BỆNH SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE

BỆNH SỐT XUẤT HUYẾT DENGUEThS.BS. Đỗ Cao Vân AnhTS.BS. Phan Tứ QuíMỤC TIÊUKiến thức1. Biết được tác nhân gây bệnh, dịch tễ học của bệnh xuất huyết Dengue(SXHD)2. Hiểu được cơ chế bệnh sinh của bệnh SXHD3. Mô tả được biểu hiện lâm sàng của bệnh SXHD4. Trình bày được các giai đoạn của bệnh SXHD và phân độ hiện đang ápdụng cho bệnh SXHD5. Nêu được các xét nghiệm chẩn đoán bệnh SXHD6. Nêu được nguyên tắc điều trị bệnh SXHDKỹ năng7. Khám và đặt chẩn đoán sơ bộ phù hợp với cas lâm sàng nghi ngờ SXHDtại cộng đồng8. Đánh giá phân độ nặng cas lâm sàng nghi ngờ SXHD tại cộng đồng9. Theo dõi bệnh nhân SXHD tại tuyến y tế cơ sởThái độ10. Nêu được các biện pháp phòng bệnh SXHD

BỆNH SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE

ThS.BS Đỗ Cao Vân Anh TS.BS Phan Tứ Quí

MỤC TIÊU

Kiến thức

1 Biết được tác nhân gây bệnh, dịch tễ học của bệnh xuất huyết Dengue (SXH-D)

2 Hiểu được cơ chế bệnh sinh của bệnh SXH-D

3 Mô tả được biểu hiện lâm sàng của bệnh SXH-D

4 Trình bày được các giai đoạn của bệnh SXH-D và phân độ hiện đang áp dụng cho bệnh SXH-D

5 Nêu được các xét nghiệm chẩn đoán bệnh SXH-D

6 Nêu được nguyên tắc điều trị bệnh SXH-D

Kỹ năng

7 Khám và đặt chẩn đoán sơ bộ phù hợp với cas lâm sàng nghi ngờ SXH-D tại cộng đồng

8 Đánh giá phân độ nặng cas lâm sàng nghi ngờ SXH-D tại cộng đồng

9 Theo dõi bệnh nhân SXH-D tại tuyến y tế cơ sở

Tỉ lệ mắc bệnh sốt xuất huyết đã tăng 30 lần trong 50 năm qua Hiện nay ước tính có tới 50-100 triệu trường hợp nhiễm bệnh ở hơn 100 quốc gia trong vùng dịch lưu hành, khiến cho gần một nửa dân số thế giới đang trong tình trạng có nguy cơ

Dengue chủ yếu là bệnh ở vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới Bệnh xảy ra quanh năm, thường gia tăng vào mùa mưa Bệnh có ở trẻ em và người lớn

Vòng đời trọn vẹn của virus dengue liên quan đến muỗi trung gian truyền bệnh (hay vector) và người là nạn nhân chính và cũng là nguồn lây

cho vector truyền bệnh là muỗi Aedes aegypti Cả muỗi và virus đã lan sang

các vùng địa lý mới và gây ra dịch bệnh nghiêm trọng Tuy nhiên, khi đó khoảng thời gian giữa các đợt dịch dài (10-40 năm) bởi vì việc chuyên chở

là bằng thuyền buồm Sau Thế Chiến II, quá trình đô thị hóa nhanh chóng ở Đông Nam Á đã làm tăng sự lây lan và dịch bệnh lưu hành Những vụ dịch lớn đầu tiên của thể bệnh nặng và tử vong, thể sốt xuất huyết dengue (DHF), xảy ra ở Đông Nam Á là hệ quả trực tiếp của thay đổi hệ sinh thái này Trong 25 năm cuối của thế kỷ 20, dịch bệnh sốt dengue (DF)/ sốt xuất huyết dengue (DHF) đã lan toả theo khu vực địa lý trên toàn cầu; và việc này được tạo điều kiện bởi sự đô thị hoá không có quy hoạch ở các nước triển nhiệt đới đang phát triển, bởi cách vận chuyển hiện đại, sự kiểm soát muỗi thiếu hiệu quả và việc toàn cầu hóa Và trong thế kỷ 21, dịch sốt xuất huyết dengue là một trong những bệnh truyền nhiễm quan trọng nhất gây ảnh hưởng đến khu vực thành thị vùng nhiệt đới Mỗi năm có khoảng 50-

