệnh SXHD

Giáo trình Bệnh nhiễm BỆNH SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE ThS.BS Đỗ Cao Vân Anh TS.BS Phan Tứ Quí MỤC TIÊU Kiến thức Biết tác nhân gây bệnh, dịch tễ học bệnh xuất huyết Dengue (SXH-D) Hiểu chế bệnh sinh bệnh SXH-D Mô tả biểu lâm sàng bệnh SXH-D Trình bày giai đoạn bệnh SXH-D phân độ áp dụng cho bệnh SXH-D Nêu xét nghiệm chẩn đoán bệnh SXH-D Nêu nguyên tắc điều trị bệnh SXH-D Kỹ Khám đặt chẩn đoán sơ phù hợp với cas lâm sàng nghi ngờ SXH-D cộng đồng Đánh giá phân độ nặng cas lâm sàng nghi ngờ SXH-D cộng đồng Theo dõi bệnh nhân SXH-D tuyến y tế sở Thái độ 10 Nêu biện pháp phòng bệnh SXH-D I II ĐẠI CƯƠNG Dengue bệnh nhiễm virus, muỗi truyền bệnh Nhiễm virus dengue gây nên triệu chứng lâm sàng khác tùy cá thể Có thể có biểu giống bệnh cúm nặng, gây biến chứng làm tử vong gọi bệnh sốt xuất huyết dengue nặng Tỉ lệ mắc bệnh sốt xuất huyết tăng 30 lần 50 năm qua Hiện ước tính có tới 50-100 triệu trường hợp nhiễm bệnh 100 quốc gia vùng dịch lưu hành, khiến cho gần nửa dân số giới tình trạng có nguy Dengue chủ yếu bệnh vùng nhiệt đới cận nhiệt đới Bệnh xảy quanh năm, thường gia tăng vào mùa mưa Bệnh có trẻ em người lớn Vòng đời trọn vẹn virus dengue liên quan đến muỗi trung gian truyền bệnh (hay vector) người nạn nhân nguồn lây LỊCH SỬ Sốt Dengue (DF) bệnh biết từ lâu Một biểu lâm sàng tương tự ghi nhận y văn Trung Quốc năm 992 Vào kỷ 18 19, ngành công nghiệp vận chuyển toàn cầu phát triển mạnh, thành phố cảng tăng trưởng thị hóa, tạo điều kiện lý tưởng Giáo trình Bệnh nhiễm III cho vector truyền bệnh muỗi Aedes aegypti Cả muỗi virus lan sang vùng địa lý gây dịch bệnh nghiêm trọng Tuy nhiên, khoảng thời gian đợt dịch dài (10-40 năm) việc chuyên chở thuyền buồm Sau Thế Chiến II, q trình thị hóa nhanh chóng Đơng Nam Á làm tăng lây lan dịch bệnh lưu hành Những vụ dịch lớn thể bệnh nặng tử vong, thể sốt xuất huyết dengue (DHF), xảy Đông Nam Á hệ trực tiếp thay đổi hệ sinh thái Trong 25 năm cuối kỷ 20, dịch bệnh sốt dengue (DF)/ sốt xuất huyết dengue (DHF) lan toả theo khu vực địa lý toàn cầu; việc tạo điều kiện thị hố khơng có quy hoạch nước triển nhiệt đới phát triển, cách vận chuyển đại, kiểm soát muỗi thiếu hiệu việc tồn cầu hóa Và kỷ 21, dịch sốt xuất huyết dengue bệnh truyền nhiễm quan trọng gây ảnh hưởng đến khu vực thành thị vùng nhiệt đới Mỗi năm có khoảng 50100 triệu trường hợp mắc bệnh sốt xuất huyết, 500.000 trường hợp mắc bệnh DHF phải nằm viện 20000-25.000 ca tử vong, chủ yếu trẻ em Dịch bệnh DF / DHF có tác động lên kinh tế cộng đồng quy mô tương tự bệnh sốt rét bệnh truyền nhiễm quan trọng khác Hiện khơng có vắc xin thuốc kháng virus đặc hiệu cho virus dengue; cách ngăn ngừa hiệu dịch DF / DHF kiểm soát vector truyền bệnh - muỗi Aedes aegypti Bệnh sốt xuất huyết nặng (trước gọi sốt xuất huyết dengue) nhận biết lần vào năm 1950 trận dịch sốt xuất huyết Philippines Thái Lan Ngày nay, bệnh ảnh hưởng đến quốc gia châu Á châu Mỹ Latinh trở thành nguyên nhân nhập viện tử vong cao trẻ em người lớn khu vực VIRUS DENGUE Virus Dengue thuộc chi Flavivirus, họ Flaviviridae, mang đặc điểm Arbovirus (Arthropod born virus), virus RNA kích thước nhỏ khoảng 4060nm Virus dengue có hình dạng gần hình cầu Bên trong, vỏ capsid bao quanh acid nucleic tạo thành nucleocapsid có đường kính 30nm, chứa 32 capsome Nucleocapsid tạo từ genome virus protein C Bên bao bọc lớp vỏ lipid kép (bilayer) Lớp lipid kép chứa glycoprotein protein có nguồn gốc từ màng sinh chất tế bào; nhạy cảm với dung mơi hồ tan lipide, virus bị phá huỷ tia cực tím, bị tiêu diệt 600C/30 phút, 40C/vài virus tồn vài tháng đến vài năm dung dịch glycerol 50% hay -700C) Các protein E M gắn vào virus xuyên qua vỏ lớp lipid kép Những protein tạo thành Giáo trình Bệnh nhiễm lớp bảo vệ bên ngồi có chức kiểm soát xâm nhập virus vào tế bào người Virus Dengue có kháng nguyên kết hợp bổ thể, trung hòa ức chế ngưng kết hồng cầu Dựa vào khác biệt điểm định kháng nguyên, người ta chia virus Dengue làm týp huyết (serotype) khác (DEN-1, DEN-2, DEN-3 DEN-4) Mặc dù týp Dengue có tính chất kháng nguyên khác chúng có số định kháng nguyên chung, kháng nguyên ức chế ngưng kết hồng cầu, nên chúng có tượng ngưng kết chéo týp Mỗi týp huyết có nhiều kiểu gen khác nhau, điều cho thấy týp