Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm xác định được thời hạn sử dụng của viên nén diltiazem (DIL) 60 mg giải phóng theo nhịp trên cơ sở đánh giá độ ổn định của chế phẩm này theo quy định của FDA và Tổ chức Y tế Thế giới.
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN DILTIAZEM GIẢI PHĨNG THEO NHỊP Nguyễn Văn Bạch*; Phạm Thành Sl**; Vũ Thị Lê*** TÓM TẮT Mục tiêu: xác định thời hạn sử dụng viên nén diltiazem (DIL) 60 mg giải phóng theo nhịp sở đánh giá độ ổn định chế phẩm theo quy định FDA Tổ chức Y tế Thế giới Phương pháp: định lượng DIL phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại bước sóng 273 nm; đánh giá độ hòa tan DIL từ viên nén DIL 60 mg theo phương pháp USP 30; đánh giá độ ổn định viên nén DIL 60 mg điều kiện thường (nhiệt độ 30 ± C, độ ẩm 75%) điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 40 ± C, độ ẩm 75%) Các tiêu đánh giá gồm: hình thức viên, hàm lượng DIL, độ hòa tan thời gian tiềm tàng Tlag (Lag time) Kết quả: 18 tháng bảo quản điều kiện thường tháng bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc, tiêu chất lượng (hình thức, độ hòa tan, hàm lượng, Tlag) viên nén DIL 60 mg giải phóng theo nhịp khơng thay đổi Kết luận: với trợ giúp phần mềm R2.14.0, dự đoán thời hạn sử dụng viên nén DIL 60 mg giải phóng theo nhịp 43 tháng Theo quy định FDA, đề xuất thời hạn sử dụng chế phẩm tối thiểu 30 tháng * Từ khóa: Diltiazem; Viên giải phóng theo nhịp; Độ ổn định Evaluation of Stability of Diltiazem Pullsatile Release Tablets Summary Objectives: To determine the shelf-life of diltiazem 60 mg pulsatile release tablets through evaluation of stability following the guidelines FDA and WHO Methods: Determination of DIL by UV spectroscopy method at 273 nm; evaluation of solubility of DIL was carried out by using USP 30; stability was studied in normal condition (temperature 30 ± C, relative humidity 75%) and accelerated condition (temperature 40 ± C, relative humidity 75%); form, dissolution, drug content and lag times (Tlag) were evaluated Results: During 18 months storage at normal condition and months at accelerated condition, quantitative norms (form, dissolution, drug content, Tlag) were found no significant variation Conclusion: By the aid of R2.14.0 software, predictions showed the shelf-life of DIL 60 mg pulsatile release tablets will be 43 months According to FDA regulations, it proposed the shelf-life of tablets at least 30 months * Key words: Diltiazem; Pulsatile release tablets; Stability ĐẶT VẤN ĐỀ Diltiazem dược chất có tác dụng chẹn kênh canxi, làm giãn động mạch vành mạch ngoại vi Trong điều trị, thường sử dụng DIL để dự phòng điều trị đau thắt ngực [1] Một số chức hệ thống tim mạch (huyết áp, nhịp tim, tốc độ máu…) có nhịp sinh học * Học viện Quân y ** Trường Đại học Y Dược Cần Thơ *** Đại học Y - Dược Thái