Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm khảo sát ảnh hưởng của tá dược đến thời gian tiềm tàng của viên nén diltiazem (DIL) giải phóng theo nhịp bằng kỹ thuật bao dập.
Tạp chí y - dợc học quân số chuyên ®Ị d−ỵc-2016 KHẢO SÁT ẢNH HƯỞNG CỦA TÁ DƯỢC ĐẾN THỜI GIAN TIỀM TÀNG CỦA VIÊN NÉN DILTIAZEM GIẢI PHÓNG THEO NHỊP THEO PHƯƠNG PHÁP BAO DẬP Võ Xuân Minh*; Phạm Thị Minh Huệ*; Nguyễn Văn Bạch** TÓM TẮT Mục tiêu: đánh giá ảnh hưởng tá dược đến thời gian tiềm tàng viên nén diltiazem (DIL) giải phóng theo nhịp theo phương pháp bao dập Phương pháp: viên nén DIL giải phóng theo nhịp bào chế bao gồm: viên nhân giải phóng nhanh bao dập bên ngồi lớp polyme khơng tan nước Kết quả: tỷ lệ EC/lactose, lực dập, khối lượng màng bao yếu tố kiểm soát thời gian tiềm tàng tốt Kết luận: đánh giá ảnh hưởng tá dược đến thời gian tiềm tàng viên nén DIL giải phóng theo nhịp * Từ khố: Diltiazem; Giải phóng theo nhịp; Thời gian tiềm tàng; Bao dập Investigating the Influence of Excipients on Lag Time of Diltiazem Pulsatile Release Tablets by Press Coated Method Summary Objectives: To evaluate the influence of excipients on lag time of diltiazem (DIL) pulsatile release tablets by press coated method Methods: DIL pulsatile release tablets consisting of a fast swelling core with a water-insoluble polymer were developed by press coated method Results: The ratio of EC/lactose, compression force, coating weight are the best factors for controlling potential lag time Conclusion: The influence of excipients on lag time of DIL pulsatile release tablets has been evaluated * Key words: Diltiazem; Pulsatile release; Lag time; Press coated ĐẶT VẤN ĐỀ Trong năm gần đây, kiểm sốt thời gian giải phóng thuốc quan tâm để nâng cao hiệu điều trị Hệ giải phóng thuốc theo nhịp phù hợp để điều trị bệnh có tính chất tn theo nhịp sinh học như: cao huyết áp, tim mạch, hen, viêm khớp dạng thấp… [1, 2] Trên giới, với phát triển máy bao dập, kỹ thuật bao dập ứng dụng nhiều để bao viên [3, 4], nhiên nghiên cứu Việt Nam Do đó, chúng tơi tiến hành: Khảo sát ảnh hưởng tá dược đến thời gian tiềm tàng viên nén DIL giải phóng theo nhịp kỹ thuật bao dập * Đại học Dược Hà Nội ** Học viện Quân y Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Văn Bạch (bachqy@yahoo.com) Ngày nhận bài: 20/07/2016; Ngày phản biện đánh giá báo: 30/08/2016 Ngày báo đăng: 12/09/2016 54 TạP CHí Y - DƯợc học quân số chuyên đề dợc-2016 VT LIU V PHNG PHP NGHIấN CU Nguyên liệu thiết bị nghiên cứu * Nguyên liệu: DIL hydroclorid (BP 2005) Tá dược: lactose, low-hydroxypropyl cellulose (L-HPC), acdisol, natri starch glycolat (SSG), hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC E15), polyvinylpyrrolidon (PVP) (USP 24); avicel PH 101, ethyl cellulose (EC), talc, magnesi stearat (BP 2000) DIL hydroclorid: đạt chuẩn phòng thí nghiệm (SKS: 060909; hàm lượng 99,9%, độ ẩm 0,045%) * Thiết bị nghiên cứu: máy dập viên đo lực nén Pye Unicam (Đức), máy dập viên tâm sai Krosh (Đức), máy đo độ cứng ERWEKA (Đức), nồi bao truyền thống ERWEKA (Đức), máy đo độ hoà tan SR8 plus (Mỹ), máy quang phổ UV-VIS Cintra 40 (Australia) Phương pháp nghiên cứu - Bào chế viên nhân theo phương pháp tạo hạt ướt: tá dược độn, tá dược siêu rã (TDSR) DIL nghiền mịn, rây qua rây 0,315 mm trộn Thêm tá dược dính lỏng (PVP 5% ethanol 96%) vào