Nghiên cứu với mục tiêu nhằm đánh giá khả năng dung nạp và hiệu quả của đơn trị liệu topamax với liều linh hoạt ở những bệnh nhân động kinh mới được chẩn đoán, chưa điều trị hoặc thất bại với đơn trị liệu bằng một thuốc kháng động kinh khác.
YHọcTP.HồChíMinh*Tập17*Số3*2013 NghiêncứuYhọc NGHIÊN CỨU MỞ ĐA TRUNG TÂM VỚI LIỀU LINH HOẠT ĐỂ ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VÀ SỰ DUNG NẠP CỦA ĐƠN TRỊ LIỆU TOPIRAMATE Ở NHỮNG BỆNH NHÂN ĐỘNG KINH MỚI CHẨN ĐOÁN Phạm Quỳnh Diệp*, Ninh Thị Ứng**, Lê Thị Khánh Vân*** TÓM TẮT Mục tiêu:Đánh giá khả dung nạp hiệu đơn trị liệu Topamax với liều linh hoạt bệnh nhân động kinh chẩn đoán, chưa điều trị thất bại với đơn trị liệu thuốc kháng động kinh khác Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mở can thiệp đa trung tâm sử dụngtopiramate liều linh hoạt đơn trị liệu 16 tuần bệnh nhi tuổi chẩn đoán động kinh, chưa điều trị thất bại với thuốc kháng động kinh khác Kết quả: Topiramate với liều trung bình 2,97mg/kg có hiệu 88,9% trường hợp có động kinh toàn thể lẫn động kinh cục bộ, động kinh chưa điều trị thất bại với đơn trị liệu; 70,1% hết hoàn toàn, 16,2% giảm 75% 2,6% giảm 50% Topiramate dung nạp tốt với 43,2% trường hợp có tác dụng ngoại ý nhẹ khơng ảnh hưởng đến huyết đồ, chức gan thận, điện tim Từ khóa: Topiramate, đơn trị liệu, động kinh chẩn đoán ABSTRACT MULTICENTER OPEN-LABELED TRIAL WITH FLEXIBLE DOSAGE TO ASSESS TOLERABILITY AND EFFICACY OF TOPIRAMATE MONOTHERAPY IN NEWLY DIAGNOSED EPILEPSY PATIENTS Pham Quynh Diep, Ninh ThiUng, Le Thi Khanh Van * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 17 - No - 2013: 131 - 136 Objectives: Evaluation efficacy and safety of Topiramate monotherapy with flexible dosage in newly diagnosed epilepsy patients not yet treated or failed monotherapy with another antiepileptic drug Methods: Multicenter open-labeled interventional trial of using flexible dose of Topiramate monotherapy for 16 weeks in pediatric patients aged years who have new onset epilepsy, not yet treated or failed monotherapy with another antiepileptic drug Results: Topiramateat low average dose of 2.97 mg/kg shows effective in 88.9% cases remaining in the trial, including generalized and partial seizures, newly diagnosed not treated epilepsy and epilepsy having failed previous monotherapy with one antiepileptic drug Among the good response cases, 70.1% are completely seizure free, 16.2% reduce 75% seizure rate and 2.5% reduce 50% seizure rate Topiramate are also well tolerated with 43,2% of cases have mild adverse events and have no influence on hematology, liver and kidney function, electrocardiogram Keywords: Topiramate, monotherapy, newly diagnosed epilepsy nghiêm trọng thường gặp (tỷ lệ mắc GIỚI THIỆU khoảng 30-50/ 100000 dân năm; tỷ lệ bệnh lưu Động kinh rối loạn thần kinh * Bệnh viện Tâm thần, TP Hồ Chí Minh, ** Bệnh viện Nhi Trung ương, Hà nội *** BV Nhi Đồng Tác giả liên lạc: BS CK Phạm Quỳnh DiệpĐT: 0908414963 Email: quynhdiep125@yahoo.com 131 NghiêncứuYhọc hành 0,6-0,8%)(9) Các thuốc chống động kinh kinh điển giúp kiểm soát động kinh phần lớn bệnh nhân Tuy nhiên, thuốc có nhiều tác dụng phụ có tiềm gây độc tính hệ thần kinh trung ương gây phản ứng đặc ứng nghiêm trọng(17) Từ năm 1992, nhiều thuốc chống động kinh với chế khác với chế thuốc kinh điển có tác dụng phụ cải thiện đưa vào sử dụng; điều giúp việc xử trí động kinh đạt mức độ cao tính hiệu an toàn(5) Topiramate thuốc Hiệu an toàn topiramate chứng minh nhiều thử nghiệm có đối chứng ngẫu nhiên mù đôi người lớn trẻ em, đơn trị liệu điều trị kết hợp cho động kinh cục có hay khơng có tồn thể hóa thứ phát, cho động kinh tồn thể hóa(13) “Thử nghiệm mở can thiệp đa trung tâm với liều linh hoạt để đánh giá dung nạp hiệu đơn trị liệu topiramate bệnh nhân động kinh chẩn đoán chưa điều trị thất bại với đơn trị liệu sử dụng thuốc chống động kinh khác” tiến hành để mô tả việc sử dụng “thuốc thực tế” tính thiết thực việc điều trị Việt Nam Thử nghiệm mở đa trung tâm tiến hành từ tháng năm 2008 khoa Thần kinh bệnh viện Nhi trung ương Hà Nội, khoa Nội thần kinh bệnh viện Nhi đồng Tp.HCM phòng khám ngoại trú nhi bệnh viện Tâm thần Tp.HCM Mục tiêu nghiên cứu Nhằm đánh giá dung nạp hiệu đơn trị liệu topiramate với liều linh hoạt bệnh nhân động kinh chẩn đoán, chưa điều trị đơn trị liệu thất bại với thuốc chống động kinh khác ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Thiết kế nghiên cứu Thử nghiệm mở can thiệp đa trung tâm 132 YHọcTP.HồChíMinh*Tập17*Số3*2013 Đối tượng nghiên cứu Những bệnh nhi bị động kinh thỏa mãn tiêu chuẩn chọn bệnh tiêu chuẩn loại trừ liệt kê bên từ trung tâm tham gia nghiên cứu (khoa Thần kinh bệnh viện Nhi Trung Ương (Việt Nam - Thụy Điển), khoa Nội thần kinh bệnh viện Nhi Đồng Tp.HCM phòng khám ngoại trú nhi bệnh viện Tâm Thần Tp.HCM) Tiêu chuẩn chọn bệnh - Tuổi ≥ tuổi < 18 tuổi cân nặng ≥ 25 kg - Được chẩn đoán động kinh co cứng co giật tồn thể hóa ngun phát động kinh cục có khơng có tồn thể hóa thứ phát (theo ILEA) vòng năm gần - Chưa điều trị, hay thất bại với đơn trị liệu với thuốc chống động kinh khác khơng có hiệu khơng dung nạp, khơng đòi hỏi trị liệu kết hợp Tiêu chuẩn loại trừ - Những bệnh nhân bị giả động kinh động kinh triệu chứng với nguyên nhân điều trị - Những bệnh nhân có bệnh lý nghiêm trọng tiến triển mà cản trở hoàn nghiệm - Những bệnh nhân có thai cho bú - Những bệnh nhân với tiền nghi ngờ lạm dụng rượu chất gây nghiện - Những bệnh nhân tham gia thử nghiệm thuốc khác vòng 30 ngày trước bắt đầu thử nghiệm - Những bệnh nhân sử dụng topiramate thuốc chống động kinh trước - Những bệnh nhân nhạy cảm với thành phần thuốc - Những bệnh nhân dùng chất ức chế MAO, furosemide, hydrochlorothiazide Các bệnh nhân nghiên cứu điều trị topiramate vòng 16 tuần với liều khởi đầu 0,5mg/kg cân nặng YHọcTP.HồChíMinh*Tập17*Số3*2013 dùng đường uống vào buổi tối, sau tăng 0,5mg/kg/ngày tuần vòng tuần đạt liều mục tiêu 3mg/kg/ngày Liều điều chỉnh cách tăng 0,5mg/kg/ngày tuần để đạt liều tối ưu tùy theo hiệu dung nạp, không vượt liều tổng cộng 9mg/kg/ngày Nếu bệnh nhân điều trị với thuốc chống động kinh khác lúc khởi đầu thử nghiệm, thuốc giảm dần để ngưng hoàn toàn sau tuần để đảm bảo tất bệnh nhân dùng đơn trị liệu topiramate vào cuối tuần thứ Liều, giảm liều thuốc chống động kinh, chỉnh liều đến liều tối đa 9mg/kg/ngày động kinh không kiểm sốt, liều giảm khơng dung nạp tốt Các tiêu chí đánh giá thay đổi tỉ lệ động kinh tuần thứ 4, tuần 12 tuần 16 so với lúc ban đầu, giảm động kinh ≥ 50%, ≥ 75%, 100% (khơng động kinh) thay đổi điểm số đánh giá lâm sàng tổng quát (Clinical Global Impression CGI) ngày cuối so với ngày bắt đầu Tất tác dụng ngoại ý suốt thử nghiệm ghi nhận lần thăm khám Phân tích thống kê mơ tả sử dụng để đánh giá liệu quan sát Do đặc tính mở thử nghiệm