Bài giảng: Viêm phổi virus cúm a (h5n1)

Bài giảng: Viêm phổi virus cúm a (h5n1)

VIÊM PHỔI VIRUS CÚM A (H5N1)

Ths.BsCKII Nguyễn Hồng Hà, Ths Nguyễn Quốc Thái Viện Y học Lâm sàng Các bệnh Nhiệt đới

I Đại cương

- Virus Cúm A (H5N1) vốn chủ yếu chỉ gây dịch bệnh trên gia cầm

- Lần đầu tiên virus này gây bệnh trên người ỏ vụ dịch Hồng Kông 1997 với

18 người mắc, trong đó có 6 tử vong Từ cuối năm 2003, cùng với những vụbùng phát dịch trên gia cầm, ở khu vực Đông Nam Á (Thái Lan, Cam-pu-chia, Việt Nam ) đã xuất hiện những trường hợp người nhiễm virus cúm A(H5N1) Bệnh cảnh lâm sàng chủ yếu là viêm phổi nặng dẫn đến suy hô hấptiến triển và tử vong

- Cho đến nay việc chẩn đoán bệnh dựa vào kỹ thuật RT-PCR với mẫu bệnhphẩm đường hô hấp

- Điều trị bệnh chủ yếu là điều trị hỗ trợ, trong đó hỗ trợ hô hấp đóng vai tròquan trọng

- Các biện pháp cơ bản để phòng bệnh là vệ sinh phòng hộ cá nhân khi tiếpxúc nguồn bệnh

II Căn nguyên

2.1 Một số đặc điểm virus Cúm

- Các virus gây bệnh Cúm thuộc nhóm Orthomyxovirus, gồm 3 typ A, B và C,

trong đó typ A hay gây bệnh cho người

- Virus Cúm A có kháng nguyên vỏ ngưng kết H (hemagglutinin) và kháng nguyên trung hoà N (neuraminidase) Có 15 loại kháng nguyên H và 9 loại

kháng nguyên N Người ta gọi tên thứ typ virus dựa trên các kháng nguyên H

và N này

Sơ đồ cấu trúc virus cúm A

- Các virus Cúm thường hay thay đổi tính kháng nguyên làm cho virus có tínhthích nghi cao với vật chủ và tăng khả năng né tránh đáp ứng miễn dịch đặchiệu

2.2 Đặc điểm virus Cúm A/H5N1

- Những nghiên cứu di truyền học virus cúm A/H5N1 năm 1997 ở HồngKong chỉ ra rằng có sự sắp xếp lại các gen phái sinh từ một vài chủng tồn tạiđồng thời trên các loài chim Những nghiên cứu đó cũng chỉ ra rằng nhữngvirus này tiếp tục tiến hóa với đặc tính kháng nguyên đặc trưng, các nhóm gennội tại khác biệt, mở rộng phổ vật chủ đối với các loài chim và các loài mèo,tăng khả năng gây bệnh cho chuột và chồn nhiễm thực nghiệm, trong đó virusgây nhiễm toàn thân Ý nghĩa của những thay đổi này trên nhiễm ở người cònchưa chắc chắn

- Những nghiên cứu virus Hồng Kông 1997 thấy khả năng phân cắt cao củahemagglutinin A/H5 cần thiết cho khả năng gây chết người và sự thay thếacid amin đặc hiệu ở gen PB2 (Glu627Lys) tăng cường sự nhân lên trên chuột

gây nhiễm thực nghiệm.

- Những chủng phân lập từ người gây phá hủy tế bào lympho và đáp ứngcytokine-chemokine ở các mức độ khác nhau trên chuột

- Một điểm đột biến khác ở gen NS1 (Asp92Glu) làm tăng khả năng đề khángvới các hiệu ứng kháng virus của interferon và TNF-α in vitro và kéo dài sựnhân lên của virus trên lợn

- Gen NS của virus năm 1997 cũng liên quan đến sự sản sinh cytokine tiềnviêm tăng cao hơn, nhất là TNF-α từ những đại thực bào tiên phát phái sinh từdòng monocyte của người phơi nhiễm với virus in vitro