nhào ẩm, ủ khối bột 30 phút Xát hạt qua rây có kích thước mm Sấy hạt 50 - 60°C 40 phút, sửa hạt Tiếp tục sấy 50 - 60°C đến độ ẩm hạt < 4% Trộn hạt khô với 2% tá dược trơn (hỗn hợp talc:magnesi stearat tỷ lệ 1:1) Dập viên với khối lượng viên 150 mg, chày cối lõm, đường kính mm - Bào chế viên nén giải phóng theo nhịp phương pháp bao dập: sử dụng chày cối lõm đường kính 10 mm Cân xác 1/2 khối lượng bột lớp bao (EC HPMC lactose) cho vào cối Dàn đặt viên nhân vào Nén nhẹ cho viên vào khối bột cho viên nằm vị trí cối Sau đó, cho 1/2 lượng bột lại vào cối, dập viên máy dập viên đo lực nén Pye Unicam - Đánh giá tốc độ giải phóng dược chất theo USP 30 [5]: máy (cánh khuấy) Điều kiện thử: tốc độ khuấy: 50 ± vòng/phút; nhiệt độ: 37,0 ± 0,5°C; mơi trường: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 7,2 Đặt viên vào cốc mơi trường hồ tan với điều kiện nêu Sau khoảng thời gian 10 phút, hút xác ml mơi trường hồ tan, lọc Pha loãng dịch lọc dung dịch đệm phosphat pH 7,2 đến nồng độ thích hợp Đo mật độ quang bước sóng λmax = 237 nm Dựa vào điểm chuẩn để tính nồng độ DIL giải phóng mơi trường hồ tan thời điểm khác Thời gian tiềm tàng (Tlag) xác định thời điểm xuất vết nứt viên bao Sau đó, lấy mẫu thời điểm: 5, 15, 30, 45, 60, 90 120 phút sau nứt màng KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Ảnh hưởng công thức viên nhân đến thời gian tiềm tàng Cố định khối lượng màng bao cho viên nhân (250 mg/viên) thành phần khác màng bao (tỷ lệ EC:lactose = 2:1; lực nén: 5.000 kg/cm2; thời gian nén: 15 giây) * Khảo sát ảnh hưởng loại tá dược siêu rã đến thời gian tiềm tàng: Dập viên nhân DIL có khối lượng 150 mg, độ cứng kP, cố định tỷ lệ TDSR 55 T¹p chÝ y - dợc học quân số chuyên đề dợc-2016 % D IL g iả i p h ó n g 120 100 120 100 % DIL giải phóng 15 mg/viên thay đổi loại TDSR: L-HPC (CT1), acdisol (CT2) SSG (CT3) Thu kết độ hoà tan hình 80 60 40 80 20 60 0 40 100 20 0 50 100 150 200 250 300 350 300 400 500 CT2 (Ac-di-sol) CT3 (SSG) Hình 1: Tỷ lệ (%) DIL giải phóng từ viên có TDSR khác Kết cho thấy TDSR có khả trương nở khác Tlag phụ thuộc vào loại TDSR, Tlag viên tăng lên theo thứ tự: L-HPC > SSG > acdisol Trong môi trường hòa tan, viên nứt đơi, sau DIL giải phóng Viên có acdisol, sau nứt đơi lớp vỏ ngồi, viên nhân trương nở mạnh tạo gel Ở viên bào chế theo CT1 CT3, DIL giải phóng > 80% sau pha tiềm tàng Với CT2, sau pha tiềm tàng, DIL phải giải phóng > 80% Nguyên nhân Acdisol trương nở tạo gel, lớp gel “bẫy” DIL bên trong, làm cho DIL giải phóng ngồi mơi trường chậm * Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ L-HPC: TDSR lựa chọn L-HPC với tỷ lệ 0, 10, 15, 20 30% so với tổng khối lượng viên nhân Kết thử nghiệm hoà tan trình bày hình CT4 (0%) CT6 (30%) CT7 (45%) CT5 (22,5%) Khi tỷ lệ L-HPC tăng lên, Tlag giảm đáng kể Đồng thời, DIL giải phóng nhanh sau pha tiềm tàng (1 giờ) Khi tỷ lệ L-HPC 0% không cho Tlag Các viên môi trường hòa tan nứt đơi theo bề ngang thành nửa CT1 cho Tlag khoảng DIL giải phóng hồn tồn sau pha tiềm tàng Vì vậy, chọn CT1 để tiến hành khảo sát * Khảo sát ảnh hưởng tá dược độn công thức viên nhân: Tiến hành khảo sát công thức với tỷ lệ avicel PH 101 khác kết đánh giá độ hoà tan DIL từ cơng thức trình bày hình 120 % D IL g iải p h ó n g CT1 (L-HPC) CT1 (15%) Hình 2: Tỷ lệ (%) DIL giải phóng từ viên có tỷ lệ L-HPC khác 400 Thời gian (phút) 56 200 Thời gian (phút) 100 80 60 40 20 0 100 200 300 400 500 600 700 800 Thời gian (phút) CT1 (35% Avicel) CT8 (0% Avicel) Hình 3: Tỷ lệ (%) DIL giải phóng từ viên có tỷ lệ avicel khác TạP CHí Y - DƯợc học quân số chuyên đề dợc-2016 Viờn nộn khụng cú avicel nhõn có Tlag dài (khoảng 10 giờ) sau pha tiềm tàng phải chưa giải phóng 80% hàm lượng dược chất Nguyên nhân avicel có khả trương nở nên phối hợp với L-HPC tăng áp lực trương nở viên nhân, dẫn đến gây nứt màng nhanh làm giảm Tlag Ảnh hưởng công thức màng bao đến thời gian tiềm tàng Cố định thành phần viên nhân gồm: 60 mg DIL, 15 mg L-HPC, 40 mg lactose, 35 mg avicel PH101, talc:magnesi stearat (1:1) 2%, dung dịch PVP 5%, lực gây vỡ viên ± 0,5 KP Thay đổi khối lượng thành phần màng bao * Khảo sát ảnh hưởng polyme tạo màng: Khảo sát viên với khối lượng vỏ bao 250 mg với tỷ lệ EC/HPMC E15 khác nhau: (CT9), (CT10), (CT11), (CT12) thông số kỹ thuật: lực dập bao 5.000 kg/cm2, thời gian nén 15 giây Kết nghiên cứu độ hoà tan DIL từ cơng thức trình bày hình Ở tất công thức, viên nứt đôi theo bề ngang viên Sau lớp vỏ bao bị nứt, DIL phải để giải phóng hồn toàn Khi tỷ lệ EC/HPMC lớn (lượng HPMC nhỏ), Tlag kéo dài (từ - 14 giờ), thời gian DIL giải phóng sau pha tiềm tàng dài (≥ giờ) Điều mơi trường hòa tan, HPMC trương nở nhẹ tạo gel lớp gel ngăn cản giải phóng DIL Như vậy, HPMC E15 có khả kéo dài giải phóng DIL sau pha tiềm tàng, nên không phù hợp với mơ hình viên nén GPTN đề * Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ EC/lactose: Do HPMC kéo dài giải phóng DC sau pha tiềm tàng, nên chọn lactose vào thành phần vỏ bao thay cho HPMC lactose có độ tan nước cao khơng trương nở tạo gel HPMC Thành phần công thức lớp vỏ bao với tỷ lệ EC/lactose khác đo độ hồ tan DIL từ cơng thức trình bày hình 120 100 90 100 % D IL g iả i p h ó n g % DIL giải phóng 80 70 60 50 40 30 20 10 80 60 40 20 0 200 400 600 800 1000 1200 Thời gian (phút) CT9 (EC/HPMC=1) CT11 (EC/HPMC=3) 200 400 600 800 CT10 EC/HPMC=2) CT13 (EC/lactose=1) CT14 (EC/lactose=2) CT12 (EC/HPMC=5) CT15 (EC/lactose=3) CT16 (EC/lactose=5) Hình 4: Tỷ lệ (%) DIL giải phóng từ viên có tỷ lệ EC/HPMC E15 khác 1000 Thời gian (phút) Hình 5: Tỷ lệ (%) DIL giải phóng từ viên có tỷ lệ EC/lactose khác 57 T¹p chí y - dợc học quân số chuyên đề d−ỵc-2016 Hình 6: Hình ảnh viên nén bao dập với EC/lactose đo độ hòa tan CT15 Sau khoảng thời gian định, viên nứt đôi lớp vỏ ngồi theo bề ngang viên Kết thử hòa tan cho thấy: Tlag viên tỷ lệ thuận với tỷ lệ EC/lactose Tỷ lệ lớn (lượng lactose nhỏ), Tlag viên dài (1 - 12 giờ) Ở cơng thức, khả giải phóng DIL kiểm sốt tốt pha tiềm tàng (giải phóng ≤ 10%) sau pha tiềm tàng, DIL giải phóng nhanh chóng (≈ giờ) * Khảo sát ảnh hưởng khối lượng vỏ bao: Viên nhân dập lớp vỏ bao với khối lượng 200 mg (CT17), 250 mg (CT15), 300 mg (CT18) 350 mg (CT19) Cố định EC/lactose tỷ lệ 3:1 Lực nén thời gian tác động lực giữ cố định khảo sát Kết thử độ hòa tan trình bày hình 120 % DIL giải phóng 100 80 60 40 20 0 100 200 300 400 500 600 700 Thời gian (phút) CT15 (250mg) CT17 (200mg) CT18 (300mg) CT19 (350mg) Hình 7: Tỷ lệ (%) DIL giải phóng từ viên có khối lượng vỏ bao khác Với đường kính viên, khối lượng lớp vỏ bao tăng, chiều cao viên tăng lên Do đó, thời gian xâm nhập nước vào lớp vỏ bao dài Tuy