Immune globuline (IG) được biết đến từ cuối thế kỷ 19 với vai trò hỗ trợ miễn dịch thụ động hoặc điều trị thay thế. Immune globuline lúc đầu có nguồn gốc từ động vật, dần được thay thế bởi immuno globuline chiết suất từ huyết tương người. Ngoài vai trò tạo miễn dịch thụ động, immune globuline còn được biết đến như tác nhân điều hòa miễn dịch và kháng viêm. Danh sách chỉ định sử dụng của immunoglobuline do đó ngày càng nối dài. Hiện nay tại Hoa Kỳ có hơn 70% chỉ định sử dụng IG là các bệnh tự miễn. Trong khuôn khổ bài này sẽ đề cập cơ chế tác dụng của immune globuline truyền tĩnh mạch (IVIG) trong các bệnh tự miễn và ghép tạng đặc và các khuyến cáo đặc biệt cho nhóm bệnh này.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Tổng Quan VAI TRÒ CỦA IMMUNOGLOBULINE TRONG BỆNH TỰ MIỄN VÀ GHÉP TẠNG Hoàng Thị Diễm Thúy* TÓM TẮT Immune globuline (IG) biết đến từ cuối kỷ 19 với vai trò hỗ trợ miễn dịch thụ động điều trị thay Immune globuline lúc đầu có nguồn gốc từ động vật, dần thay immuno globuline chiết suất từ huyết tương người Ngồi vai trò tạo miễn dịch thụ động, immune globuline biết đến tác nhân điều hòa miễn dịch kháng viêm Danh sách định sử dụng immunoglobuline ngày nối dài Hiện Hoa Kỳ có 70% định sử dụng IG bệnh tự miễn Trong khuôn khổ đề cập chế tác dụng immune globuline truyền tĩnh mạch (IVIG) bệnh tự miễn ghép tạng đặc khuyến cáo đặc biệt cho nhóm bệnh Từ khóa: bệnh tự miễn, ghép tạng ABSTRACT DESCRIBE THE MAIN MECHANISMS OF IMMUNOGLOBULINE FOR AUTOIMMUNE DISEASES AND ORGAN TRANSPLANTATION Hoang Thi Diem Thuy * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 – No - 2019: 16 – 21 The first use of immunoglobulin was in the late 19th century, indicated for passive immunisation or replacement therapy Animal derived immunoglobuline has been steadily replaced by refined human immunoglobuline Besides its classical use, immunoglobuline is widely accepted in an array of inflammatory and autoimmune disorders Today, more than 70% of the IVIG utilized in the United States is for immune modulation In this article, we described the main mechanisms of immunoglobuline for autoimmune diseases and organ transplantation We also mentioned some specific recommendations within this group of disease Keywords: autoimmune diseases, organ transplantation hiểu hết hoàn toàn Giả thuyết ủng hộ CẤU TRÚC IMMUNE GLOBULINE VÀ nhiều cho đáp ứng bệnh sau truyền IVIG là: VAI TRỊ LIÊN QUAN ĐẾN CHỨC NĂNG Trung hòa cytokine tiền viêm TNFα, ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH interleukin-1α, interleukin-6 nhờ kháng thể kháng Phương thức hoạt động IVIG chế cytokine IVIG điều hòa miễn dịch kháng viêm tiếp Giảm mức độ thể receptor phân tử tục nghiên cứu, với nhiều đường khác dính chemokine nhau, tácđộng lên hệ thống miễn dịch sơ khai Trung hòa superantigen thụ đắc IVIG thực thi tác dụng kháng viêm tiền viêm (proinflammatory) Tác dụng kháng viêm Đây chế chung thường nêu IVIG thường cần liều cao với tổng liều g/kg bệnh tự miễn sử dụng IVIG truyền 2-5 ngày Trong đó, tác dụng tiền Nhóm chế chung thứ hai IVIG bệnh viêm liên quan đến hoạt hóa bổ thể gắn kết tự miễn có liên quan đến glucocorticoid receptor receptor FcγR liều thấp Tác dụng tiền (GR) Hiệu kháng viêm steroidstrong bệnh tự viêm đặc biệt xảy tế bào thực thi miễn miễn điều khiển qua