100 triệu trường hợp mắc bệnh sốt xuất huyết, 500.000 trường hợp mắc bệnh DHF phải nằm viện và 20000-25.000 ca tử vong, chủ yếu là trẻ em Dịch bệnh DF / DHF có tác động lên kinh tế của cộng đồng ở quy mô tương

tự như bệnh sốt rét và các bệnh truyền nhiễm quan trọng khác Hiện tại không có vắc xin hoặc thuốc kháng virus đặc hiệu cho virus dengue; cách ngăn ngừa hiệu quả duy nhất đối với dịch DF / DHF là kiểm soát vector

truyền bệnh - muỗi Aedes aegypti

Bệnh sốt xuất huyết nặng (trước đây gọi là sốt xuất huyết dengue) được nhận biết lần đầu tiên vào những năm 1950 trong các trận dịch sốt xuất huyết ở Philippines và Thái Lan Ngày nay, bệnh ảnh hưởng đến các quốc gia châu Á và châu Mỹ Latinh và đã trở thành nguyên nhân nhập viện và tử vong cao nhất của trẻ em và người lớn ở các khu vực này

III VIRUS DENGUE

Virus Dengue thuộc chi Flavivirus, họ Flaviviridae, mang đặc điểm của Arbovirus (Arthropod born virus), là virus RNA kích thước nhỏ khoảng 40-60nm

Virus dengue có hình dạng gần như là hình cầu Bên trong, vỏ capsid bao quanh acid nucleic tạo thành nucleocapsid có đường kính 30nm, chứa 32 capsome Nucleocapsid được tạo ra từ genome của virus và các protein C Bên ngoài được bao bọc bởi một lớp vỏ lipid kép (bilayer) Lớp lipid kép chứa glycoprotein và protein có nguồn gốc từ màng sinh chất của tế bào; nhạy cảm với các dung môi hoà tan lipide, virus bị phá huỷ bởi tia cực tím,

C) Các protein E và

M gắn vào virus xuyên qua vỏ lớp lipid kép Những protein này tạo thành

một lớp bảo vệ bên ngoài có chức năng kiểm soát sự xâm nhập của virus vào tế bào người

Virus Dengue có các kháng nguyên kết hợp bổ thể, trung hòa và ức chế ngưng kết hồng cầu Dựa vào sự khác biệt giữa các điểm quyết định kháng nguyên, người ta chia virus Dengue ra làm 4 týp huyết thanh (serotype) khác nhau (DEN-1, DEN-2, DEN-3 và DEN-4) Mặc dù 4 týp Dengue có tính chất kháng nguyên khác nhau nhưng chúng có một số quyết định kháng nguyên chung, nhất là các kháng nguyên ức chế ngưng kết hồng cầu, nên chúng có hiện tượng ngưng kết chéo giữa các týp Mỗi týp huyết thanh có nhiều kiểu gen khác nhau, điều này cho thấy các týp huyết thanh của virus dengue có sự biến đổi di truyền rất phong phú Trong số đó, các kiểu gen

"Châu Á" của DEN-2 và DEN-3 thường liên quan đến bệnh nặng trong bệnh cảnh sốt xuất huyết thứ nhiễm (secondary infection)

dịch Theo số liệu của Viện Pasteur Thành phố Hồ Chí Minh, tại các tỉnh thuộc khu vực phía Nam thì týp huyết thanh DEN - 1 và DEN - 2 bắt đầu chiếm ưu thế rõ rệt so với các type virus khác từ năm 2002 đến 2007 Đến năm 2011 thì có sự xuất hiện của virus type DEN - 3 và DEN - 4

Hình 1 Cấu trúc của Dengue virus Protein bề mặt (a) và glycoproteins vỏ bọc (b,c)

Hình 2 Cấu trúc của genome của virus dengue

Các virion dengue gắn kết với thụ thể bề mặt tế bào (những thụ thể này không đặc hiệu hoàn toàn), đi vào tế bào qua hiện tượng nhập bào (endocytosis) Acid hóa các túi nhập bào (endocytic vesicle) dẫn đến tái sắp xếp lại glycoprotein (E) bề mặt, hoà màng virus và túi nhập bào, phóng thích RNA của virus vào tế bào chất RNA của virus sau đó được dịch mã tạo ra các protein của virus trong cấu trúc màng của hệ lưới nội chất; các protein của virus và RNA của virus mới tổng hợp gắn kết lại bên trong những virion chưa trưởng thành ở trong lòng lưới nội chất Men furin của tế bào ký chủ tách protein màng tiền chất của virus (pre-M protein) ra tạo ra các virion trưởng thành, được tế bào tiết ra Ngoài ra, một số NS1 đã tổng hợp được thể hiện trên màng bào tương hoặc được tiết ra Virion trưởng thành và chưa trưởng thành tạo phản ứng kháng thể với protein