Bình Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Văn Bạch (bachqy@yahoo.com) Ngày nhận bài: 02/03/2016; Ngày phản biện đánh giá báo: 12/05/2016 Ngày báo đăng: 26/05/2016 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 Hiện giới, nhà khoa học nghiên cứu bào chế chế phẩm giải phóng theo nhịp để đáp ứng yêu cầu điều trị Thuốc giải phóng theo nhịp hệ thống phân phối dược chất “đúng nơi”, “đúng thời điểm” “đúng liều” Những chế phẩm phải phù hợp với nhịp sinh học thể chu kỳ phát triển bệnh [2, 4] Chúng nghiên cứu bào chế thành công viên nén DIL 60 mg giải phóng theo nhịp Chế phẩm đạt tiêu chuẩn sở theo tiêu chí viên nén DĐVN IV tiêu chí dạng thuốc giải phóng theo nhịp Để xác định thời hạn sử dụng thuốc, tiến hành đánh giá độ ổn định chế phẩm điều kiện thường điều kiện lão hóa cấp tốc - Cân phân tích mettler có độ xác 0,1 mg (Thụy Sỹ) NGUYÊN VẬT LIỆU, ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU + Điều kiện thường: nhiệt độ 30 ± 10C độ ẩm 75 ± 5% Thời gian bảo quản 18 tháng Nguyên liệu, thiết bị đối tƣợng nghiên cứu * Nguyên liệu hóa chất: - Các dụng cụ khác đạt tiêu chuẩn phân tích - Phần mềm R 2.14.0 Phƣơng pháp nghiên cứu * Phương pháp đánh giá độ ổn định: Đánh giá độ ổn định theo quy định FDA [3] Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) [6, 7] - Đối tượng đánh giá: viên nén DIL 60 mg giải phóng theo nhịp lơ bào chế khác (mỗi lô 3.000 viên) đạt tiêu chuẩn sở (TCCS) Viên lô ép vỉ nhôm (10 viên), đóng hộp carton - Điều kiện thời gian bảo quản: + Điều kiện lão hoá cấp tốc: nhiệt độ: 40 ± 1°C độ ẩm: 75 ± 5% Thời gian bảo quản tháng - Diltiazem hydrochlorid chuẩn: hàm lượng 99,9%, số kiểm soát 060909 Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ương cung cấp - Thời điểm lấy mẫu: sau bảo quản 1, 3, 6, 9, 12, 18 tháng (đối với điều kiện thường) 1, 3, tháng (đối với điều kiện lão hoá cấp tốc) - Viên nén DIL 60 mg giải phóng theo nhịp, bào chế theo phương pháp bao phim, đạt tiêu chuẩn sở [5] - Các tiêu chuẩn đánh giá: hình thức, tỷ lệ hoà tan, thời gian tiềm tàng (Tlag) hàm lượng DIL viên - Kali dihydrophosphat: đạt tiêu chuẩn P.A (Merck, Đức) * Thiết bị: - Máy quang phổ UV-VIS Cintra 40 (Australia) - Máy đo độ hòa tan SR8 Plus (Handson Research, Mỹ) - Tủ vi khí hậu Binder 115 (Đức) - Tính tốn, dự đoán tuổi thọ thuốc: sử dụng phần mềm R 2.14.0 FDA Các tiêu chuẩn khác đánh giá theo quy định WHO * Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng: - Hình thức viên: viên nén bao phim, bề mặt nhẵn, màu trắng ngà TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 - Định lượng DIL: + Pha dung dịch DIL chuẩn có nồng độ khoảng 10 µg/ml mơi trường đệm phosphat pH 7,2 Tiến hành ghi phổ vùng có bước sóng từ 200 - 400 nm Sau so sánh với phổ dung dịch DIL chuẩn với phổ dung dịch hỗn hợp tá dược để kiểm tra λmax DIL + Xây dựng đường chuẩn: pha dung dịch DIL chuẩn mơi truờng đệm phosphat pH 7,2 có nồng độ: 4, 6, 8, 10 12 µg/ml Đo mật độ quang dung dịch λmax DIL với mẫu trắng dung dịch đệm phosphat pH 7,2 Đánh giá đường chuẩn dựa vào hệ số tương quan (R2) đánh giá độ lặp lại phương pháp dựa vào giá trị RSD + Nồng độ dung dịch DIL thử tính theo cơng thức sau: Cx Ca E x Ea Trong đó: Cx, Ca: nồng độ dung dịch DIL chuẩn dung dịch thử (µg/ml); Ea, Ex: mật độ quang dung dịch DIL chuẩn dung dịch thử (nồng độ DIL chuẩn thử phải nằm khoảng nồng độ chuẩn - 12 µg/ml Nếu mật độ quang lớn, phải pha loãng mật độ quang bé, sử dụng phương pháp thêm chuẩn) Hàm lượng viên từ 90 - 110% hàm lượng ghi nhãn [5] - Phương pháp đánh giá độ hòa tan DIL: theo phương pháp USP 30 với điều kiện thử sau: + Thiết bị: máy cánh khuấy + Tốc độ khuấy: 50 ± vòng/phút + Nhiệt độ: 37 ± 0,5oC + Mơi trường hòa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH = 7,2 + Thời điểm lấy mẫu: 5, 15, 30, 45 60 phút + Yêu cầu: sau giờ, tỷ lệ (%) giải phóng ≤ 10%, sau tỷ lệ (%) giải phóng ≥ 80% - Phương pháp xác định thời gian tiềm tàng (Tlag time): Tlag xác định thời điểm xuất vết nứt viên bao Sau lấy mẫu thời điểm 5, 15, 30, 45, 60, 90 120 phút sau nứt màng [2] KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN ết xây dựng đƣờng chuẩn Kết ghi phổ dung dịch DIL chuẩn có nồng độ khoảng 10 µg/ml mơi trường đệm phosphat pH 7,2 trình bày hình Hình 1: Phổ UV dung dịch hỗn hợp tá dược dung dịch DIL đệm phosphat pH 7,2 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 Trong khoảng 200 - 400 nm, dung dịch DIL chuẩn có đỉnh cực đại hấp thụ bước sóng 237 nm, bước sóng này, phổ dung dịch hỗn hợp tá dược không xuất đỉnh hấp thụ, chứng tỏ hỗn hợp tá dược không ảnh hưởng đến độ hấp thụ DIL Do đó, chúng tơi sử dụng phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại bước sóng 237 nm để xác định nồng độ DIL q trình đo độ hồ tan Kết đo mật độ quang dung dịch DIL chuẩn thể bảng đường chuẩn dung dịch DIL môi trường đệm phosphat pH 7,2 trình bày hình Bảng 1: Kết đo mật độ quang dung dịch DIL đệm phosphat pH 7,2 (n = 6) Nồng độ (g/ml) Mật độ quang 10 12 E 0,2325 0,3209 0,4154 0,5141 0,6060 RSD (%) 1,35 0,88 0,94 1,34 1,11 0.7 y = 0.047x + 0.0417 R2 = 0.9997 Mật độ quang 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 10 12 14 Nồng độ (µg/ml) Hình 2: Đường chuẩn dung dịch DIL mơi trường đệm phosphat pH 7,2 Kết xây dựng đường chuẩn cho thấy: khoảng nồng độ khảo sát 12 µg/ml, đường chuẩn DIL thu đường thẳng tuyến tính, có phương trình hồi quy: y = 0,047x + 0,0417, hệ số tương quan R2 = 0,9997 giá trị RSD từ 0,88 - 1,35% (< 2%) Như vậy, có tương quan tuyến tính mật độ quang nồng độ dung dịch khoảng nồng độ khảo sát Do đó, sử dụng phương pháp quang phổ hấp 10 thụ UV bước sóng 237 nm để định lượng DIL giải phóng q trình khảo sát độ hồ tan ết đánh giá độ ổn định viên nén DIL 60 mg giải phóng theo nhịp * Về hình thức: Các viên nén bảo quản 18 tháng điều