nhiên, DIL giải phóng nhanh hồn tồn sau pha tiềm tàng (≈ giờ) Về mặt cảm quan, CT18 CT19 tạo viên nén dày CT17 có cạnh viên mỏng không đồng Vì vậy, chọn CT15 để tiến hành khảo sát tip theo 58 TạP CHí Y - DƯợc học quân số chuyên đề dợc-2016 * Kho sỏt nh hng đường kính viên nén bao dập: dập với đường kính 10 mm (CT22) Viên nhân có đường kính mm * Khảo sát ảnh hưởng lực dập: bao dập lớp bao ngồi có đường kính Từ khảo sát trên, lựa chọn CT16 10 mm 12 mm Kết đánh giá độ hoà với khối lượng vỏ bao 250 mg, tỷ lệ tan trình bày hình EC/lactose (3:1) để dập với lực khác 1.000 kg/cm2 (CT24), 3.000 kg/cm2 120 (CT25) 5.000 kg/cm2 (CT26) Kết thử nghiệm hồ tan trình bày 80 hình 60 120 40 100 20 0 100 200 300 400 500 600 700 800 Thời gian (phút) CT20 (350mg; 10mm)) CT22 (300mg, 10mm) CT21 (350mg, 12mm) CT23 (300mg, 12mm) Hình 8: Tỷ lệ (%) DIL giải phóng từ viên có đường kính khác Đối với viên nén có khối lượng 350 mg, viên dập lớp vỏ với đường kính khác (10 mm với CT20 % D IL g iả i p h ó n g % D IL g iả i p h ó n g 100 80 60 40 20 0 100 CT24 (1000KG/cm2) 200 300 Thời gian (phút) CT25 (3000KG/cm2) 400 500 600 CT26 (5000KG/cm2) Hình 9: Tỷ lệ (%) DIL giải phóng từ viên có lực dập khác 12 mm với CT21), giá trị T lag Các viên nén điều kiện, viên khác (8 11 giờ) dập với lực dập khác cho Tlag Đối với viên nén có khối lượng 300 mg dập với đường kính 12 mm (CT23), mơi trường hòa tan, lớp vỏ phía đỉnh viên bị nứt Nguyên nhân khoảng cách cạnh viên nhân cạnh viên bao dập khả kiểm sốt giải phóng DIL pha tiềm tàng khác Với lực dập 1.000 3.000 kg/cm2, giá trị Tlag tương ứng Trong đó, lực dập 5.000 kg/cm2, Tlag mỏng Do đó, giá trị Tlag viên DIL khơng giải phóng pha ngắn so với viên khối lượng tiềm tàng 59 Tạp chí y - dợc học quân số chuyên ®Ị d−ỵc-2016 KẾT LUẬN Từ kết nghiên cứu trên, chúng tơi thấy viên nén DIL giải phóng theo nhịp có viên nhân chứa TDSR L-HPC bao dập EC/lactose trì Tlag giải phóng dược chất nhanh chóng sau pha tiềm tàng Ngồi ra, Tlag phụ thuộc nhiều vào lực dập màng bao Viên nén cho Tlag từ - theo chế trương nở gây nứt vỡ màng bao delivery Indian J Pharm Sci 2006, 68 (3), pp.295-300 Bussemer T, Bodmeier RA, Otto I Drug delivery - pulsatile systems Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 2001, 18 (5), pp.433-458 Conte U, Maggi L, Torre ML, Giunchedi P, Manna A Press-coated tablets for timeprogrammed release of drugs Biomaterials 1993, 14 (13), pp.1017-1023 TÀI LIỆU THAM KHẢO Hariharan M, Gupta Vishal K A novel compression-coated tablet dosage form Pharm Tech 2001, pp.14-19 Arora S et al Pulsatile drug delivery systems: an approach for controlled drug USP 30 Monograph: Diltiazem hydrochloride extended-release capsules 2007, p.1953 60 ... Tlag viên dài (1 - 12 giờ) Ở cơng thức, khả giải phóng DIL kiểm sốt tốt pha tiềm tàng (giải phóng ≤ 10%) sau pha tiềm tàng, DIL giải phóng nhanh chóng (≈ giờ) * Khảo sát ảnh hưởng khối lượng vỏ bao: ... LUẬN Ảnh hưởng công thức viên nhân đến thời gian tiềm tàng Cố định khối lượng màng bao cho viên nhân (250 mg /viên) thành phần khác màng bao (tỷ lệ EC:lactose = 2:1; lực nén: 5.000 kg/cm2; thời gian. .. Tlag Các viên môi trường hòa tan nứt đơi theo bề ngang thành nửa CT1 cho Tlag khoảng DIL giải phóng hồn tồn sau pha tiềm tàng Vì vậy, chọn CT1 để tiến hành khảo sát * Khảo sát ảnh hưởng tá dược độn