huyết virus dengue có biến đổi di truyền phong phú Trong số đó, kiểu gen "Châu Á" DEN-2 DEN-3 thường liên quan đến bệnh nặng bệnh cảnh sốt xuất huyết thứ nhiễm (secondary infection) Cả týp huyết virus dengue có Việt Nam luân phiên gây dịch Theo số liệu Viện Pasteur Thành phố Hồ Chí Minh, tỉnh thuộc khu vực phía Nam týp huyết DEN - DEN - bắt đầu chiếm ưu rõ rệt so với type virus khác từ năm 2002 đến 2007 Đến năm 2011 có xuất virus type DEN - DEN - Hình Cấu trúc Dengue virus Protein bề mặt (a) glycoproteins vỏ bọc (b,c) Hình Cấu trúc genome virus dengue Giáo trình Bệnh nhiễm Các virion dengue gắn kết với thụ thể bề mặt tế bào (những thụ thể khơng đặc hiệu hồn tồn), vào tế bào qua tượng nhập bào (endocytosis) Acid hóa túi nhập bào (endocytic vesicle) dẫn đến tái xếp lại glycoprotein (E) bề mặt, hoà màng virus túi nhập bào, phóng thích RNA virus vào tế bào chất RNA virus sau dịch mã tạo protein virus cấu trúc màng hệ lưới nội chất; protein virus RNA virus tổng hợp gắn kết lại bên virion chưa trưởng thành lòng lưới nội chất Men furin tế bào ký chủ tách protein màng tiền chất virus (pre-M protein) tạo virion trưởng thành, tế bào tiết Ngoài ra, số NS1 tổng hợp thể màng bào tương tiết Virion trưởng thành chưa trưởng thành tạo phản ứng kháng thể với protein E, kháng thể giữ chức trung hòa làm tăng khả nhiễm trùng phụ thuộc kháng thể (antibody-dependent enhancement) Các virion chưa trưởng thành gây phản ứng kháng thể với protein pre-M Các kháng thể đặc hiệu NS1 tương tác với NS1 gắn kết màng tế bào tạo phân giải phụ thuộc kháng thể (complement-dependent lysis) tế bào nhiễm virus Hình 3: Chu trình sống virus Dengue Khi bị nhiễm virus dengue, thể tạo kháng thể IgM kháng dengue tạm thời tồn tuần Kháng thể lgG kháng dengue xuất trễ tồn nhiều năm suốt đời có miễn dịch với týp dengue gây bệnh Khi bị bệnh týp huyết virus dengue có miễn dịch suốt đời với týp dengue đó, khơng có miễn dịch chéo với týp khác Chính mà người sống vùng lưu hành dịch SXH Dengue mắc bệnh nhiều lần đời Giáo trình Bệnh nhiễm IV DỊCH TỄ HỌC A Đường lây Muỗi vector trung gian truyền bệnh Dengue bệnh virus lây truyền muỗi thường gặp người Virus dengue lây truyền sang người qua vết chích muỗi, chủ yếu muỗi Aedes aegypti, phần nhỏ muỗi Ae Albopictus Aedes vector truyền bệnh chikungunya, sốt vàng, nhiễm Zika Muỗi Aedes nhỏ, đen, có khoang trắng thường gọi muỗi vằn Muỗi Aedes hoạt động vào ban ngày, thường nhiều vào sáng sớm đơi chích người vào chiều tối Muỗi Aedes thường đậu nơi tối nhà Chỉ có muỗi đốt người truyền bệnh Muỗi Aedes aegypti có nguồn gốc từ châu Phi Lồi muỗi Hình Muỗi Aedes aegypti lan tràn hầu hết khu vực có khí hậu nhiệt đới nhờ tàu thuyền sau máy bay nữa, thường sống đô thị Theo hệ sinh thái trước đây, muỗi Aedes aegypti phải nhờ vào vũng nước mưa để đẻ trứng Aedes albopictus trước vector truyền bệnh Dengue vector quan trọng châu Á Loài muỗi gần lan tràn đến khu vực Trung Mỹ, Hoa Kỳ muỗi vector truyền bệnh quan trọng thứ hai Muỗi Aedes aegypti không truyền virus cho trứng muỗi Aedes albopictus có khả Muỗi Aedes albopictus thích sống lùm cây, cỏ, phần lớn sống vùng nơng thơn Tại Việt Nam có loại vector truyền bệnh Aedes aegypti Aedes albopictus Vòng đời muỗi vòng đời virus dengue Muỗi bị nhiễm virus dengue đốt người bệnh giai đoạn nhiễm virus máu có sốt (1 ngày trước sốt, kéo dài 6-7 ngày sau) sau thời kỳ ủ bệnh 8-12 ngày, muỗi truyền bệnh cho người khác Virus dengue khơng gây hại cho muỗi Muỗi bị nhiễm virus dengue truyền bệnh suốt vòng đời muỗi khoảng 174 ngày (5-6 tháng), vòng đời thay đổi tùy theo nhiệt độ lượng mưa vùng Giáo trình Bệnh nhiễm Sau người bị muỗi nhiễm virus dengue đốt, virus dengue sinh sản hạch bạch huyết tương cận, 2-3 ngày sau virus vào máu đến nhiều quan thể người Virus diện máu khoảng 4-5 ngày, chủ yếu đại thực bào, lym phô bào B lym phô bào T, tương ứng với thời gian có sốt lâm sàng biến vòng ngày sau hạ sốt Tiêm chích, truyền máu Ngồi muỗi, SXH-D lây truyền tiêm chích Ở vùng dịch lưu hành, tần suất nhiễm bệnh cao ca có truyền máu gợi ý khả lây truyền qua truyền máu xảy Nhưng nhóm dân số miễn dịch người truyền máu cao, khó phân biệt trường hợp lây truyền truyền máu với ca nhiễm tự nhiên B Người Khi bị nhiễm virus dengue, người trở thành người mang