- Một trong các virus năm 1997 gây viêm phổi hoại tử có nồng độ virus cao ở

phổi nhưng không lan tỏa toàn thân trên khỉ cynomolgus gây nhiễm thực

nghiệm

- Phân tích phả hệ di truyền trên cơ sở trình tự H5 chỉ ra rằng virus này tiếnhóa từ hai nhánh riêng biệt Một nhánh bao gồm các chủng phân lập từCampuchia, Lào, Malaysia, Thái Lan và Việt Nam Nhánh kia gồm các chủngkhác phân lập từ Trung Quốc, Indonesia, Nhật Bản và Hàn Quốc Gần đâymột nhóm các chủng phân lập tách biệt đã xuất hiện ở Bắc Việt Nam và TháiLan, bao gồm những thay đổi đa dạng gần vị trí gắn receptor và thiếu mộtarginine ở vị trí phân cắt đa base của hemagglutinin Tuy nhiên, còn chưa rõ

là sự biến đổi đa dạng như vậy có quan trọng đối với dịch tễ học hay độc lực

ở người hay không Tất cả các chủng phân lập ở người từ năm 2003 đều có sựthay thế acid amin Ser31Asn ở protein M2, gây kháng ở mức độ cao với cácchất ức chế M2 Tính ổn định với môi trường của các virus A/H5N1 cũngtăng lên, ví như khả năng gây nhiễm kéo dài tới nhiều ngày trong một số điềukiện nhất định

2.3 Sự nhân lên của virus

- Quá trình nhiễm virus cúm A/H5N1 chưa hoàn toàn được làm rõ về mặt

virus học trên các phương diện vị trí nhiễm ban đầu, động lực nhân lên ở các

vị trí cơ thể khác nhau (đường hô hấp trên và dưới, phân, máu và nước tiểu).Phần lớn các bệnh nhân được lấy mẫu bệnh phẩm sau khi có bệnh lý hô hấpnặng nề rồi nên rõ ràng là sự nhân lên của virus tiếp diễn cho tới ít nhất 1 tuần

- Các mẫu bệnh phẩm phân dương tính với RNA virus ở 5/7 bệnh nhân ViệtNam và 2/2/ bệnh nhân Campuchia Cùng với tỷ lệ cao các bệnh nhân ỉa chảy,

có thể nghĩ đến virus cúm A/H5N1 nhân lên trong đường tiêu hóa người

- Có 5 bệnh nhân xét nghiệm mẫu nước tiểu và kết quả đều âm tính

- Virus cúm A/H5N1 có trình tự acid amin đa base ở vị trí phân cắthemagglutinin liên quan với sự phát tán virus trong nội tạng của các loàichim Tần suất nhiễm virus huyết và phát tán virus ngoài phổi ở người cònchưa xác định nhưng nhiễm virus xâm nhập đã được chứng minh trên cácđộng vật có vú khác Sự phát tán virus từ các vị trí niêm mạc đã được chứngminh bằng nuôi cấy virus và phát hiện RNA trong máu, dịch não tủy và phântrong một trường hợp bệnh đã công bố Một báo cáo khác gần đây thấy rằng6/6 mẫu huyết thanh dương tính sau 4-9 ngày khởi phát bệnh Sự phát hiệnvirus ở các vị trí ngoài phổi bao gồm phân và máu ở một số bệnh nhân gợi ýrằng chúng có thể đóng vai trò làm lây truyền sự nhiễm trong những tìnhhuống nhất định

+ 1968 đến nay do virus Hongkong-H3N2

+ 1977 đến nay do virus Rusian-H1N1

- Virus Cúm A/H5N1 lần đầu tiên được phát hiện tại Hồng Kông năm 1997

và gây nhiễm cho 18 người, trong đó 6 người đã tử vong Bệnh có liên quanmật thiết đến dịch cúm trên gia cầm

- Ở Việt Nam từ 12/2003 đến nay đã xảy ra 3 làn sóng dịch cúm gia cầmA/H5N1, trong đó 61 tỉnh thông báo có dịch trên đàn gia cầm và đã tiêu huỷtới 50 triệu gia cầm trên tổng số 300 triệu gia cầm Dịch trên người xảy ra ở

28 tỉnh với 92 trường hợp mắc và 42 trường hợp tử vong

+ Giai đoạn 1: từ tháng 12/2003 đến tháng 3/2004 với dịch gia cầm trên

57 tỉnh, tiêu hủy gần 44 triệu gia cầm Dịch trên người xảy ra ở 13 tỉnhvới 23 trường hợp mắc, trong đó 16 trường hợp tử vong

+ Giai đoạn 2: từ tháng 7/2004 đến tháng 8/2004, 17 tỉnh có dịch giacầm, 3 tỉnh có dịch trên người với 4 trường hợp mắc và đều tử vong.+ Giai đoạn 3: từ tháng 12/2004 đến nay Dịch trên người ở 18 tỉnh với