E, và các kháng thể này có thể giữ chức năng trung hòa hoặc làm tăng khả năng nhiễm trùng phụ thuộc kháng thể (antibody-dependent enhancement) Các virion chưa trưởng thành cũng gây phản ứng kháng thể với protein pre-M Các kháng thể đặc hiệu NS1 có thể tương tác với NS1 đã gắn kết màng tế bào và tạo ra sự phân giải phụ thuộc kháng thể (complement-dependent lysis) trên các

tế bào đã nhiễm virus

Khi bị nhiễm virus dengue, cơ thể sẽ tạo kháng thể IgM kháng dengue tạm thời tồn tại 8 tuần Kháng thể lgG kháng dengue xuất hiện trễ hơn và tồn tại nhiều năm hoặc suốt đời và có miễn dịch với týp dengue gây bệnh Khi bị bệnh do một týp huyết thanh nào đó của virus dengue thì sẽ có miễn dịch suốt đời với týp dengue đó, nhưng không có miễn dịch chéo với các týp khác Chính vì vậy

mà những người sống trong vùng lưu hành dịch SXH Dengue có thể mắc bệnh

nhiều hơn một lần trong đời

Hình 3: Chu trình sống của virus Dengue

IV DỊCH TỄ HỌC

A Đường lây

1 Muỗi là vector trung gian truyền bệnh

Dengue là một bệnh do virus lây truyền do muỗi thường gặp nhất ở

người Virus dengue được lây truyền sang người qua các vết chích của

muỗi, chủ yếu là muỗi Aedes aegypti, và một phần nhỏ là do muỗi Ae

Albopictus Aedes cũng là vector truyền bệnh chikungunya, sốt vàng,

nhiễm Zika

Muỗi Aedes mình nhỏ, đen, có khoang trắng thường gọi là muỗi vằn

Muỗi Aedes hoạt động vào ban ngày, thường nhiều nhất vào sáng sớm và đôi khi cũng có thể chích người vào chiều tối Muỗi Aedes thường đậu ở những nơi tối trong nhà Chỉ có muỗi cái mới đốt người và truyền bệnh

Muỗi Aedes aegypti có nguồn

gốc từ châu Phi Loài muỗi này dần dần lan tràn ra hầu hết các khu vực có khí hậu nhiệt đới đầu tiên là nhờ tàu thuyền và sau đó có thể là cả máy bay nữa, và thường

sống ở các đô thị Theo hệ sinh thái trước đây, muỗi Aedes aegypti phải nhờ vào các vũng nước mưa để đẻ trứng Aedes albopictus trước đây

cũng là vector truyền bệnh chính của Dengue và hiện nay vẫn còn là vector quan trọng ở châu Á Loài muỗi này gần đây đã lan tràn đến khu vực Trung Mỹ, Hoa Kỳ và tại đây muỗi này là vector truyền bệnh quan

trọng thứ hai Muỗi Aedes aegypti không truyền virus cho trứng trong khi muỗi Aedes albopictus thì có khả năng này Muỗi Aedes albopictus

thích sống ở lùm cây, ngọn cỏ, phần lớn sống ở vùng nông thôn Tại

Việt Nam có cả 2 loại vector truyền bệnh là Aedes aegypti và Aedes

albopictus

Vòng đời của muỗi và vòng đời của virus dengue

Muỗi bị nhiễm virus dengue khi đốt người bệnh đang trong giai đoạn nhiễm virus máu có sốt (1 ngày trước khi sốt, kéo dài cho đến 6-7 ngày sau) thì sau thời kỳ ủ bệnh 8-12 ngày, muỗi có thể truyền bệnh cho người khác Virus dengue không gây hại cho muỗi Muỗi bị nhiễm virus dengue có thể truyền bệnh suốt vòng đời của muỗi trong khoảng 174 ngày (5-6 tháng), vòng đời này thay đổi tùy theo nhiệt độ và lượng mưa trong vùng

Hình 4 Muỗi Aedes aegypti

Sau khi người bị muỗi nhiễm virus dengue đốt, virus dengue sẽ sinh sản

ở hạch bạch huyết tương cận, 2-3 ngày sau virus vào máu và đi đến nhiều cơ quan trong cơ thể người Virus hiện diện trong máu khoảng 4-5 ngày, chủ yếu trong đại thực bào, lym phô bào B và lym phô bào T, tương ứng với thời gian có sốt trên lâm sàng và sẽ biến mất trong vòng 1 ngày sau khi hạ sốt