mầm bệnh nguồn virus cho muỗi chưa nhiễm Virus lưu hành máu người bị nhiễm bệnh 2-7 ngày, thời gian người bị sốt Bệnh nhân bị nhiễm virus dengue truyền virus qua muỗi Aedes sau xuất triệu chứng (trong 4-5 ngày, tối đa 12 ngày) Ở người, sau nhiễm virus dengue tạo miễn dịch kháng với loại týp huyết tương ứng virus miễn dịch tồn suốt đời Tuy nhiên, miễn dịch bảo vệ tạm thời phần với nhiễm trùng sau liên quan đến týp huyết khác virus dengue Các chứng cho thấy nhiễm dengue thứ phát có nguy cao mắc bệnh sốt xuất huyết nặng Khoảng thời gian lần nhiễm virus dengue loại virus lần nhiễm virus có ý nghĩa quan trọng C Dịch sốt xuất huyết Dengue loại bệnh nhiễm virut muỗi truyền bệnh có lan tran nhanh giới Trong 50 năm qua, tỷ lệ mắc bệnh tăng gấp 30 lần ngày lan rộng thêm nhiều quốc gia có bệnh xảy ra, thập niên vừa qua bệnh lan từ đô thị đến nơng thơn Ước tính có khoảng 50 triệu trường hợp mắc bệnh sốt xuất huyết hàng năm khoảng 2,5 tỷ người sống quốc gia có bệnh sốt xuất huyết lưu hành Ghi nhận vụ dịch xảy vào năm 1778-1780 châu Á, châu Phi Bắc Mỹ Sự xuất gần đồng thời vụ dịch ba lục địa khác chứng tỏ virus gây bệnh vector truyền bệnh phân bố rộng rãi toàn giới từ 200 Giáo trình Bệnh nhiễm    năm trước Trong thời gian Dengue xem bệnh nhẹ Một vụ đại dịch Dengue xuất Đông Nam Á sau chiến tranh giới thứ II từ lan rộng tồn cầu Cũng khu vực Đơng Nam Á, Dengue lần phát Philippines vào năm 1950 đến năm 1970 bệnh lý nhập viện nguyên nhân gây tử vong thường gặp trẻ em vùng Bệnh dịch bệnh 100 quốc gia châu Phi, châu Mỹ, khu vực phía Đơng Địa Trung Hải, Đơng Nam Á Tây Thái Bình Dương Đơng Nam Á Tây Thái Bình Dương khu vực chịu ảnh hưởng nặng nề Trước năm 1970, có quốc gia có dịch lưu hành Con số tăng lên gấp lần vào năm 1995 Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) ước tính năm có khoảng 50 đến 100 triệu người mắc bệnh Khơng có số trường hợp mắc bệnh gia tăng mà khả nhiễm nhiều type virus khác ngày đáng báo động Sau vài số thống kê khác: Trong vụ dịch, tỉ lệ mắc bệnh đối tượng nhạy cảm thường 40-50% cao đến 80-90% Mỗi năm có khoảng 500.000 trường hợp SXH-D cần nhập viện, phần lớn số trẻ em Tỉ lệ tử vong chung vào khoảng 2,5% Nếu không điều trị, tỉ lệ tử vong SXH-D vượt 20% Với phương thức điều trị tích cực đại, tỉ lệ tử vong thấp 1% Trước bệnh chủ yếu xảy trẻ em 15 tuổi Bệnh SXH-D người lớn năm 1981 với vụ dịch xảy Cuba Từ năm 1990-1995, tuổi trung bình bệnh nhân có khuynh hướng tăng dần nước Đông nam Á Nam Mỹ Năm 1998 1999, vụ dịch người lớn xảy Việt Nam Gần toàn bệnh nhân tuổi bị SXH-D có sốc có tăng thứ phát kháng thể chống virus Dengue, chứng tỏ bị nhiễm Dengue SXH-D xảy lần nhiễm Dengue trẻ sơ sinh có mẹ miễn dịch với virus Dengue Trẻ nhũ nhi nhóm bệnh nhân SXH-D đáng quan tâm SXH-D du nhập vào Việt Nam từ năm 1960, trở thành bệnh dịch lưu hành Bệnh không xuất đô thị mà vùng nông thôn Dịch lớn SXH-D bùng nổ theo chu kỳ khoảng 3-5 năm Năm 1998, toàn quốc bùng nổ vụ dịch lớn, số mắc bệnh tử vong cao (234.920 người mắc, tử vong 377) Bệnh SXH-D Việt Nam phát triển theo mùa có khác biệt miền: miền Bắc, bệnh thường xảy nhiều từ tháng đến tháng Miền Nam miền Trung, bệnh xuất quanh năm tần số mắc bệnh nhiều từ Giáo trình Bệnh nhiễm tháng đến tháng 10, dịch thường xảy vào mùa mưa Tại thành phố Hồ Chí Minh tỉnh phía nam, bệnh tăng nhiều vào mùa mưa (tháng đến tháng 11) Hơn 85% ca sốt xuất huyết dengue 90% ca tử vong xảy tỉnh phía Nam Việt Nam Khoảng 90% ca tử vong sốt xuất huyết dengue 15 tuổi Việt Nam thành công việc kiểm soát tỷ lệ tử vong sốt xuất huyết dengue Từ năm 2005 tới nay, tỷ lệ tử vong sốt xuất huyết dengue 1/1.000 trường hợp Tuy nhiên, kết phòng chống để giảm số ca mắc hạn chế Chu kỳ bệnh sốt xuất huyết thường từ đến năm Hình Các quốc gia vùng có nguy xảy bệnh sốt xuất huyết dengue V CƠ CHẾ BỆNH Hội chứng rò rỉ mao mạch (Capillary leak syndrome) — Thốt huyết tương tăng tính thấm mao mạch đặc điểm quan trọng sốt xuất huyết dengue Tăng tính thấm mao mạch dường rối loạn chức tế bào nội mô chấn thương, quan sát kính hiển vi điện tử thấy nút chẹn nội mô (endothelial tight junctions) bị mở rộng Thử nghiệm ống nghiệm thấy virus Dengue tác động lên tế bào nội mơ người kích hoạt tế bào Ngồi ra, protein NS1 hòa tan, tìm thấy huyết giai đoạn nhiễm