65 người mắc, đã tử vong 22 trường hợp

- Trên thế giới, cho đến nay đã có tổng số 125 trường hợp nhiễm virus Cúm A(H5N1), trong đó tử vong 64 trường hợp ở các nước Việt Nam, Thái Lan,Cam-pu-chia và Indonesia (Bảng)

Bảng: Số tích lũy ca nhiễm và tử vong tính đến 14/11/2005 (WHO)

Thời gian

Indonesia Việt Nam

Thái Lan Cam-pu-chia Tổng số

Số ca Chết Số ca Chết Số ca Chết Số ca Chết Số ca Chết 26.12.03-

3.2 Nguồn bệnh

- Virus cúm A (H5N1) gặp chủ yếu trên các loại gia cầm và chim Các loàichim di cư là vật trung chuyển virus giữa các khu vực địa lý khác nhau.Không chỉ gia cầm bệnh mà các gia cầm lành cũng có thể gặp virus

- Chất thải gia cầm nuôi tập trung hoặc nuôi thả cũng có thể có virus

- Một số loài động vật khác cũng đã nhiễm virus này như hổ, báo, voọc

- Người bệnh nhiễm virus cúm A (H5N1) cũng thấy được virus ở trong bệnhphẩm đường hô hấp và trong phân

- Miền Bắc Việt Nam có 3 trường hợp nhiễm không triệu chứng có RT-PCRdương tính nhưng chưa có điều kiện khẳng định bằng huyết thanh học, đồngthời những nghiên cứu huyết thanh học năm 1997 đã phát hiện được nhữngtrường hợp nhiễm không có biểu hiện lâm sàng

3.3 Lây truyền

- Nhiễm cúm ở người do:

+ Hít phải các giọt nhỏ và các hạt nhân giọt nhỏ gây nhiễm (qua khôngkhí)

+ Tiếp xúc trực tiếp và có thể có tiếp xúc gián tiếp trong đó ngườinhiễm tự tiếp nhận virus vào đường hô hấp trên hoặc kết mạc mắt

- Chưa xác định được hiệu quả tương đối giữa các đường lây truyền khác

nhau của virus Cúm A/H5N1.

- Đã có bằng chứng lây truyền chim-người, có thể từ môi trường sang ngườinhưng cho đến nay, lây truyền người- người thì bằng chứng còn hạn chế vàkhông chắc chắn

- Đường phơi nhiễm và liều nhiễm ảnh hưởng ra sao đến giai đoạn ủ bệnh vàcác biểu hiện lâm sàng vẫn còn chưa được xác định

- Cho đến nay, dây chuyền lây truyền vẫn còn chưa chắc chắn

- Viện YHLSCBNĐ đã tiếp nhận điều trị 41 trường hợp, trong đó tử vong 8trường hợp Qua những trường hợp này, một số nhận định về tính chất lâytruyền đã được khái quát như sau:

+ Bệnh xuất hiện khắp các khu vực nhưng có tính chất lẻ tẻ

+ Mặc dù bệnh xảy ra song hành với dịch cúm gia cầm nhưng có nhữngtrường hợp vẫn không phát hiện được yếu tố phơi nhiễm đáng kể

+ Có những nhóm bệnh nhân cùng trong hộ gia đình cùng mắc bệnh.Điều đáng quan tâm là những người này luôn có quan hệ huyết thống(mẹ con, anh chị em ruột ) chứ không chỉ riêng quan hệ tiếp xúc gầngũi trong hộ gia đình

+ Chưa có điều kiện khẳng định song cũng chưa thể bác bỏ được khảnăng lây truyền trực tiếp người-người Có một nhóm các trường hợpnhiễm virus cúm A/H5N1 xảy ra trong môi trường bệnh viện, trong đó

có những bệnh nhân đã nằm viện điều trị nội trú trên 1 tháng Ngoàiyếu tố nguy cơ duy nhất là sự tiếp xúc với người bệnh bị nhiễm virusnhưng chưa được phát hiện ra cũng đang điều trị nội trú trong bệnhphòng thì những bệnh nhân này không phát hiện thấy bất cứ phơinhiễm nào

3.4 Tính cảm nhiễm

- Cho đến nay trên thế giới mới chỉ phát hiện được hơn 100 trường hợp nhiễm

ở người trong khi số lượng người phơi nhiễm nguồn bệnh là rất lớn Điều đócho thấy người bị nhiễm và phát bệnh phải có những yếu tố cơ địa đặc biệtthuận lợi cho việc cảm nhiễm virus