2 Tiêm chích, truyền máu

Ngoài muỗi, SXH-D có thể lây truyền bởi tiêm chích Ở những vùng dịch lưu hành, tần suất nhiễm bệnh cao của những ca có truyền máu gợi

ý khả năng lây truyền qua truyền máu là có thể xảy ra Nhưng cũng trong nhóm dân số này thì miễn dịch ở người được truyền máu cũng cao, do vậy khó phân biệt một trường hợp lây truyền do truyền máu với một ca nhiễm tự nhiên

B Người

Khi bị nhiễm virus dengue, người trở thành người mang mầm bệnh chính và là nguồn virus cho muỗi chưa nhiễm Virus lưu hành trong máu của một người bị nhiễm bệnh trong 2-7 ngày, trong thời gian này người

đó bị sốt Bệnh nhân đã bị nhiễm virus dengue có thể truyền virus qua muỗi Aedes sau khi xuất hiện các triệu chứng đầu tiên (trong 4-5 ngày, tối đa 12 ngày)

Ở người, sau khi nhiễm virus dengue sẽ tạo được miễn dịch kháng với loại týp huyết thanh tương ứng của virus và miễn dịch này tồn tại suốt đời Tuy nhiên, miễn dịch này chỉ bảo vệ tạm thời và phần nào với các nhiễm trùng sau đó liên quan đến 3 týp huyết thanh khác của virus dengue Các chứng cứ cho thấy nhiễm dengue thứ phát có nguy cơ cao mắc bệnh sốt xuất huyết nặng Khoảng thời gian giữa các lần nhiễm virus dengue và loại virus của lần nhiễm virus tiếp theo có thể cũng có ý nghĩa quan trọng

Ghi nhận những vụ dịch đầu tiên xảy ra vào những năm 1778-1780 ở châu Á, châu Phi và Bắc Mỹ Sự xuất hiện gần như đồng thời của các vụ dịch trên ba lục địa khác nhau chứng tỏ rằng virus gây bệnh cũng như vector truyền bệnh đã phân bố rộng rãi trên toàn thế giới đã từ hơn 200

năm trước Trong thời gian này Dengue được xem là bệnh nhẹ Một vụ đại dịch Dengue xuất hiện ở Đông Nam Á sau chiến tranh thế giới thứ II

và từ đó lan rộng trên toàn cầu Cũng ở khu vực Đông Nam Á, Dengue lần đầu tiên được phát hiện ở Philippines vào năm 1950 và đến năm

1970 thì bệnh là lý do nhập viện và nguyên nhân gây tử vong thường gặp ở trẻ em trong vùng này

Bệnh này hiện đã là dịch bệnh tại trên 100 quốc gia ở châu Phi, châu

Mỹ, khu vực phía Đông Địa Trung Hải, Đông Nam Á và Tây Thái Bình Dương Đông Nam Á và Tây Thái Bình Dương là khu vực chịu ảnh hưởng nặng nề nhất Trước năm 1970, chỉ có 9 quốc gia có dịch lưu hành Con số này tăng lên gấp hơn 4 lần vào năm 1995 Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) ước tính mỗi năm có khoảng 50 đến 100 triệu người mắc bệnh Không chỉ có số trường hợp mắc bệnh gia tăng mà khả năng nhiễm nhiều type virus khác nhau cũng ngày càng đáng báo động Sau đây là một vài con số thống kê khác:

40-50% nhưng cũng có thể cao đến 80-90%

lớn trong số đó là trẻ em Tỉ lệ tử vong chung vào khoảng 2,5%

Với phương thức điều trị tích cực hiện đại, tỉ lệ tử vong có thể thấp hơn 1%

Trước đây bệnh chủ yếu xảy ra ở trẻ em dưới 15 tuổi Bệnh SXH-D ở người lớn bắt đầu từ năm 1981 với vụ dịch xảy ra ở Cuba Từ năm 1990-1995, tuổi trung bình của bệnh nhân có khuynh hướng tăng dần tại các nước Đông nam Á và Nam Mỹ Năm 1998 và 1999, những vụ dịch đầu tiên ở người lớn đã xảy ra ở Việt Nam

Gần như toàn bộ bệnh nhân trên 1 tuổi bị SXH-D có sốc đều có tăng thứ phát kháng thể chống virus Dengue, chứng tỏ đã từng bị nhiễm Dengue SXH-D cũng có thể xảy ra trong lần nhiễm Dengue đầu tiên ở các trẻ sơ sinh có mẹ đã được miễn dịch với virus Dengue

Trẻ nhũ nhi là nhóm bệnh nhân SXH-D rất đáng quan tâm

SXH-D đã du nhập vào Việt Nam từ những năm 1960, cho đến nay đã trở thành một bệnh dịch lưu hành Bệnh không chỉ xuất hiện ở đô thị mà

cả vùng nông thôn Dịch lớn SXH-D bùng nổ theo chu kỳ khoảng 3-5 năm Năm 1998, trên toàn quốc bùng nổ vụ dịch lớn, số mắc bệnh và tử vong cao (234.920 người mắc, tử vong 377) Bệnh SXH-D ở Việt Nam phát triển theo mùa và cũng có sự khác biệt giữa các miền: miền Bắc, bệnh thường xảy ra nhiều từ tháng 7 đến tháng 9 Miền Nam và miền Trung, bệnh xuất hiện quanh năm và tần số mắc bệnh nhiều nhất từ

tháng 6 đến tháng 10, nhưng dịch thường xảy ra vào mùa mưa Tại thành phố Hồ Chí Minh và các tỉnh phía nam, bệnh tăng nhiều vào mùa mưa (tháng 5 đến tháng 11) Hơn 85% các ca sốt xuất huyết dengue và 90% các ca tử vong xảy ra ở các tỉnh phía Nam của Việt Nam Khoảng 90% các ca tử vong do sốt xuất huyết dengue là dưới 15 tuổi Việt Nam

đã thành công trong việc kiểm soát tỷ lệ tử vong do sốt xuất huyết dengue Từ năm 2005 tới nay, tỷ lệ tử vong do sốt xuất huyết dengue là dưới 1/1.000 trường hợp Tuy nhiên, kết quả phòng chống để giảm số ca mắc còn hạn chế Chu kỳ bệnh sốt xuất huyết thường từ 3 đến 5 năm

V CƠ CHẾ BỆNH

1 Hội chứng rò rỉ mao mạch (Capillary leak syndrome) — Thoát huyết

tương do tăng tính thấm mao mạch là một đặc điểm quan trọng của sốt xuất huyết dengue Tăng tính thấm mao mạch dường như là do rối loạn chức năng của tế bào nội mô hơn là do chấn thương, vì khi quan sát bằng kính hiển vi điện

tử thấy các nút chẹn của nội mô (endothelial tight junctions) bị mở rộng Thử nghiệm trong ống nghiệm thấy virus Dengue tác động lên tế bào nội mô của người và kích hoạt tế bào Ngoài ra, protein NS1 hòa tan, có thể tìm thấy được trong huyết thanh trong giai đoạn nhiễm trùng cấp tính, đã được nhận thấy gắn kết với các tế bào nội mô và đóng vai trò chính để gắn với kháng thể và hoạt hoá bổ thể Tuy nhiên, virus dengue gay ra những ảnh hưởng đến chức năng của tế bào nội mô trong quá trình nhiễm hầu như là gián tiếp vì những lý do sau:

Hình 5 Các quốc gia và các vùng có nguy cơ xảy ra bệnh sốt xuất huyết dengue

- Các nghiên cứu mô học cho thấy cấu trúc mao mạch ít bị tổn hại

- Nhiễm virus dengue trong các tế bào nội mạc không thấy rõ trong các mẫu

Các tế bào monocytes bị nhiễm virut Dengue sản xuất ra TNF-alpha và IL-8,

có ảnh hưởng đến độ thấm của tế bào nội mô trong ống nghiệm Nồng độ alpha, IL-8, IFN-gamma, IL-2 tăng lên trong huyết thanh và VEGF tự do cũng được tìm thấy ở bệnh nhân sốt xuất huyết dengue Các nghiên cứu khác của Thái Lan đã thấy lượng C3 và C5 trong huyết thanh ở trẻ bị sốt xuất huyết dengue giảm xuống, tương ứng với sự gia tăng nồng độ anaphylatoxin C3a và C5a