trùng cấp tính, nhận thấy gắn kết với tế bào nội mơ đóng vai trò để gắn với kháng thể hoạt hoá bổ thể Tuy nhiên, virus dengue gay ảnh hưởng đến chức tế bào nội mơ q trình nhiễm gián tiếp lý sau: Giáo trình Bệnh nhiễm - Các nghiên cứu mơ học cho thấy cấu trúc mao mạch bị tổn hại - Nhiễm virus dengue tế bào nội mạc không thấy rõ mẫu mô tử thiết - Tăng tính thẩm mao mạch thống qua, nhanh chóng trở bình thường khơng có di chứng Hầu hết nghiên cứu tập trung vào giả thuyết yếu tố có dòng máu làm tăng tính thẩm thấu mao mạch thoáng qua Rất nhiều hoá chất trung gian thể có liên quan, tương tác chất trung gian khác chứng minh thực nghiệm động vật Các chất trung gian cho quan trọng bao gồm yếu tố hoại tử bướu (TNF) alpha (có nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân nhiễm virus tế bào T hoạt hóa), interferon-gamma interleukin (IL) -2 (được giải phóng từ tế bào T hoạt hóa), IL-8 (các tế bào nhiễm virus), yếu tố tăng trưởng nội mơ mạch máu (VEGF, tạo từ monocytes tế bào nội mô) bổ thể (kích hoạt phức hợp virus kháng thể) Các tế bào monocytes bị nhiễm virut Dengue sản xuất TNF-alpha IL-8, có ảnh hưởng đến độ thấm tế bào nội mô ống nghiệm Nồng độ TNFalpha, IL-8, IFN-gamma, IL-2 tăng lên huyết VEGF tự tìm thấy bệnh nhân sốt xuất huyết dengue Các nghiên cứu khác Thái Lan thấy lượng C3 C5 huyết trẻ bị sốt xuất huyết dengue giảm xuống, tương ứng với gia tăng nồng độ anaphylatoxin C3a C5a Rất khó để phát cytokine tăng cao tuần hồn thời gian bán hủy phân tử ngắn Phân tích dấu ấn hoạt hóa miễn dịch ổn định cung cấp thêm chứng cứ, dù gián tiếp, giúp hiểu thêm mơ hình sinh bệnh học miễn dịch rò rỉ huyết tương Một số nghiên cứu cho thấy trẻ em bị sốt xuất huyết dengue có gia tăng CD8, CD4 dạng hòa tan, thụ thể IL-2 thụ thể TNF tuần hoàn Các nghiên cứu trẻ em Việt Nam bị sốt xuất huyết dengue nhận thấy có tăng receptor II TNF hòa tan huyết tương tương ứng với tiến triển bệnh cảnh sốc tiếp theo, tràn dịch màng phổi lượng nhiều Và sau mức độ phản ứng miễn dịch xác định nhân lên virus, nhiên, nghiên cứu cho thấy tải lượng virus huyết tương yếu tố độc lập mạnh liên quan với huyết tương Khơng có chứng cho thấy vi rút nhiễm vào tế bào nội mạc mạch máu, nghiên cứu mô bệnh học vi mạch phát thay đổi nhỏ không đặc hiệu Mặc dù không xác định đường chuyên biệt liên kết vấn đề miễn dịch biết với tác động biết tính thấm vi mạch, chế điều hồ đơng máu, hai, liệu sơ cho thấy xảy gián đoạn thoáng qua chức lớp glycocalyx nội mạch Chức Giáo trình Bệnh nhiễm lớp hoạt động sàng phân tử, giữ lại cách có chọn lọc phân tử huyết tương tuỳ theo kích thước, tính tích điện hình dạng chúng Giảm albumin máu protein niệu quan sát suốt thời gian mắc bệnh sốt xuất huyết; protein xấp xỉ kích cỡ albumin thường bị mất; điều phù hợp với thay đổi nhỏ quan trọng đặc tính lọc glycocalyx Virus dengue NS1 virus, hai kết dính với separat heparan, thành phần cấu trúc glycocalyx, tăng thải heparan sulfate nước tiểu tìm thấy trẻ em bị nhiễm dengue nặng Thải GAG (glycosaminoglycan) qua nước tiểu tăng đáng kể trẻ bị SXH- D có sốc, gợi ý vai trò gián đoạn lớp glycocalyx bề mặt Máu tuỷ xương — Giảm bạch cầu, giảm số lượng chất lượng tiểu cầu, chảy máu triệu chứng huyết học tìm thấy người nhiễm virus dengue Giảm bạch cầu biểu giai đoạn sớm bệnh; cho virus dengue tác động trực tiếp lên tuỷ xương Sinh thiết tuỷ xương trẻ em bị sốt xuất huyết dengue nghiên cứu Thái Lan cho thấy từ giai đoạn sớm bệnh có ức chế tạo máu; tuỷ xương hồi phục tăng sinh tế bào giai đoạn sau bệnh suốt giai đoạn đầu hồi phục Trong thử nghiệm in vitro thấy virus dengue nhiễm vào tế bào tuỷ xương người (human bone marrow stromal cells) tế bào đầu dòng tạo máu (hematopoietic progenitor cells); làm ức chế phát triển tế bào đầu dòng Thường có giảm tiểu cầu mức độ bệnh nhân sốt xuất huyết dengue giảm tiểu cầu rõ rệt ( 100.000/mm3 giai đoạn sốt Trong giai đoạn nguy hiểm, giảm  100.000/mm3 từ ngày thứ bệnh Giai đoạn hồi phục, trở bình thường dần, chậm Bạch cầu: thời kỳ đầu thường giảm, bạch cầu đa nhân trung tính chiếm ưu Vào cuối giai đoạn sốt, bạch cầu đa nhân trung tính giảm nhanh, bạch cầu lympho tăng tương đối, tăng lympho khơng điển hình 15% Tăng trở lại sớm sau hạ sốt Men gan AST, ALT: thường tăng giai đoạn nguy hiểm Nồng độ AST