- Những người có sẵn bệnh lý nền trầm trọng hoặc có cơ địa suy giảm miễndịch cũng dễ dàng mắc bệnh Những tình trạng bệnh lý có sẵn này còn làmcho bộ mặt lâm sàng của bệnh có những thay đổi nhất định, nhiều trường hợpkhiến cho việc chẩn đoán khó khăn, dễ sai lạc

- Đáp ứng miễn dịch bẩm sinh với virus cúm A/H5N1 chỉ mới biết được mộtphần nhưng những phát hiện hiện có gợi ý rằng các chất trung gian tiền viêmgóp phần vào sinh bệnh học của bệnh Năm 1997, ở các bệnh nhân đã quansát thấy tăng nồng độ trong máu của IL-6, TNF-α, IFN- và sIL-2R ở nhữngbệnh nhân riêng rẽ; và năm 2003 thấy tăng nồng độ các chemokine IP-10,MCP-1 và MIG vào ngày 3-8 sau khởi phát bệnh Tăng biểu lộ TNF-α đượcghi nhận ở phế bào typ 2 trên một bệnh nhân Những nghiên cứu gần đây chothấy tăng nồng độ trong huyết tương của các cytokine và chemokine ở bệnhnhân nhiễm virus cúm A/H5N1; một số trong số đó (IL-6, IL-8, IL-1, MCP-1) ở những trường hợp tử vong có xu hướng cao hơn những trường hợp không

tử vong) Nồng độ trung bình IFN-α huyết tương cao gấp 3 lần nhóm chứngkhỏe mạnh Những đáp ứng có thể góp phần gây ra ARDS, hội chứng nhiễmtrùng và suy đa tạng quan sát thấy ở nhiều bệnh nhân cho dù thiếu oxy máu

và tụt huyết áp ở một số bệnh nhân cũng liên quan đến một số trường hợp suy

- Sinh thiết tủy xương lúc chưa tử vong cho thấy có tăng mô bào phản ứng vớithực bào tế bào máu ở một vài bệnh nhân

- Tử thiết thấy suy giảm dòng lympho và các lympho bào không điển hình ởlách và các mô lympho

- Hoại tử gan trung tâm tiểu thùy và hoại tử ống thận cấp đã được ghi nhậntrong một vài trường hợp

V Lâm sàng và xét nghiệm

Phổ bệnh lâm sàng của bệnh do virus Cúm A/H5N1 vẫn chủ yếu dựa vàonhững mô tả các bệnh nhân nội trú, chủ yếu là các trường hợp nặng Tần suấtthể bệnh dạng cúm thông thường, thể nhiễm không có biểu hiện lâm sàng vàcác thể không điển hình (như viêm não, viêm dạ dày ruột) vẫn chưa xác định

được tuy đã có những báo cáo về các thể này Phần lớn các trường hợp bệnhxảy ra trên những người trước đây khỏe mạnh.

5.1 Ủ bệnh

- Có thể dài hơn cúm thông thường (cúm thông thường ủ bệnh 1-3 ngày)

- Hồng Kông 1997: 2-4 ngày sau phơi nhiễm rõ ràng

- Gần đây ở Thái Lan, Việt Nam: tương đương, nhưng có thể kéo dài tới 8ngày

- Nhóm trường hợp bệnh trong cùng hộ gia đình: thời gian khởi phát bệnh nóichung cách nhau 2-5 ngày nhưng dao động 8-17 ngày

5.2 Triệu chứng:

- Phần lớn bệnh nhân có

+ Triệu chứng ban đầu là sốt cao, điển hình là > 380C

+ Tình trạng toàn thân giống như cúm thông thường

+ Triệu chứng đường hô hấp dưới kèm theo

+ Triệu chứng đường hô hấp trên không hằng định

- Sớm thấy triệu chứng vùng bụng (ỉa chảy, nôn và đau bụng), đau kiểu màngphổi trong một số trường hợp

- Ỉa chảy phân nhiều nước không nhầy máu Triệu chứng tiêu hóa có thể cótrước biểu hiện hô hấp tới 1 tuần Ỉa chảy dường như gần đây hay thấy hơn và

có lẽ liên quan đến tình trạng bệnh nặng hơn Có báo cáo 2 trường hợp viêmnão và ỉa chảy mà không thấy viêm phổi hay các triệu chứng hô hấp

5.3 Diễn biến lâm sàng

- Triệu chứng đường hô hấp dưới xuất hiện sớm và thường thấy khi bệnhnhân nhập viện

- Có nghiên cứu cho thấy thời gian khởi phát khó thở trung bình sau khi khởi

phát bệnh 5 ngày (dao động từ 1-16 ngày) Hay thấy khó thở tiến triển, thởnhanh và ran nổ; thở rít ít thấy hơn.