kiện thường tháng điều kiện lão hoá cấp tốc không thay đổi so với thời điểm ban đầu TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 * Về độ hoà tan: Bảo quản điều kiện thường: kết đánh giá độ hòa tan từ viên nén lô bào chế sau 18 tháng bảo quản điều kiện thường trình bày bảng 2, bảng bảng Bảng 2: Độ hoà tan DIL từ viên nén DIL 60 mg giải phóng theo nhịp (lơ số 1) bảo quản điều kiện thường (n = 12) Tỷ lệ (%) DIL đƣợc giải phóng sau pha tiềm tàng Thời gian (tháng) Tlag (giờ) (phút) 15 (phút) 30 (phút) 45 (phút) 60 (phút) 5,71 ± 0,32 5,98 ± 0,36 34,96 ± 1,45 79,55 ± 3,18 98,37 ± 4,21 99,24 ± 3,67 5,43 ± 0,60 7,38 ± 0,26 28,54 ± 0,83 78,46 ± 2,21 99,16 ± 1,15 99,72 ± 3,24 5,62 ± 0,42 6,25 ± 0,78 31,38 ± 0,83 81,21 ± 3,63 98,12 ± 3,64 100,45 ± 1,17 5,68 ± 0,53 7,49 ± 0,62 30,13 ± 0,94 82,22 ± 1,39 99,56 ± 3,23 101,89 ± 2,34 5,72 ± 0,41 6,77 ± 0,81 29,68 ± 0,87 83,79 ± 1,54 98,19 ± 3,91 99,89 ± 1,15 12 5,79 ± 0,28 5,87 ± 0,12 30,26 ± 0,39 79,27 ± 1,81 99,24 ± 2,67 101,87 ± 1,47 18 5,85 ± 0,31 6,85 ± 0,79 29,12 ± 0,57 79,85 ± 1,97 97,14 ± 4,82 99,56 ± 2,93 Bảng 3: Độ hoà tan DIL từ viên nén DIL 60 mg giải phóng theo nhịp (lô số 2) bảo quản điều kiện thường (n = 12) Tỷ lệ (%) DIL đƣợc giải phóng sau pha tiềm tàng Thời gian (tháng) Tlag (giờ) (phút) 15 (phút) 30 (phút) 45 (phút) 60 (phút) 5,52 ± 0,55 6,41 ± 0,25 37,32 ± 1,38 85,37 ± 2,62 99,89 ± 2,45 100,15 ± 1,54 5,56 ± 0,33 6,45 ± 0,64 31,48 ± 0,77 82,91 ± 3,55 99,24 ± 1,15 101,12 ± 4,31 5,65 ± 0,43 6,42 ± 0,18 31,25 ± 0,92 88,71 ± 3,91 98,52 ± 4,33 99,65 ± 2,39 5,61 ± 0,35 6,47 ± 0,75 34,63 ± 1,07 88,12 ± 3,66 99,22 ± 4,28 100,83 ± 2,45 5,82 ± 0,43 6,49 ± 0,88 30,17 ± 0,76 81,25 ± 3,29 98,69 ± 2,43 99,32 ± 1,54 12 5,75 ± 0,27 5,48 ± 0,32 31,73 ± 0,86 78,11 ± 2,64 98,26 ± 4,35 99,91 ± 1,96 18 5,90 ± 0,30 5,16 ± 0,42 31,79 ± 1,02 78,44 ± 3,87 97,84 ± 4,48 101,19 ± 3,73 11 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 Bảng 4: Độ hoà tan DIL từ viên nén DIL 60 mg giải phóng theo nhịp (lô số III) bảo quản điều kiện thường (n = 12) Thời gian (tháng) Tlag (giờ) Tỷ lệ (%) DIL đƣợc giải phóng sau pha tiềm tàng (phút) 15 (phút) 30 (phút) 45 (phút) 60 (phút) 5,63 ± 0,34 6,26 ± 0,46 35,22 ± 1,67 82,28 ± 2,66 99,62 ± 3,47 101,23 ± 1,16 5,52 ± 0,40 7,15 ± 0,61 31,81 ± 0,74 82,14 ± 3,63 98,73 ± 2,89 99,21 ± 1,33 5,68 ± 0,19 6,48 ± 0,25 31,27 ± 1,12 78,51 ± 3,17 97,24 ± 4,39 99,86 ± 3,92 5,73 ± 0,46 6,74 ± 0,75 32,36 ± 0,71 78,29 ± 2,36 99,12 ± 3,89 101,01 ± 1,24 5,78 ± 0,62 6,65 ± 0,78 30,75 ± 0,61 81,57 ± 3,92 97,15 ± 1,87 99,88 ± 4,15 12 5,85 ± 0,47 6,88 ± 0,27 33,71 ± 0,69 83,34 ± 3,49 98,28 ± 4,63 99,67 ± 2,84 18 5,92 ± 0,38 5,32 ± 0,29 28,92 ± 0,87 81,46 ± 2,45 98,88 ± 2,89 99,26 ± 1,03 Bảo quản điều kiện lão hoá cấp tốc: kết đánh giá độ hòa tan từ viên nén lô bào chế sau tháng bảo quản điều kiện lão hố cấp tốc trình bày bảng Bảng 5: Độ hoà tan DIL từ viên nén DIL 60 mg giải phóng theo nhịp bảo quản điều kiện lão hoá cấp tốc (n = 12) Lô Tháng Tỷ lệ (%) DIL đƣợc giải phóng sau pha tiềm tàng Tlag (giờ) (phút) 15 (phút) 30 (phút) 45 (phút) 60 (phút) 5,71 ± 0,32 5,98 ± 0,36 34,96 ± 1,45 79,55 ± 3,18 98,37 ± 4,21 99,24 ± 3,67 5,64 ± 0,40 4,52 ± 0,43 29,48 ± 0,77 76,11 ± 3,59 91,71 ± 4,13 99,14 ± 2,34 5,75 ± 0,22 6,27 ± 0,85 28,54 ± 0,89 78,18 ± 2,86 92,52 ± 3,39 98,88 ± 1,15 5,81 ± 0,19 4,79 ± 0,58 27,35 ± 0,71 77,29 ± 2,96 89,20 ± 3,34 97,68 ± 2,79 5,52 ± 0,55 6,41 ± 0,25 37,32 ± 1,38 85,37 ± 2,62 99,89 ± 2,45 100,15 ± 1,54 5,64 ± 0,42 4,29 ± 0,43 28,81 ± 0,79 77,18 ± 2,73 89,18 ± 3,23 100,23 ± 2,67 5,75 ± 0,29 5,76 ± 0,57 25,46 ± 0,79 80,89 ± 2,68 88,12 ± 4,96 98,49 ± 1,82 5,81 ± 0,19 4,83 ± 0,89 25,57 ± 0,88 76,95 ± 2,68 86,07 ± 3,49 99,77 ± 2,11 5,63 ± 0,34 6,26 ± 0,46 35,22 ± 1,67 82,28 ± 2,66 99,62 ± 3,47 101,23 ± 1,16 5,53 ± 0,27 4,29 ± 0,38 26,82 ± 0,78 76,19 ± 2,99 92,11 ± 3,78 101,25 ± 3,34 5,68 ± 0,18 5,34 ± 0,59 25,49 ± 0,97 77,85 ± 3,16 90,67 ± 4,98 100,42 ± 1,15 5,80 ± 0,36 4,92 ± 0,62 28,95 ± 1,04 75,56 ± 3,12 88,09 ± 1,49 99,56 ± 3,91 Kết bảng 2, bảng 3, bảng bảng cho thấy: sau 18 tháng theo dõi độ ổn định điều kiện thường tháng điều kiện lão hoá cấp tốc, Tlag viên 12 nén DIL 60 mg giải phóng theo nhịp thay đổi khơng đáng kể Tỷ lệ DIL giải phóng sau pha tiềm tàng sau 45 phút > 80% TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 Ở điều kiện lão hố cấp tốc, viên có xu hướng kéo dài Tlag hơn, tỷ lệ giải phóng DIL sau pha tiềm tàng có thay đổi * Về hàm lượng DIL: Sự thay đổi hàm lượng DIL chế phẩm trình bảo quản điều kiện thường (18 tháng) điều kiện lão hoá cấp tốc (6 tháng) trình bày bảng bảng Bảng 6: Hàm lượng (%) DIL viên nén DIL 60 mg giải phóng theo nhịp bảo quản điều kiện thường (n = 6) Hàm lƣợng DIL viên (%) Thời gian bảo quản (tháng) Lô Lô Lô 101,71 ± 0,05 101,41 ± 0,23 100,82 ± 0,18 101,32 ± 0,08 100,82 ± 0,45 100,70 ± 0,13 100,63 ± 0,15 99,90 ± 0,61 100,33 ± 0,24 99,80 ± 0,07 99,54 ± 0,12 99,90 ± 0,41 99,27 ± 0,21 98,91 ± 0,33 99,51 ± 0,43 12 98,84 ± 0,25 98,33 ± 0,56 99,03 ± 0,22 18 97,60 ± 0,31 97,41 ± 0,52 98,40 ± 0,61 Bảng 7: Hàm lượng (%) DIL viên nén DIL 60 mg giải phóng theo nhịp bảo quản điều kiện lão hoá cấp tốc (n = 6) Hàm lƣợng DIL viên (%) Thời gian bảo quản (tháng) Lô Lô Lô 101,71 ± 0,05 101,41 ± 0,23 100,82 ± 0,18 101,11 ± 0,12 100,27 ± 0,21 100,28 ± 0,27 100,33 ± 0,22 99,72 ± 0,33 99,84 ± 0,18 99,56 ± 0,27 99,36 ± 0,46 99,35 ± 0,48 Chúng thấy hàm lượng DIL chế phẩm không giảm nhiều 18 tháng bảo quản điều kiện thường (giảm khoảng 3,46%) Sau tháng điều kiện lão hoá cấp tốc, hàm lượng DIL giảm khoảng 1,87% Như vậy, hàm lượng DIL viên giảm nhẹ lô bào chế Tất viên đạt tiêu chuẩn hàm lượng * Tính tốn dự đốn tuổi thọ thuốc: Xác định tuổi thọ viên nén DIL 60 mg giải phóng theo nhịp dựa vào số liệu theo dõi thay đổi