cao ALT tăng với mức độ nhẹ trung bình hầu hết trường hợp (< lần giới hạn khoảng trị bình thường), chứng tỏ tổn thương gan SXH nhẹ đến trung bình Rối loạn đơng máu: trường hợp nặng Thời gian máu chảy kéo dài; lượng prothrombin giảm, 40% so với chuẩn; Fibrinogen thấp Xét nghiệm virus Dengue NS1 antigen test: Là test nhanh tìm kháng nguyên NS1 máu, dùng chẩn đoán sớm nhiễm Dengue nguyên phát thứ phát, đặc biệt vòng ngày đầu bệnh Phân lập virus: máu ngày đầu bệnh Huyết chẩn đoán:  Xét nghiệm ngăn ngưng kết hồng cầu (HI: Haemaggglutination Inhibition Test) để chẩn đoán huyết học nhiễm virus Dengue Kháng thể HI tồn lâu (> 50 năm), dùng nghiên cứu dịch tễ học  Tìm kháng thể IgM (MAC-ELISA: IgM Antibody Capture – Enzyme Linked Immuno-Sorbent Assay) từ ngày thứ bệnh, kéo dài 2-3 tháng  Tìm kháng thể IgG (tương đương xét nghiệm HI) xuất đồng thời sau IgM kéo dài  PCR tìm RNA Dengue Xét nghiệm khác Xquang lồng ngực thẳng: tràn dịch màng phổi (> 80%) 17 Giáo trình Bệnh nhiễm Siêu âm: tràn dịch màng bụng, màng phổi (mức độ tương ứng với mức độ trầm trọng bệnh), phù túi mật (> 95% trường hợp nặng), tràn dịch quanh thận hay cận thận (77%), tràn dịch bao gan hay lách VII CHẨN ĐỐN Chẩn đốn thường dựa vào yếu tố dịch tễ, biểu lâm sàng xét nghiệm đơn giản Chẩn đoán lâm sàng dựa vào tiêu chuẩn Tổ chức Y tế Thế giới Chẩn đoán lâm sàng Theo Tổ chức Y tế Thế giới năm 2009, bệnh SXH-Dengue chia làm mức độ: Sốt xuất huyết Dengue (A91a) Sốt xuất huyết Dengue có dấu hiệu cảnh báo (A91b) Sốt xuất huyết Dengue nặng (A91c) 1.1 Sốt xuất huyết Dengue (A91a) a) Lâm sàng Sốt cao đột ngột, liên tục từ 2-7 ngày, có dấu hiệu sau:  Biểu xuất huyết: lacet dương tính, chấm xuất huyết da, chảy máu cam chân (ít/nhẹ)  Da sung huyết, phát ban  Nhức đầu chán ăn, buồn nôn  Đau cơ, khớp, nhức hai hố mắt b) Xét nghiệm máu: Hematocrite bình thường tăng Số lượng tiểu cầu bình thường giảm Số lượng bạch cầu thường giảm 1.2 Sốt xuất huyết Dengue có dấu hiệu cảnh báo (A91b) a) Lâm sàng Bao gồm triệu chứng SXH-Dengue, kèm theo dấu hiệu cảnh báo sau:  Vật vã, lừ đừ, li bì  Đau bụng ấn đau vùng gan  Gan to > cm bờ sườn  Nơn ói nhiều  Xuất huyết niêm mạc (nhiều/nặng)  Tiểu b) Xét nghiệm máu Hematocrite tăng cao Số lượng tiểu cầu giảm nhanh chóng 1.3 Sốt xuất huyết Dengue nặng (A91c) Khi người bệnh có biểu sau: - 18 Giáo trình Bệnh nhiễm Sốc SXH-Dengue: thoát huyết tương nặng dẫn đến sốc giảm thể tích, ứ dịch khoang màng phổi ổ bụng nhiều Xuất huyết nặng Suy tạng a) Sốc sốt xuất huyết Dengue (A91c1) Suy tuần hoàn cấp, thường xảy vào ngày thứ 3-7 bệnh, biểu triệu chứng vật vã, bứt rứt li bì, lạnh đầu chi, da lạnh ẩm, mạch nhanh nhỏ,huyết kẹt tụt, không đo huyết áp, tiểu Sốc SXH-Dengue: có dấu hiệu suy tuần hồn, mạch nhanh nhỏ,huyết kẹt tụt kèm theo triệu chứng lạnh đầu chi, da lạnh ẩm, vật vã, bứt rứt li bì Sốc SXH-Dengue nặng: sốc nặng, mạch nhỏ khó bắt, huyết áp khơng đo b) Xuất huyết nặng (A91c2) Chảy máu cam nặng, rong kinh nặng, xuất huyết phần mềm, xuất huyết đường tiêu hóa, nội tạng, thường kèm theo tình trạng sốc nặng, giảm tiểu cầu, thiếu oxy mơ toan chuyển hóa dẫn đến suy đa phủ tạng đơng máu nội mạch nặng Xuất huyết nặng xảy người bệnh dùng thuốc kháng viêm cetylsalicylic acid (Aspirin), Ibuprofen dùng Corticoid, tiền sử dày-tá tràng, viêm gan mạn c) Suy tạng nặng (A91c3) Suy gan cấp, men gan AST, ALT > 1.000 U/L Suy thận cấp Rối loạn tri giác (SXH thể não) Viêm tim, suy tim, hoạc suy chức quan khác Chẩn đoán nguyên virus Dengue Chẩn đoán nguyên nhân cần thiết xét phương diện sức khỏe cộng đồng, lại tỏ không cần thiết cho việc thiết lập chế độ điều trị hỗ trợ sớm cho bệnh nhân Chẩn đoán xác định xét nghiệm: 2.1 Huyết chẩn đốn Khi nhiễm virus Dengue cấp tính có hai kiểu đáp ứng huyết thanh: đáp ứng tiên phát thứ phát Theo TCYTTG (1986), đáp ứng huyết thứ phát xảy người bị nhiễm virus Dengue cấp mà trước bị nhiễm flavivirus Trong nhiễm trùng tiên phát đáp ứng kháng thể tăng chậm với mức độ tương đối thấp có tính chất đặc hiệu cho type Ðối với nhiễm trùng thứ phát, hiệu giá kháng thể tăng nhanh chóng với mức độ cao có phản ứng với nhiều loại kháng nguyên nhóm Flavivirus - Kháng thể IgM kháng Dengue tạo giai đoạn cấp Nếu có IgM bị nhiễm virus Dengue cấp tính vừa xảy 19 Giáo trình Bệnh nhiễm - Kháng thể IgG kháng Dengue xuất nhiễm trùng tiên phát thứ phát, nhiễm trùng thứ phát hiệu giá cao so với nhiễm trùng tiên phát Xác định IgM, IgG kháng virus Dengue có lợi ích để phát bệnh trường hợp tản phát bệnh nặng có nguy tử vong cao a) Xét nghiệm nhanh Tìm kháng nguyên NS1: ngày đầu bệnh Tìm kháng thể IgM: từ ngày thứ trở b) Xét nghiệm ELISA Tìm kháng thể IgM: từ ngày thứ trở Tìm kháng thể IgG: lấy máu lần cách tuần, so sánh hiệu giá kháng thể (tăng gấp lần) 2.2 Xét nghiện PCR, phân lập virus Virus Dengue phân lập từ bệnh phẩm: huyết thanh, máu người bệnh Thời gian có nồng độ cao virus máu từ ngày - bệnh Khi người bệnh tử vong lấy bệnh phẩm gan, lách, hạch, tuyến ức … để phân lập virus Chẩn đốn phân biệt 3.1 Giai đoạn cấp bệnh có sốt: cần phân biệt với sốt phát ban virus, sốt mò, sốt rét, sốt xuất huyết siêu vi khác, … Các xét nghiệm AST > 60 U/L, BC < 5000/mm3, N < 3000/mm3 có giá trị dấu lacet chẩn đoán phân biệt 3.2 Trong trường hợp bệnh có sốc: cần phân biệt với nhiễm trùng huyết não mô cầu, nhiễm trùng huyết vi khuẩn gram âm, Streptococcus suis, viêm ruột hoại tử trẻ lớn, … 20 Giáo trình Bệnh nhiễm VIII ĐIỀU TRỊ A Nguyên tắc chung Hiện chưa có thuốc điều trị đặc hiệu Điều trị chủ yếu triệu chứng biến chứng bệnh Các biện pháp điều trị chung gồm: Thuốc hạ sốt Chú ý không dùng thuốc salycilate địa dễ gây xuất huyết, nguy xuất hội chứng Reye Bồi phụ nước đường uống đường tĩnh mạch trường hợp cần thiết nhằm đề phòng điều chỉnh nước Tuy nhiên, cần cẩn trọng tránh bồi phụ dịch mức cần thiết sốc ổn định, để phòng biến chứng phù phổi cấp Nếu có xuất huyết nặng rối loạn đông máu trầm trọng, cần phải truyền máu tươi khối tiểu cầu Oxy liệu pháp trường hợp hạ oxy máu, sốc Theo dõi bệnh nhân chặt chẽ giai đoạn bắt đầu hạ sốt B Phân cấp điều trị (xem Phụ lục 2) Sau gợi ý phân cấp bệnh nhân theo tuyến điều trị trường hợp có dịch với lượng bênh nhân tăng cao thời điểm Tiêu chuẩn điều trị ngoại trú theo dõi y tế sở Tất bệnh nhân SXH-Dengue khơng có nhu cầu phải truyền dịch tĩnh mạch Tiêu chuẩn nhập viện SXH-Dengue có dấu hiệu cảnh báo (A91b) 21 Giáo trình Bệnh nhiễm Tất trường hợp bệnh cần bù dịch qua đường tĩnh mạch SXH-Dengue (A91a) địa đặc biệt phụ nữ mang thai, trẻ nhủ nhi, người béo phì, người cao tuổi; có bệnh lý kèm theo tiểu đường, viêm phổi, hen phế quản, bệnh tim, gan, thận, …; người sống nhà xa sở y tế nên xem xét cho nhập viên theo dõi điều trị Tiêu chuẩn nhập viện vào khoa hồi sức tăng cường Tất bệnh nhân SXH-Dengue nặng (A91c) C Biện pháp cụ thể Điều trị SXH-Dengue 1.1 Điều trị triệu chứng Nếu sốt cao ≥ 39oC:  Cho thuốc hạ nhiệt: Paracetamol đơn chất, 10-15mg /kg /4-6giờ, tổng liều không 60mg /kg /24giờ (không dùng Acetyl salicylic acid Aspirin, Analgin, Ibuprofen gây xuất huyết, toan máu)  Nới lỏng quần áo, lau mát nước ấm 1.2 Bù dịch sớm đường uống Khuyến khích người bệnh uống nhiều nước Oresol, nước chin, nước trái cây, nước cháo lỗng với muối Điều trị SXH-Dengue có dấu hiệu cảnh báo 2.1 Điều trị triệu chứng Tương tự SXH-Dengue 2.2 Truyền dịch Chỉ định: nên xem xét truyền dịch người bệnh khơng uống được, nơn nhiều, có dấu hiệu nước, lừ đừ, hematocrit tăng cao huyết áp ổn định)  Dịch truyền bao gồm: Ringer’s lactate, NaCl 0,9% Điều trị SXH-Dengue nặng 3.1 Điều trị sốc SXH-Dengue a) Sốc SXH-Dengue + Đối với người lớn: Chuẩn bị dịch truyền: Ringer’s lactate, NaCl 0,9%, dung dịch cao phân tử Dextran 40 70, HES (hydroxyethyl starch) Cách thức truyền:  Phải thay nhanh chóng lượng huyết tương dung dịch Ringer’s lactate NaCl 0,9%, truyền tĩnh mạch nhanh với tốc độ 15-20 ml/ kg/  Đánh giá lại tình trạng người bệnh sau giờ, truyền sau 2, 4, phải kiểm tra lại hematocrite: Nếu người bệnh khỏi sốc, giảm dần tốc độ truyền tùy theo đáp ứng lâm sàng hematocrite - 22 Giáo trình Bệnh nhiễm Nếu tình trạng sốc khơng cải thiện, thay dịch truyền dung dịch cao phân tử Truyền 15-20 ml/ kg/ Sau đánh giá lại: * Nếu sốc cải thiện, hematocrite giảm, giảm dần tốc độ truyền cao phân tử Nếu tình trạng ổn định, chuyển dung dịch điện giải * Nếu sốc chưa cải thiện, đo áp lực tĩnh mạch trung ương (CVP) để định cách xử trí Nếu sốc chưa cải thiện mà hematocrite giảm xuống nhanh (mặc dù > 35%) cần phát xuất huyết nội tạng xem xét định truyền máu + Đối với trẻ em: Sốt xuất huyết Dengue cảnh báo có định truyền dịch Truyền tĩnh mạch ban đầu (Ringer lactat NaCl 0,9% 6-7 ml/kg cân nặng/giờ, truyền 1-3 giờ) b) Sốc SXH-Dengue nặng Người bệnh vào viện tình trạng sốc nặng (mạch quay không bắt được, huyết áp khơng đo được), phải xử trí khẩn trương:  Để người bệnh nằm đầu thấp  Cho thở Oxy  Truyền dịch: + Đối với người bệnh < 15 tuổi: Bơm trực tiếp vào tĩnh mạch dung dịch Lactate Ringer mặn đảng trương 20 ml/ kg vòng 15 phút Sau đánh giá lại người bệnh, có khả năng: 23 Giáo trình Bệnh nhiễm Nếu mạch rõ huyết áp hết kẹt, cho dung dịch cao phân tử 10 ml/ kg/ xử trí tiếp sốt xuất huyết bù Nếu mạch nhanh, huyết áp kẹt hoạc hạ, truyền dung dịch cao phân tử 15-20 ml/ kg/ giờ, xử trí sốc SXH Nếu mạch huyết áp khơng đo bơm trực tiếp dung dịch cao phân tử 20 ml/ kg/ 15 phút Đo CVP để có phương hướng xử trí Nếu mạch rõ đo huyết áp, truyền dung dịch cao phân tử 15-20 ml/ kg/ giờ, xử trí sốc SXH 24 Giáo trình Bệnh nhiễm + Đối với người bệnh ≥ 15 tuổi: 3.2 Điều trị xuất huyết nặng a) Truyền máu chế phẩm máu Truyền khối hồng cầu máu toàn phần:  Sau bù đủ dịch sốc không cải thiện, hematocrit giảm xuống nhanh (mặc dù 35%)  Xuất huyết nặng b) Truyền tiểu cầu  Khi số lượng tiểu cầu xuống nhanh < 50.000/mm3 kèm theo xuất huyết nặng  Nếu số lượng tiểu cầu < 5.000/mm3 chưa có xuất huyết truyền tiểu cầu tùy trường hợp cụ thể c) Truyền plasma tươi, tủa lạnh Xem xét truyền người bệnh có rối loạn đông máu dẫn đến xuất huyết nặng 3.3 Điều trị suy tạng nặng a) Tổn thương gan, suy gan cấp - Hỗ trợ hơ hấp - Hỗ trợ tuần hồn - Kiểm soát hạ đường huyết: giữ đường huyết 80-120mg% - Điều chỉnh điện giải 25 Giáo trình Bệnh nhiễm - Điều chỉnh rối loạn thăng kiềm toan - Điều chỉnh rối loạn đông máu:  Vitamin K1: 1mg/kg/ngày (tối đa 10mg) TMC x ngày - Điều trị/phòng ngừa XHTH: Ranitidine Omeprazole - Rối loạn tri giác/co giật:  Chống phù não: mannitol 20%  Chống co giật: diazepam midazolam Chống định: phenobarbital  Giảm amoniac máu: Thụt tháo nước muối sinh lý ấm, lactulose, metronidazol, neomycin (gavage) - Kháng sinh toàn thân phổ rộng:  Tránh dùng kháng sinh chuyển hóa qua gan pefloxacine, ceftraxone - Không dùng paracetamol liều cao gây độc tính cho gan b) Suy thận cấp Điều trị bảo tồn chạy thận nhân tạo có định huyết động ổn định Lọc máu liên tục có biểu suy đa tạng kèm suy thận cấp huyết động không ổn định Chỉ định chạy thận nhân tạo sốt xuất huyết suy thận cấp: - Rối loạn điện giải kiềm toan mà không đáp ứng điều trị nội khoa: Tăng kali máu nặng > 7mEq/L Na > 160 hay < 115 mmol/L Toan hóa máu nặng khơng cải thiện với bù Bicarbonate (pH < 7,1) - Hội chứng urê huyết cao: Rối loạn tri giác, nơn, xuất huyết tiêu hóa Urê máu > 200 mg% creatinine trẻ nhỏ > 1,5 mg% trẻ lớn > 2mg% 3.4 Quá tải dịch không đáp ứng điều trị nội khoa Suy tim ứ huyết, cao huyết áp Phù phổi cấp Chỉ định lọc máu liên tục sốt xuất huyết: Khi có hội chứng suy đa tạng kèm suy thận cấp suy thận cấp huyết động không ổn định 3.5 Sốt xuất huyết Dengue thể não, rối loạn tri giác, co giật Hỗ trợ hơ hấp Bảo đảm tuần hồn Chống co giật Chống phù não Hạ sốt Hỗ trợ gan có tổn thương Điều chỉnh rối loạn nước điện giải, kiềm toan Bảo đảm chăm sóc dinh dưỡng Phục hồi chức sớm 26 Giáo trình Bệnh nhiễm 3.6 Viêm tim, suy tim: Sử dụng thuốc vận mạch dopamine, dobutamine, đo CVP Thở oxy: Tất người bệnh có sốc cần thở oxy gọng kính Sử dụng thuốc vận mạch: Khi sốt kéo dài, cần phải đo CVP để định thái độ xử trí Nếu truyền dịch đầy đủ mà huyết áp chưa lên CVP 10 cm nước truyền tĩnh mạch Dopamine/Dobutamine Các biện pháp điều trị khác Khi có tràn dịch màng bụng, màng phổi gây khó thở, SpO2 giảm xuống 92%, nên cho người bệnh thở NCPAP trước Nếu không cải thiện xem xét định chọc hút để giảm bớt dịch màng bụng, màng phổi Nuôi dưỡng người bệnh sốt xuất huyết Dengue Chăm sóc theo dõi người bệnh sốc Giữ ấm Khi có sốc cần theo dõi mạch, huyết áp, nhịp thở từ 15-30 phút lần Đo hematocrit 1-2 lần, đầu sốc Sau lần sốc ổn định Ghi lượng nước xuất nhập 24 Đo lượng nước tiểu Theo dõi tình trạng dịch vào màng bụng, màng phổi, màng tim Tiêu chuẩn cho người bệnh xuất viện Hết sốt ngày, tỉnh táo: Ít 24 sau hạ sốt mà dùng thuốc hạ sốt, thèm ăn, tổng trạng hơn, tiểu nhiều Mạch, huyết áp bình thường: Hct ổn định mức