- Đờm đa dạng nhưng có thể có máu

- Hầu hết bệnh nhân có viêm phổi rõ rệt trên lâm sàng

- Thay đổi X quang không đặc hiệu, bao gồm thâm nhiễm lan tỏa, đa ổ hoặckiểu đốm, thâm nhiễm kẽ, đông đặc tiểu thùy hoặc thùy với hình ảnh phếquản chứa khí Ít gặp tràn dịch màng phổi và khi thấy tràn dịch màng phổinên nghĩ đến chẩn đoán khác hoặc bội nhiễm Trong một nghiên cứu, bấtthường X quang xuất hiện ở tất cả các bệnh nhân trung bình vào ngày thứ 7sau khởi phát bệnh (dao động 3-17 ngày) Trong một nghiên cứu khác, bấtthường X quang khi nhập viện hay gặp nhất là đông đặc đa ổ từ 2 vùng trởlên, và mức độ lan rộng tổn thương X quang là một yếu tố tiên đoán tử vong

- Hay thấy suy đa tạng với dấu hiệu suy thận cùng với tổn thương trên tim baogồm giãn tim, nhịp nhanh trên thất

- Các biến chứng khác bao gồm viêm phổi liên quan máy thở, xuất huyếtphổi, tràn khí màng phổi, giảm toàn bộ các dòng tế bào máu ngoại vi

5.4 Tỷ lệ tử vong

- Tỷ lệ tử vong là cao (~50%) trong số các trường hợp bệnh đã khẳng định

- Không có sự khác biệt về giới trong tỷ lệ tử vong

- Năm 1997 phần lớn tử vong là người trên 13 tuổi Gần đây tử vong cao ở trẻnhũ nhi và trẻ em Ở Thái Lan bệnh nhân ≥ 15 tuổi tử vong 50% nhưng ở trẻ

< 15 tuổi tử vong 89%

- Ở miền Bắc Việt Nam, việc lấy mẫu rộng rãi những người tiếp xúc với bệnhnhân nhập viện đã phát hiện được những nhóm bệnh nhân H5N1 lớn hơncũng như những trường hợp nhẹ hơn trong nhóm người cao tuổi và tỷ lệ tửvong thấp hơn

- Bệnh nhân tử vong trung bình vào ngày 9-10 sau khởi phát bệnh (dao động6-30 ngày) và phần lớn chết do suy hô hấp tiến triển

5.5 Xét nghiệm

- Hay thấy giảm bạch cầu, đặc biệt là giảm tế bào lympho, giảm tiểu cầu mức

độ nhẹ đến trung bình

- Tăng men gan mức độ nhẹ hoặc trung bình Cũng thấy tăng đường huyết rõ,

có lẽ liên quan đến việc dùng corticosteroid, và tăng creatinin

- Ở Thái Lan, tử vong liên quan với sự giảm số lượng bạch cầu, tiểu cầu vànhất là tế bào lympho khi nhập viện Tỉ số tế bào lympho T CD4/CD8 trungbình là 0,7

5.6 Xét nghiệm virus học

- Khẳng định nhiễm virus Cúm A/H5N1 ở bệnh nhân trước tử vong:

+ Phân lập virus

+ Phát hiện RNA đặc hiệu cho H5

+ Chẩn đoán huyết thanh hồi cứu

- Sau chết:

+ Lấy mẫu bệnh phẩm đường hô hấp

- Test nhanh kháng nguyên kém nhạy hơn nhiều so với RT-PCR.

VI Chẩn đoán

6.1 Chẩn đoán dựa vào các yếu tố:

- Dịch tễ học

+ Tiếp xúc gia cầm ốm và/hoặc chết

+ Cư trú trong vùng có dịch cúm gia cầm

+ Tiếp xúc người bệnh viêm phổi nặng và/hoặc nhiễm virus cúmA/H5N1

- Lâm sàng

+ Sốt > 380C

+ Biểu hiện tổn thương đường hô hấp dưới

- Xét nghiệm

+ Bạch cầu máu ngoại vi không tăng

+ Xét nghiệm virus cúm A/H5N1 dương tính

6.2 Chẩn đoán phân biệt

- Cúm thông thường

- Viêm phổi không điển hình do các vi khuẩn Chlamydia, Legionella,

Mycoplasma.