(S)(–)spirobrassinin là một sản phẩm tự nhiên được phân lập từ Pseudomonas cichoriibắp cải Trung Quốc và củ cải Nhật Bản. Thật thú vị, chất này có các đặc tính sinh học khác nhau như bảo vệ thực vật và kháng nấm cũng như hoạt tính kháng ung thư tiềm năng. Chiến lược của Wang’s để tiếp cận trung tâm lập thể spirostereogenic liên quan đến phản ứng nitroaldol có tính lập thể cao (phản ứng Henry) của nitromethane, isatin với sự hiện diện của xúc tác cupreine và axit benzoic như một phụ gia trong dimethylacetamide (DMA). Điều quan trọng, cupreine đã được tìm thấy là một chất xúc tác tốt hơn cho sự biến đổi này so với các chất xúc tác nhị phân khác được thử nghiệm với Cinchona alkaloids có chứa thiourea. Sử dụng thao tác này đơn giản này, chất trung gian chính đã thu được định lượng (rửa sản phẩm thô bằng CH2Cl2 dẫn đến thêm cải thiện độ chọn lọc ee). Với hợp chất xúc tác cupreine thông qua phản ứng Henry (S)(–)spirobrassinin đã được tổng hợp thành công
BỘ GIÁO DỤC VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - BÀI TIỂU LUẬN MƠN HỌC Xúc tác hóa học hữu đại Giảng viên hướng dẫn: TS Lê Nguyễn Thành Học viên thực hiện: Phạm Thị Phương Nam Hà Nội, tháng năm 2019 BỘ GIÁO DỤC VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - BÀI TIỂU LUẬN MÔN HỌC Xúc tác hóa học hữu đại Chuyên đề: Tổng hợp chất (S) - (–) - spirobrassinin Giảng viên hướng dẫn: TS Lê Nguyễn Thành Học viên thực hiện: Phạm Thị Phương Nam Hà Nội, tháng năm 2019 Nguồn gốc tác dụng sinh học hợp chất Hình (S) - (–) - spirobrassinin (S)-(–)-spirobrassinin sản phẩm tự nhiên phân lập từ Pseudomonas cichorii-bắp cải Trung Quốc củ cải Nhật Bản Thật thú vị, chất có đặc tính sinh học khác bảo vệ thực vật kháng nấm hoạt tính kháng ung thư tiềm Chiến lược Wang’s để tiếp cận trung tâm lập thể spiro-stereogenic liên quan đến phản ứng nitroaldol có tính lập thể cao (phản ứng Henry) nitromethane, isatin với diện xúc tác cupreine axit benzoic phụ gia dimethylacetamide (DMA) Điều quan trọng, cupreine tìm thấy chất xúc tác tốt cho biến đổi so với chất xúc tác nhị phân khác thử nghiệm với Cinchona alkaloids có chứa thiourea Sử dụng thao tác đơn giản này, chất trung gian thu định lượng (rửa sản phẩm thô CH 2Cl2 dẫn đến thêm cải thiện độ chọn lọc ee) Với hợp chất xúc tác cupreine thông qua phản ứng Henry (S)-(–)-spirobrassinin tổng hợp thành cơng Q trình tổng hợp (–)-Spirobrassinin (Phản ứng Henry) 2.1 Xúc tác Cupreine Hình Xúc tác cupreine Ở đây, muốn nhắc tới phản ứng Henry đơn giản, xúc tác cupreine, có tính chọn lọc nitroalkan dễ tiếp cận với đồng vị điều kiện phản ứng nhẹ để tạo 3-hydroxyoxindoles có giá trị thay chiral Có hoạt tính tốt hiệu suất cao Hơn nữa, hiệu suất phản ứng dễ dàng cải thiện đến mức tuyệt vời (94 – 99%) cách xử lý đơn giản sản phẩm rắn Điều thuận lợi cho ứng dụng thực tế khám phá, phát triển sản xuất thuốc Hơn nữa, hiệu suất tổng hợp chứng minh trình tổng hợp hiệu sản phẩm tự nhiên (S) - (–) - spirobrassinin bốn bước lần mà không yêu cầu nhóm bảo vệ Phản ứng aldol bất đối xứng với nitroalkan cho phép phản ứng trực tiếp với khung 3-hydroxyoxindole Điều tập trung vào phản ứng aldol enantioselective xúc tác aldehyd ketone Tuy nhiên, phản ứng Henry (nitroaldol) bất đối xứng đồng vị với nitroalkanes có sẵn khó nắm bắt [1] Những bổ sung aldol tòa nhà có giá trị cao khối để tổng hợp sản phẩm tự nhiên có nguồn gốc 3-hydroxyoxindole thay chất tương tự chúng chức nitro đa dễ dàng chuyển đổi thành loạt nhóm chức, chẳng hạn amin, nitrile oxit, ketone, axit cacboxylic, hydro, [2] Việc thành lập trung tâm tứ diện bất đối thách thức tổng hợp bất đối xứng [3] Đến nay, phát triển phản ứng nitroaldol chọn lọc với ketone gặp hạn chế thành cơng Trong nghiên cứu báo cáo, acyclic, ketone, este ketone trifluoromethyl tích cực sử dụng độc quyền [4] Tuy nhiên, việc sử dụng ketone tuần hoàn hữu ích, chẳng hạn đồng vị, chưa báo cáo Do nhạy cảm chất cấu trúc chất, khả chọn lọc suất phản ứng phản ứng aldol thay đổi đáng