bình thường, ngày sau sốc xảy ra, không suy hô hấp tràn dịch màng phổi / cổ trướng Số lượng tiểu cầu > 50.000/mm3: không biến chứng xảy IX PHÒNG NGỪA Hiện nay, Việt Nam, bệnh sốt xuất huyết Dengue chưa có vaccine dự phòng Biện pháp phòng bệnh chủ yếu kiểm sốt trùng trung gian truyền bệnh tránh muỗi đốt, diệt bọ gậy (lăng quăng), diệt muỗi trưởng thành, vệ sinh mơi trường, loại bỏ ổ chứa nước đọng Phòng bệnh cách kiểm soát vector hướng tới để kiểm soát lan truyền bệnh sốt xuất huyết dengue 27 Giáo trình Bệnh nhiễm TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Thị Xuyến, Thứ trưởng Bộ Y tế "Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị sốt Dengue sốt xuất huyết Dengue"(Ban hành kèm theo Quyết định số 458/QĐ-BYT ngày 16 tháng 02 năm 2011 Bộ trưởng Bộ Y tế) Nguyễn Thanh Hùng, Nguyễn Trọng Lân cs “Mười năm kinh nghiệm điều trị sốt xuất huyết Dengue bệnh viện Nhi Đồng (1991 -2000) (http://www.ykhoanet.com/tapchiyhoc/B0106_IN/4_HUNG_SXH4TR149_152 htm) Theodore F Tsai, David W Vaughn, and Tom Solomon Flaviviruses (Yellow Fever, Dengue, Dengue Hemorrhagic Fever, Japanese Encephalitis, West Nile Encephalitis, St Louis Encephalitis, Tick-Borne Encephalitis) In Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases, 6th edition, 2005 Chapter 149 (Pages 1926-1950) S Datta, C Wattal Dengue NS1 antigen detection: A useful tool in early diagnosis of dengue virus infection (Department of Clinical Microbiology, Sir Ganga Ram Hospital, Rajinder Nagar, New Delhi - 110 060, India) In Original Article, Volume: 28, Issue: 2, 2010 (Page : 107-110) Carlos H Ramirez-Ronda, Carlos D Garcia, Dengue in the western hemisphere, Infectious Disease clinics of north america, volume 8, number 1, March 1994, p.107-125 Alan L Rothman, Martin S Hirsch, Barbara H McGovern Pathogenesis of dengue virus infection, Uptodate 2016, Literature review current through: Feb 2016 Diagnosis criteria of dengue encephalitis, Cristiane Soares1, Marzia PuccioniSohler, Carod-Artal FJ, Wichmann O, Farrar J, Gascón J Neurological complications of dengue virus infection Lancet Neurol 2013;12:906-919 Cameron P Simmons, Ph.D., Jeremy J Farrar, M.D., Ph.D., Nguyen van Vinh Chau, M.D., Ph.D., and Bridget Wills, M.D., D.M Cameron P Simmons, Ph.D., Jeremy J Farrar, M.D., Ph.D.,Nguyen van Vinh Chau, M.D., Ph.D., and Bridget Wills M.D.; Current Concepts Dengue; 366;15 nejm.org april 12, 2012, D.M Halstead SB, Cohen SN: Dengue Hemorrhagic Fever at 60 Years: Early Evolution of Concepts of Causation and Treatment Microbiol Mol Biol Rev 2015; 79(3): 281–91 10 Duane J Gubler, Dengue and Dengue Hemorrhagic Fever Clin Microbiol Rev 1998 Jul; 11(3): 480–496 28 Giáo trình Bệnh nhiễm CÂU HỎI TRẮC NGHIỆM Trong bệnh sốt xuất huyết, thay đổi sinh lý bệnh là: a Tăng cấp tính thấm thành mạch làm thất huyết tương b Tổn thương trầm trọng tế bào gan c Bất thường đông máu d Suy thận nặng Sốt xuất huyết Dengue: a Bệnh chủ yếu xảy trẻ em tuổi b Không gặp người lớn c Chủ yếu trẻ 15 tuổi d Chủ yếu người già Sốt sốt xuất huyết: a Sốt đột ngột kèm mệt mỏi, nơn ói, nhức đầu, chán ăn ho b Sốt kéo dài tuần c Sốt vừa d Sốt tăng từ từ Giai đoạn bệnh là: a Vào khoảng trước đến sau hạ sốt b Vào khoảng trước đến sau hạ sốt c Vào khoảng 24 trước đến 24 sau hạ sốt d Vào khoảng ngày trước đến ngày sau hạ sốt Sốc: a Không xảy vào thời điểm hạ sốt b Thường từ ngày 4-6 c Thường ngày 1-2 d Thường sau ngày Theo TCYTTG, chẩn đốn sốt xuất huyết có sốc dựa vào tiêu chuẩn như: a Li bì b Mạch quay rõ vừa c Huyết áp kẹp không đo d Chân lạnh Trong SXH-D, hạ sốt bằng: a Acetaminophen b Salicylate c Seduxen d Kháng sinh ĐÁP ÁN: a c a c 29 b d a ... giới năm 2009, bệnh SXH -Dengue chia làm mức độ: Sốt xuất huyết Dengue (A91a) Sốt xuất huyết Dengue có dấu hiệu cảnh báo (A91b) Sốt xuất huyết Dengue nặng (A91c) 1.1 Sốt xuất huyết Dengue (A91a)... sinh bị nhiễm dengue trẻ độ tuổi bị nhiễm dengue thứ phát Sốt xuất huyết dengue / Sốt xuất huyết dengue có sốc trẻ sơ sinh gia tăng phụ thuộc vào kháng thể nhiễm dengue Khả kháng thể dengue truyền... vong sốt xuất huyết dengue 1/1.000 trường hợp Tuy nhiên, kết phòng chống để giảm số ca mắc hạn chế Chu kỳ bệnh sốt xuất huyết thường từ đến năm Hình Các quốc gia vùng có nguy xảy bệnh sốt xuất huyết