TNF-Rất khó để phát hiện được cytokine tăng cao trong tuần hoàn vì thời gian bán hủy của các phân tử này ngắn Phân tích các dấu ấn hoạt hóa miễn dịch ổn định hơn đã cung cấp thêm những chứng cứ, dù chỉ là gián tiếp, giúp hiểu thêm về

mô hình sinh bệnh học miễn dịch của sự rò rỉ huyết tương Một số nghiên cứu cho thấy ở trẻ em bị sốt xuất huyết dengue có sự gia tăng CD8, CD4 dạng hòa tan, thụ thể IL-2 và các thụ thể TNF trong tuần hoàn Các nghiên cứu trên trẻ

em Việt Nam bị sốt xuất huyết dengue nhận thấy có tăng receptor II của TNF hòa tan trong huyết tương tương ứng với sự tiến triển bệnh cảnh sốc tiếp theo,

và tràn dịch màng phổi lượng nhiều Và sau cùng là mức độ của phản ứng miễn dịch có thể xác định bởi sự nhân lên của virus, tuy nhiên, như trong một nghiên cứu đã cho thấy rằng tải lượng virus trong huyết tương là yếu tố độc lập mạnh nhất liên quan với thoát huyết tương

Không có bằng chứng nào cho thấy vi rút nhiễm vào các tế bào nội mạc mạch máu, và các nghiên cứu mô bệnh học vi mạch chỉ phát hiện được những thay đổi nhỏ không đặc hiệu Mặc dù không xác định được một con đường chuyên biệt nào liên kết các vấn đề miễn dịch đã biết với các tác động đã biết trên tính thấm vi mạch, cơ chế điều hoà đông máu, hoặc cả hai, dữ liệu sơ bộ cho thấy

đã xảy ra gián đoạn thoáng qua chức năng của lớp glycocalyx nội mạch Chức

năng của lớp này hoạt động như một cái sàng phân tử, giữ lại một cách có chọn lọc các phân tử trong huyết tương tuỳ theo kích thước, tính tích điện và hình dạng của chúng Giảm albumin máu và protein niệu quan sát được trong suốt thời gian mắc bệnh sốt xuất huyết; các protein xấp xỉ và bằng kích cỡ của albumin thường bị thoát mất; điều này phù hợp với một thay đổi nhỏ nhưng rất quan trọng của những đặc tính lọc của glycocalyx Virus dengue và NS1 của virus, cả hai đều kết dính với separat heparan, là một thành phần cấu trúc chính của glycocalyx, và tăng thải heparan sulfate trong nước tiểu đã được tìm thấy ở trẻ em bị nhiễm dengue nặng Thải GAG (glycosaminoglycan) qua nước tiểu tăng đáng kể ở trẻ bị SXH- D có sốc, gợi ý về một vai trò có thể của gián đoạn lớp glycocalyx bề mặt

2 Máu và tuỷ xương — Giảm bạch cầu, giảm số lượng và chất lượng tiểu

cầu, chảy máu là những triệu chứng huyết học tìm thấy trên người nhiễm virus dengue Giảm bạch cầu biểu hiện ra trong giai đoạn sớm của bệnh; và được cho

là do virus dengue tác động trực tiếp lên tuỷ xương Sinh thiết tuỷ xương trẻ em

bị sốt xuất huyết dengue trong các nghiên cứu tại Thái Lan cho thấy từ giai đoạn sớm của bệnh đã có ức chế tạo máu; tuỷ xương hồi phục và tăng sinh tế bào trong giai đoạn sau của bệnh và trong suốt giai đoạn đầu của hồi phục

Trong các thử nghiệm in vitro thấy rằng virus dengue nhiễm vào các tế bào nền

của tuỷ xương người (human bone marrow stromal cells) và các tế bào đầu dòng tạo máu (hematopoietic progenitor cells); làm ức chế sự phát triển tế bào đầu dòng

Thường là có giảm tiểu cầu ở một mức độ nào đó trên bệnh nhân sốt xuất huyết dengue nhưng giảm tiểu cầu rõ rệt (<100,000 tiểu cầu/mm3) là 1 trong những tiêu chuẩn chẩn đoán sốt xuất huyết dengue Nhiều yếu tố được cho là góp phần làm tiểu cầu giảm nhanh, và giảm rất nặng trong giai đoạn sau của bệnh

Ức chế tuỷ xương cũng có một vai trò trong cơ chế nhưng phá huỷ tiểu cầu có

lẽ quan trọng hơn Trong một nghiên cứu, 10 trong 11 trẻ em Thailand bị sốt xuất huyết dengue có thời gian bán huỷ của tiểu cầu bị rút ngắn, trong khoảng

từ 6.5 đến 53 giờ Gắn kết virion của virus dengue hoặc phức hợp miễn dịch virus – kháng thể lên bề mặt tiểu cầu, và hoạt hoá bổ thể tiếp theo đó, được cho

là có liên đới với sự huỷ hoại tiểu cầu

Những biểu hiện xuất huyết ở bệnh nhân nhiễm siêu vi dengue rất đa dạng, từ nghiệm pháp dây thắt dương tính đến các xuất huyết nặng đe doạ tính mạng Sốt xuất huyết dengue tử vong có thể liên quan đến xuất huyết dạng chấm lan toả trong dạ dày, da, tim, ruột non, và phổi