hàm lượng DIL bảo quản điều kiện thường sau 18 tháng với trợ giúp phần mềm thống kê R 2.14.0 Hàm lượng DIL trung bình (Y %) lại theo thời gian (X tháng) tính tốn theo phương trình hồi quy sau: Ylô I = -0,2218254.X + 101,4099 Ylô II = -0,2085714.X + 100,9229 Ylô III = -0,2369048.X + 100,7583 Đồ thị biểu diễn mối quan hệ hàm lượng DIL lại theo thời gian trình bày hình 13 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 đạt yêu cầu tiêu chuẩn sở chế phẩm - Từ kết đánh giá độ ổn định viên nén DIL giải phóng theo nhịp 18 tháng điều kiện thường áp dụng phần mềm tin học R 2.14.0, dự đoán tuổi thọ chế phẩm 30 tháng TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ Y tế Dược thư quốc gia Việt Nam Nhà xuất Y học 2009, tr.384-385 Hình 3: Đồ thị biểu diễn giảm hàm lượng (%) DIL theo thời gian Giá trị dự đốn tuổi thọ thuốc tính theo giá trị đường cận giá trị trung bình dự đoán (p = 0,95) 43 tháng (sử dụng phần mềm R 2.14.0 FDA) Tuy nhiên, theo quy định FDA, thời gian ngoại suy tuổi thọ thuốc 12 tháng so với thời gian bảo quản điều kiện thường, không gấp đôi thời gian bảo quản Vì vậy, dự đốn tuổi thọ viên nén DIL 60 mg giải phóng theo nhịp tối thiểu 30 tháng KẾT LUẬN - Đã đánh giá độ ổn định chế phẩm bảo quản 18 tháng điều kiện thường tháng điều kiện lão hóa cấp tốc, tiêu chất lượng viên nén DIL giải phóng theo nhịp (hình thức viên, độ hòa tan, hàm lượng, thời gian tiềm tàng) thay đổi không đáng kể 14 Arora S et al Pulsatile drug delivery systems: an approach for controlled drug delivery Indian J Pharm Sci 2006, 68 (3), pp.295-300 Food and drug Administration - USA Guidance for industry: Q1A (R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products 2003 Khan Z Drug delivery technologies for chronotherapeutic applications Pharm Dev Tech 2009, 14 (6), pp.602-612 Nguyen Van Bach, Vo Xuan Minh, Pham Thi Minh Hue, Nguyen Thi Hoang Tam Formulation of diltiazem pulsatile release tablets Proceedings of the sixth Indochina conference on pharmaceutical sciences 2009, pp.298-302 WHO 40th Report of WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations 2006, p.12 WHO Stability: global challenges to harmonization 12th international conference of drug regulatory authorities proceedings 2006, pp.61-63 ... đánh giá độ ổn định: Đánh giá độ ổn định theo quy định FDA [3] Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) [6, 7] - Đối tượng đánh giá: viên nén DIL 60 mg giải phóng theo nhịp lô bào chế khác (mỗi lô 3.000 viên) ... thụ UV bước sóng 237 nm để định lượng DIL giải phóng trình khảo sát độ hồ tan ết đánh giá độ ổn định viên nén DIL 60 mg giải phóng theo nhịp * Về hình thức: Các viên nén bảo quản 18 tháng điều... viên nén DIL 60 mg giải phóng theo nhịp Chế phẩm đạt tiêu chuẩn sở theo tiêu chí viên nén DĐVN IV tiêu chí dạng thuốc giải phóng theo nhịp Để xác định thời hạn sử dụng thuốc, tiến hành đánh giá