trung gian receptor nội *Bệnh viện Nhi Đồng Tác giả liên lạc: TS.BS Hoàng Thị Diễm Thuý (1,2,6) ĐT: 0908235287 dịch sơ khai (innate immune effector cell) Bệnh Kawasaki chứng nói lên hiệu ngoạn mục IVIG dù chế chưa Email: thuydiemhoanglp@gmail.com bào, có tác dụng thúc đẩy ức chế thể gene liên quan phân tử dính, ức chế sản xuất cytokine ức chế thu hút tế bào viêm Receptor Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV Nhi Đồng 2019 15 Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 4* 2019 glucocorticoid dạng đồng phân alpha (GRα), receptor có tác dụng chất phiên mã (transcription substance) hoạt hóa ligand Các trường hợp kháng trị với steroids liên quan đến phân tách receptor chung, chuyển hóa nên thành phần beta (GRβ) có tác dụng ngược với GRα làm bất hoạt thể gene, đưa đến giảm gắn kết steroids IVIG làm cải thiện gắn kết với GR bệnh nhân bị hen kháng trị sau 3-6 tháng sử dụng, giúp hồi phục đáp ứng với steroids Thành phần anti Fas IVIG làm ức chế trình chết tế bào qua trung gian Fas Anti Siglec IVIG, thúc đẩy neutrophile chết lập trình Ngồi vai trò protein hòa tan IVIG có tác dụng trung hòa trực tiếp cytokines, chemokines, soluble cytokine receptors chất ức chế gắn kết phân tử dính bạch cầu vào nội mạc mạch máu(5) Mỗi bệnh lý khác có chế khác nhau, có nhiều chế tác động IVIG bệnh lý(3) Tại vị trí cấu trúc, IVIG có vai trò khác (Hình 1) Hình Các chế tác dụng IVIG(3) Vì tính đa dạng kháng thể IVIG nên đoạn Ở vị trí Fab Fab gắn với nhiều loại protein receptors Anti-idiotypes bề mặt cytokines, cytokine receptors, Fas, sialic Kháng thể kháng cytokines, chemokines, phân tử acid–binding Ig-like lectin-9 (Siglec-9), CD5 dính Một chế thường nhắc đến đoạn Fab Kháng thể kháng siêu kháng nguyên IVIG tái lập mạng lưới idiotypic–anti-idiotypic (superantigen) tác nhân gây bệnh IVIG trung hòa idiotype nhờ kháng thể kháng Điều hòa tế bào Th idiotype (anti-idiotype), giảm thể receptor với Kháng thể tự nhiên 16 Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV Nhi Đồng 2019 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Tổng Quan idiotype, làm loại bỏ clone tế bào B sinh tự kháng thể bất thường Sự tác động IVIG dòng tế bào T điều hòa (Treg) thơng qua đường prostaglandine E2 lệ thuộc cyclo-oxygenase tế bào (dendritic cell DCs), thông qua đoạn F(ab’) 2, ức chế biệt hóa Th17 Th1, từ làm giảm đáp ứng tiền viêm làm tăng số lượng CD4, CD25, FOX P3 Đây chế quan trọng IVIG bệnh tự miễn qua trung gian tế bào Rút ngắn thời gian bán hủy tự kháng thể thông qua bão hòa FcRn Cải thiện tính glucocorticoid receptor với lympho T Điều hòa FcγR Ức chế thụ thể Fc đại thực bào, điều hòa trưởng thành chức tế bào (dendritic cell) Ở vị trí Fc Vai trò IVIG bệnh tự miễn thuộc đoạn Fc với chế sau: Ức chế hoạt động gắn kết bổ thể vào mơ đích Ở phần Fc sialylated: gắn với C-type lectin receptor (DC-SIGN) từ ức chế hoạt động đại thực bào Con đường tác dụng bổ thể đa dạng, đường (Hình 2), bao gồm: Ức chế đường tiền viêm: gắn C1q, C3a, C3b, C4b, C5a, ngăn cản chúng lắng đọng mơ Cân Fc receptors FcRn hoạt hóa độc lập, thúc đẩy thoái giáng tự kháng thể CHỨC NĂNG ỨC CHẾ BỔ THỂ CỦA IVIG Hình Hoạt tính sinh học IVIG Fc(2) bị cắt bỏ lách bất hoạt SIGN-1 IVIG bị VAI TRỊ CỦA SIALYLATED IgG SIGNhoạt tính Sialylated IgG thành phần glycan phần gắn FcγR, có chứa tận