kể 2.2 Sơ đồ tổng hợp (S) - (–) - spirobrassinin Hình Sơ đồ tổng hợp (S)-(–)-spirobrassinin Giai đoạn 1: Hình Phản ứng Henry với xúc tác bất đối xứng với nitroalkan Các xúc tác bất đối xứng sử dụng cho phản ứng Phản ứng Henry không đối xứng xúc tác isatin với nitromethane với có mặt chất hữu nhị phân khác thấy dạng không phân cực CH2Cl2 aprotic enantioselectivity (0-4% ee) quan sát hiệu suất cao Điều thú vị tính chọn lọc cao (86%) thu phản ứng thực DMF phân cực với xúc tác cupreine I Khi sử dụng xúc tác từ II-V thời gian phản ứng lâu hơn, hiệu suất độ chọn lọc giảm dần Do xúc tác I tối ưu (bảng 1) Đáng ý, DMF, thời gian phản ứng giảm đáng kể sản phẩm mong muốn sản xuất với suất gần định lượng Cuối cùng, chất phụ gia có tính axit, PhCO 2H, tìm thấy có lợi cho tính chọn lọc phản ứng Henry (91% ee) Chúng thấy sản phẩm nguyên chất thu hiệu suất cao mà không cần sắc ký cột sau làm việc Hơn nữa, tính chọn lọc cải thiện (99% ee) cách rửa sản phẩmvới CH2Cl2 Bảng Bảng so sánh độ chọn lọc xúc tác cho phản ứng Giai đoạn 2: Tổng hợp (S)-(–)–spirobrassinin Nhóm nitro chất (99% ee) bị khử trình hydro hóa với xúc tác Pd để tạo amin với hiệu suất 92% Chuyển đổi nhóm amin tạo thành (+) - dioxibrassinin đạt Hiệu suất 74% Cuối cùng, phản ứng nucleophin nội phân tử phản ứng (+) - dioxibrassinin với MsCl (Ms = mesylate) vừa đủ để tạo thành (S)-(-) -spirobrassinin với hiệu suất 45% Khả chọn lọc cao (88% ee) thu cho phản ứng nucleophin nguyên tử cacbon bậc ba Độ tinh khiết quang học tăng lên 99% ee cách kết tinh lại Kết luận Phản ứng Henry sử dụng đồng vị nitroalkan có sẵn Quá trình xúc tác hiệu đơn giản sản phẩm tự nhiên, cupreine, để tạo thành sản phẩm có suất khả chọn lọc cao với điều kiện phản ứng khác Chiến lược khám phá dựa vào xúc tác mà không qua trung gian khác từ phản ứng aldol isatins với carbonyl Hơn nữa, tính chọn lọc cải thiện thành mức độ tuyệt vời cách rửa sản phẩm rắn Các tính làm cho phương pháp tổng hợp khả thi hấp dẫn việc tổng hợp hiệu ancaloit oxindole hấp dẫn mặt sinh học, chứng minh tổng hợp dễ dàng (S) - (-) -spirobrassinin mà không cần sử dụng bảo vệ nhóm chức TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] For recent reviews on Henry reactions, see: a) C Palomo, M Oiarbide, A Laso, Eur J Org Chem 2007, 2561; b) J Boruwa, N Gogoi, P P Saikia, N C Barua, Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 3315; c) C Palomo, M Oiarbide, A Mielgo, Angew Chem 2004, 116, 5558; Angew Chem Int Ed 2004, 43, 5442; d) for a racemic version of the Henry reaction with isatins that has been reported, see: Y.-J Wang, Z.-X Shen, Y.-W Zhang, Chin J Org Chem 2006, 26, 1291 [2] O M Berner, L Tedeschi, D Enders, Eur J Org Chem 2002, 1877 [3] For recent reviews on the catalytic asymmetric synthesis of quaternary stereogenic centers, see: a) M Bella, T Gasperi, Synthesis 2009, 1583; b) O Riant, J Hannedouche, Org Biomol Chem 2007, 5, 873; c) J Christoffers, A Baro, Adv Synth Catal 2005, 347, 1473; d) E A Peterson, L E Overman, Proc Natl Acad Sci USA 2004, 101, 11943; e) D J Ramon, M Yus, Curr Org Chem 2004, 8, 149 [4] a) Y Misumi, R A Bulman, K Matsumoto, Heterocycles 2002, 56, 599; b) C Christensen, K Juhl, K A Jørgensen, Chem Commun 2001, 2222; c) D M Du, S F Liu, T Fang, J X Xu, J Org Chem 2005, 70, 3712; d) H Li, B Wang, L Deng, J Am Chem Soc 2006, 128, 732; e) S.-Y Tosaki, K Hara, V Gnanadesikan, H Morimoto ... HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - BÀI TIỂU LUẬN MƠN HỌC Xúc tác hóa học hữu đại Chuyên đề: Tổng hợp chất (S) - (–) - spirobrassinin. .. hướng dẫn: TS Lê Nguyễn Thành Học viên thực hiện: Phạm Thị Phương Nam Hà Nội, tháng năm 2019 Nguồn gốc tác dụng sinh học hợp chất Hình (S) - (–) - spirobrassinin (S)- (–)- spirobrassinin sản phẩm tự... (S)- (–)- spirobrassinin tổng hợp thành công Quá trình tổng hợp (–)- Spirobrassinin (Phản ứng Henry) 2.1 Xúc tác Cupreine Hình Xúc tác cupreine Ở đây, muốn nhắc tới phản ứng Henry đơn giản, xúc tác cupreine,