Cả hai cơ chế tổn thương mạch máu và giảm tiểu cầu được mô tả trên đây đã gây ra tình trạng dễ chảy máu

Ngoài ra, có nhiều cơ chế khác có thể có tác động hiệp cộng và gây ra tình trạng dễ chảy máu ở bệnh nhân nhiễm siêu vi dengue:

• Kích hoạt đông máu nội sinh

• Kích hoạt đông máu ngoại sinh

• Đông máu nội mạch lan toả

• Mất cân bằng quá trình đông máu và tiêu sợi huyết

• Tổn thương gan: giảm sản xuất yếu tố đông máu

Hoạt hoá tế bào nội mô, chấn thương và kích hoạt đông máu, tiêu fibrin đã được ghi nhận trong sốt xuất huyết dengue, đặc biệt là trong các trường hợp nặng Các bất thường đã được mô tả bao gồm tăng số lương tế bào nội mô trong dòng máu, tăng yếu tố Von Willebrand, yếu tố mô, tác nhân hoạt hoá plasminogen mô, tác nhân ức chế tác nhân hoạt hoá tiểu cầu, tăng tỷ lệ dị hoá phân đoạn fibrinogen

Một yếu tố nguyên nhân cuối cùng có thể là sự tương tự phân tử giữa những protein của virus dengue và các yếu tố đông máu Một nghiên cứu trên 88 trẻ

em người Tahiti bị nhiễm virut dengue cho thấy đáp ứng kháng thể đối với các peptide đồng hợp tử có nguồn gốc từ protein E virus dengue phản ứng chéo với plasminogen; các kháng thể này có mối tương quan với sự xuất hiện các triệu chứng xuất huyết (bao gồm cả xuất huyết dạnh chấm) nhưng không có mối tương quan với giảm tiểu cầu hoặc sốc Một nghiên cứu in vitro khác ghi nhận các kháng thể đơn dòng hướng đến protein NS1 của virus dengue gắn kết với fibrinogen, tiểu cầu, và các tế bào nội mạc mạch máu của người, và gây ra xuất huyết ở chuột

3 Gan — Aminotransferases huyết thanh thường tăng nhẹ và thường gặp trong

bệnh nhân nhiễm virus dengue Những tổn thương bệnh học điển hình trong gan của những bệnh nhân tử vong gồm hoại tử tế bào gan và tẩm nhuận ít tế bào viêm trong thể Councilman, gần giống những tổn thương bệnh học trong giai đoạn đầu của nhiễm virus sốt vàng Những tương đương tổn thương giải phẫu bệnh giữa 2 bệnh này và thường phân lập được virus dengue trong tế bào gan của những bệnh nhân tử vong đã gợi ý rằng tổn thương gan là do tác động trực tiếp của siêu vi dengue lên tế bào gan và tế bào Kupffer Virus dengue đã được chứng minh in vitro có gây nhiễm và tạo ra cái chết theo lập trình (apoptosis) trong dòng tế bào gan người Tuy nhiên, tổn thương tế bào gan qua trung gian miễn dịch, ví dụ như việc tiêu hủy các tế bào gan không bị nhiễm bệnh bằng tế bào lympho T CD4 hoạt hóa, có thể là một cơ chế khác

4 Khác — Vài cas hiếm của nhiễm virus dengue có biểu hiện bệnh lý não

Viêm não đã được báo cáo với bằng chứng có sự hiện diện của virus dengue trong mô não

Nghiên cứu của Carod-Artal và các cộng sự được xuất bản trong tạp chí The Lancet vào năm 2013 đã đề xuất một bảng mà trong đó viêm não do siêu vi dengue được chẩn đoán xác định theo các tiêu chí sau: 1) Có Dengue trong hệ thần kinh trung ương Dengue, VÀ; 2) có dengue - RNA, IgM, hoặc kháng

nguyên NS1 trong dịch não tuỷ, và 3) có tăng tế bào trong dịch não tuỷ mà không có các tác nhân xâm lấn hệ thần kinh trung ương khác