α-2,6 sialic acid Thành phần chiếm tỉ lệ thấp, từ 1-3% chế phẩm IVIG Để IgG sialylated phát huy hiệu quả, cần có tham gia SIGN-R1, vốn thành phần đặc biệt có chất lectin thể bề mặt đại thực bào nằm vùng mép lách SIGN-1 gắn kết chọn lọc vào α-2,6-sialylated Fc Khi gắn với SIGN-1 đại thực bào, làm phóng thích hóa chất trung gian hòa tan từ tế bào Trên động vật thực nghiệm CHỨC NĂNG ĐIỀU HÒA FcγR FCgRIIa, FCgRIIb có cấu trúc giống 96%, nhiên chế tác động đối nghịch nhau:FcgRIIa thể tế bào đa nhân trung tính (neutrophile) có vai trògởi tín hiệu tiền viêm Trong FcgRIIb thể tế bào B, mast cell số loại tế bào T, gởi tín hiệu ức chế trình viêm IVIG giảm thể FCγ RIIA: FCγ RIIA bị ức chế, kháng nguyên không gắn kết tự kháng thể Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV Nhi Đồng 2019 17 Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 4* 2019 IVIG làm tăng thể FCγRIIB, từ giảm hoạt động tế bào trình diện kháng nguyên giảm sản xuất kháng thể VAI TRỊ CỦA FcRn( FcRn: gọi receptor Fc sơ sinh (neonatal Fc receptor) receptor đặc biệt IgG, receptor làm bền kháng thể, làm giảm thoái giáng kháng thể lysosomes đưa lại dòng tuần hồn Loại receptor đặc biệt giúp đảm bảo thời gian bán hủy IVIG từ 21- 25 ngày Ở chuột bị knock-out FcRn, người ta thấy t/2 immunoglobuline bị giảm đáng kể IVIG liều cao làm bão hòa FcRn tự kháng thể, rút ngắn đời sống tự kháng thể bệnh tự miễn có liên quan kháng thể PHỨC HỢP TẤN CƠNG MÀNG Phức hợp cơng màng (MAC), sản phẩm cuối gây phá hủy mô tổn thương bệnh tự miễn thải ghép thể dịch, xuất phát từ đường hoạt hóa bổ thể C1,C2, C4 kích hoạt C3, từ kích hoạt C5 tạo C5a, C5b C5 tương tác với C6-9 tạo MAC, gây phá hủy nội mạc mạch máu IVIG ức chế vị trí C3a, C3b C3 convertase, ngồi có tác dụng “thùng rác miễn dịch” xử lý hấp thu sản phẩm bổ thể hoạt hóa (Hình 3)(4) Hình Vị trí tác động IVIG q trình tạo MACqua đường bổ thể Chất làm ổn định: sucrose, maltose, glucose, acid CÁC LƯU Ý KHI CHỌN CHẾ PHẨM IVIG amine Sucrose làm tăng nguy tổn thương ống thận Tổ chức Y tế Thế Giới từ năm 1982 1989 áp lực thẩm thấu Aminoacid (glycine, proline) có đưa tiêu chuẩn tối thiểu cho sản phẩm IVIG tác dụng ngăn ngừa kết tủa cùa phân tử IgG bao gồm: IVIG IVIG phải chiết suất từ 1000 cá thể Áp lực thẩm thấu thấp bù dịch cần lưu ý người cho với địa đặc biệt để tránh biến chứng thuyên tắc Chứa IgA tốt, với 95% IgG đa mạch giá Độ tinh khiết sản phẩm Chất bảo quản chất làm ổn định IVIG không Nồng độ Na sản phẩm lắng đọng mơ Ngồi việc cân nhắc yếu tố lý hóa chọn Phân tử IgG có biến đổi sinh hóa tối lựa sản phẩm, thay đổi sản phẩm khác thiểu; phải mang hoạt tính hóa ứng động gắn kết bổ đợt điều trị làm tăng nguy xảy tác dụng thể phụ Các sản phẩm IVIG thị trường khác nhiều đặc tính lý hóa, đòi hỏi nhà chun mơn cần có chiến lược chọn lựa phù hợp 18 Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV Nhi Đồng 2019 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 TÁC DỤNG PHỤ CỦA IVIG Tỉ lệ tác dụng phụ chiếm 20-50% bệnh nhân sử dụng IVIG Hầu hết tác dụng phụ nhẹ, thống qua; có 2-6% có tác dụng phụ nặng Tác dụng phụ IVIG có liên quan đến liều dùng, tốc độ truyền, địa, thay đổi sản phẩm Có thể phân thành nhóm tác dụng phụ: Nhóm xảy nhanh Là phản ứng xảy đầu, thường có liên quan đến phản ứng phản vệ có liên quan IgE liên quan tốc độ truyền Cơ địa suy giảm IgA bẩm sinh kháng thể kháng IgA có phản ứng nặng sử dụng IVIG Các tác giả đề nghị nhiều chiến lược phòng ngừa khơng q phức tạp cho nhóm phản ứng nhanh bao gồm: Tốc độ truyền chậm, theo dõi sát bời chuyên gia Không thay đổi sản phẩm đợt điều trị Sử dụng thuốc kháng dị ứng trước truyền (premedication) cho địa có biểu dị ứng (khơng thường quy) Kiểm soát nhiễm trùng kháng sinh trước truyền IVIG Bảo đảm bệnh nhân không thiếu dịch trước truyền IVIG Nhóm xảy chậm (delayed reactions) Chiếm tỉ lệ 40% phản ứng phụ IVIG Nhóm triệu chứng xuất vài ngày sau truyền IVIG, bao gồm: đau đầu migraine, viêm màng não vô trùng, đau khớp, tán huyết với test Coombs (+), tổn thương thận cấp Nhóm xảy muộn (late reactions) Có thể xảy nhiều tuần, nhiều tháng sau truyền IVIG Bao gồm phản ứng da mề đay, lây nhiễm tác nhân siêu vi prions Tổng Quan Các lưu ý IVIG nhóm bệnh nhân ghép tạng Ngoài lưu ý chung kể trên, truyền IVIG cho nhóm bệnh nhân có tổn thương thận nhóm ghép tạng cần lưu ý tránh chế phẩm ưu trương(6) Các sản phẩm đẳng trương chiết suất sắc ký (chromatographically derived IVIG) chứa kháng thể anti-A, anti-B, cần theo dõi sát biến chứng tán huyết truyền liều cao KẾT LUẬN Các kết từ mơ hình bệnh tự miễn thực nghiệm lâm sàng cho thấy rõ vai trò điều hòa miễn dịch IVIG, có nhiều giả thuyết hình thành Đặc điểm chung nghiên cứu IVIG lâm sàng mức độ chứng khơng cao, đa số định mang tính theo ý kiến chuyên gia đinh không chọn lựa tốt Cần có nhiều nghiên cứu nửa tương lai để có sản phẩm IVIG với hiệu suất cao an toàn TÀI LIỆU THAM KHẢO Ballow M (2011) The IgG molecule as a biological immune response modifier: mechanisms of action of intravenous immune serum globulin in autoimmune and inflammatory disorders J Allergy Clin Immunol; 127:pp.315 Ballow M (2014) Mechanisms of immune regulation by IVIG Curr Opin Allergy Clin Immunol, 14:pp.509 Gelfand EW (2013) Intravenous immune globulin in autoimmune and inflammatory diseases N Engl J Med, 368:776-777 Jordan SC, Toyoda M, Kahwaji J, Vo A (2012) Clinical aspects of intravenous immunoglobulin use in solid organ transplant recipients Am J Transplant, 11(2):196–202 Jordan SC, Toyoda M, Vo A (2009) Intravenous immunoglobulin a natural regulator of immunity and inflammation Transplantation, 88:1–6 Perez EE, Orange JS, Bonilla F (2017) Update on the use of immunoglobulin in human disease: A review of evidence J Allergy Clin Immunol, 139(3S):S1-S46 Perez EE (2019) Intravenous immune globulin: Adverse effects Uptodate, https://www.uptodate.com/contents/intravenous-immuneglobulin-adverse-effects Ngày nhận báo: Ngày báo đăng: Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV Nhi Đồng 2019 13/06/2019 10/08/2019 19 ... trưởng thành chức tế bào (dendritic cell) Ở vị trí Fc Vai trò IVIG bệnh tự miễn thuộc đoạn Fc với chế sau: Ức chế hoạt động gắn kết bổ thể vào mô đích Ở phần Fc sialylated: gắn với C-type lectin... bị knock-out FcRn, người ta thấy t/2 immunoglobuline bị giảm đáng kể IVIG liều cao làm bão hòa FcRn tự kháng thể, rút ngắn đời sống tự kháng thể bệnh tự miễn có liên quan kháng thể PHỨC HỢP TẤN... siêu vi prions Tổng Quan Các lưu ý IVIG nhóm bệnh nhân ghép tạng Ngồi lưu ý chung kể trên, truyền IVIG cho nhóm bệnh nhân có tổn thương thận nhóm ghép tạng cần lưu ý tránh chế phẩm ưu trương(6)