5 SXH-D do các đáp ứng bất thường của tế bào T

Một giả thuyết được đưa ra là ở những người mắc bệnh sốt xuất huyết đáp ứng trung bình và / hoặc tăng của tế bào T thứ phát đưa đến apoptosis góp phần làm tăng mức độ trầm trọng của phản ứng thải loại miễn dịch Theo giả thuyết này, các tế bào T từ lần nhiễm nguyên phát thì không đủ khả năng để tiêu diệt tế bào đích bị nhiễm virus trong lần nhiễm thứ phát và sẽ tấn công các đại thực bào bị nhiễm virus, làm tăng sản xuất cytokine Những cytokine này sẽ tác động đến nội mạc mạch máu, cuối cùng là gây giảm tiểu cầu và thay đổi tính thấm của mạch máu

Tuy nhiên, ở những bệnh nhân bị sốt xuất huyết dengue, mức cytokine trong tuần hoàn thì tương tự như ở trẻ sơ sinh bị nhiễm dengue và trẻ ở mọi độ tuổi bị nhiễm dengue thứ phát Sốt xuất huyết dengue / Sốt xuất huyết dengue có sốc ở trẻ sơ sinh là do sự gia tăng phụ thuộc vào kháng thể khi nhiễm dengue Khả năng các kháng thể dengue được truyền thụ động làm tăng virus dengue trong máu đã được chứng minh lặp lại trên thực nghiệm ở khỉ Các mức cao hơn của virus dengue trong máu kết hợp với nguy cơ của bệnh sốt xuất huyết dengue ở trẻ bị nhiễm DENV3 thứ phát nhiễm trong các nghiên cứu tiến cứu tại bệnh viện

6 Miễn dịch học của bệnh sốt xuất huyết nặng trong những trường hợp nhiễm trùng thứ phát — Động học virus trong máu ở bệnh nhân sốt dengue

thứ phát, thời gian thường xảy ra của các biến chứng và các nguyên nhân cơ học có thể đã được nhận ra Nhiễm trùng thứ phát sớm (hoặc nhiễm trùng nguyên phát ở trẻ sơ sinh), tăng cường phụ thuộc kháng thể được cho là làm tăng nồng độ của virus trong cơ thể Tăng cường phụ thuộc kháng thể liên quan đến sự hiện diện nồng độ IgG kháng virus dengue không trung hoà hoặc bán trung hoà được tạo ra do nhiễm trùng nguyên phát, hoặc mắc phải thụ động ở trẻ sơ sinh Một khối lượng lớn các tế bào bị nhiễm làm tăng nồng độ protein, cytokine, và chemokine đáp ứng trong giai đoạn cấp; tạo phức hợp miễn dịch; tiêu thụ bổ thể và phóng thích các sản phẩm phân cắt Sự kích hoạt, gia tăng và tiết cytokines trong mô thông qua việc nhận diện các tế bào lympho nhớ đã bảo tồn và thay đổi các phối tử peptid được cho là đã làm tăng thêm phản ứng viêm trong các trường hợp nhiễm thứ phát Nhìn chung, phản ứng miễn dịch của ký chủ được cho là tạo ra một môi trường sinh lý trong các mô mà điều kiện này làm tăng tính thấm thành mao mạch trong khi tải lượng của virus đang giảm nhanh Tuy nhiên, các cơ chế chính xác thì không rõ Tương tác giữa protein không cấu trúc 1 (NS1) của virus dengue và lớp glycocalyx bề mặt có thể dẫn đến phóng thích heparan sulfate vào tuần hoàn, do đó thay đổi các đặc tính lọc của lớp glycocalyx và dẫn đến thoát các protein Mất các protein đông máu chủ

yếu có thể có một vai trò quan trọng đưa đến rối loạn đông máu điển hình, mà tình trạng này thường được thể hiện là sự gia tăng thời gian thromboplastin từng phần kèm với fibrinogen thấp, nhưng có ít bằng chứng về chất gây đông máu (proglagulant)

Giả thuyết này được củng cố bởi các ghi nhận lâm sàng rằng SXH-D gặp chủ yếu ở những người đã ít nhất mắc bệnh một lần trước đó và xảy ra thường hơn

ở các cư dân trong vùng dịch lưu hành so với các du khách mắc bệnh tại nơi này trong cùng thời điểm Nếu giả thuyết này là đúng hoàn toàn thì việc lưu chuyển các loại huyết thanh virus khác nhau từ vùng này đến vùng khác trên thế giới sẽ ngày càng gây nên tình trạng bệnh nặng nề hơn trong tương lai

Hình 6 Miễn dịch tăng cường bệnh lý trong nhiễm siêu vi dengue

Hình 8 Cơ chế bệnh học miễn dịch trong nhiễm siêu vi dengue

Hình 7 Cơ chế bệnh học miễn dịch trong nhiễm siêu vi dengue thứ phát