khơng có nhóm chứng phân nhóm điều trị ngẫu nhiên, việc tính toán giá trị p ý nghĩa thống kê không thực KẾT QUẢ Các đặc điểm dân số học Từ tháng năm 2008 đến tháng năm 2010, 139 bệnh nhi thỏa mãn tiêu chuẩn chọn bệnh tiêu chuẩn loại trừ từ trung tâm đưa vào nghiên cứu: 132 bệnh nhân tham gia vào phân tích an tồn thuốc, 117 bệnh nhân hồn tất thử nghiệm phân tích hiệu 22 bệnh nhân rút lui khỏi thử nghiệm, chiếm 15,8% tất trường hợp Phân bố bé trai (51,1%) bé gái (48,9%) gần Tuổi trung bình NghiêncứuYhọc dân số nghiên cứu 10,1 ± 3,1 tuổi, tuổi trung bình khởi phát bệnh 8,9 ± 3,4 tuổi, cho thấy phần lớn trường hợp có khởi phát động kinh gần Hơn 40% bệnh nhân ghi nhận có tình trạng tiền bệnh lý chẳng hạn chấn thương đầu (15,9%), động kinh sốt (12,9%), viêm màng não (2,2%), chậm phát triển tâm thần (1,4%), xuất huyết não (0,7%) tình trạng khác Dựa phân loại ILAE động kinh, 58,3% trường hợp chẩn đoán động kinh cục có khơng có tồn thể hóa thứ phát 41,7% trường hợp động kinh co cứng co giật tồn thể hóa ngun phát Phần lớn động kinh vô (56,9%); động kinh lại ngun ẩn (18,7%), có triệu chứng (17,3%), không xác định (7,1%) Hai phần ba dân số nghiên cứu trường hợp động kinh chẩn đoán chưa điều trị chưa điều trị với thuốc chống động kinh khứ Một phần ba lại điều trị với thuốc chống động kinh trước vào thử nghiệm Các thuốc chống động kinh sử dụng trước thường gặp valproate (16,5%) carbamazepine (10,1%) Các lý việc chuyển sang topiramate khơng có hiệu (77%), khơng dung nạp (5,8%), khơng có hiệu không dung nạp (5,8%) Tần số động kinh trung bình tháng trước bắt đầu với topiramate nhóm nghiên cứu cao, 36,6±96 tháng, với 41% trường hợp có 10 động kinh tháng 59% trường hợp có tỉ lệ động kinh 10 động kinh tháng Hiệu topiramate Ở tuần 16, liều trung bình topiramate dùng thử nghiệm thấp (2,97mg/kg/day), gần liều mục tiêu 3mg/kg/ngày Đánh giá hiệu điều trị tuần 4, tuần 12, tuần 16 với tỉ lệ đáp ứng điều trị 133 YHọcTP.HồChíMinh*Tập17*Số3*2013 NghiêncứuYhọc (giảm động kinh 50%) nhóm nghiên cứu 85,9%, 86,2%, 88,9% Tỉ lệ khơng động kinh tương ứng 58,6%, 66,9%, 70,1% Ba nhóm động kinh cục bộ, tồn thể hóa thứ phát, co cứng co giật tồn thể hóa ngun phát đáp ứng tốt với điều trị (giảm tỉ lệ động kinh 50% 85%, 90%, 92%; khơng động kinh 65%, 60%, 80%) (Biểu đồ 1) Giảm: 100% ≥75% ≥50% < cơn/ tháng 4-10 cơn/ tháng >10 cơn/ tháng Biểu đồ 2: Giảm: 100% ≥75% ≥50% Giảm: 100% ≥ 75% ≥ 50% Cơn cục Cơn tồn thể Cơn co cứng co hóa thứ phát giật tòan thể nguyên phát Biểu đồ 1: Sau 16 tuần, bệnh nhân với tần số động kinh hàng tháng thấp (< tháng) trước đưa vào thử nghiệm có tỉ lệ hết động kinh cao so với bệnh nhân có > 10 động kinh tháng (74,3% so với 66%)(Biểu đồ 2) Hiệu topiramate đơn trị liệu nhóm bệnh nhân - chẩn đoán chưa điều trị, thất bại với thuốc chống động kinh khác - tương tự với tỉ lệ khơng động kinh khoảng 70%(Biểu đồ 3) Hiệu điều trị phản ánh qua việc đánh giá điểm số lâm sàng tổng quát (Clinical Global Impression CGI) trước sau điều trị Sau tháng điều trị, phần lớn trường hợp đánh giá từ tốt đến tốt (17,9% đánh tốt, 52,8% tốt, 25,2% tốt) phần lớn đánh giá lúc ban đầu tương đối xấu 134 Chưa điều trị Đã điều trị thuốc chống Biểu đồ 3: Sự dung nạp Đã có 43,2% trường hợp ghi nhận có 1-7 tác dụng ngoại ý xảy suốt thử nghiệm Không có tác dụng ngoại ý nặng ghi nhận.Phần lớn tác dụng ngoại ý báo cáo đánh giá nhẹ, thoáng qua, tự giới hạn không cần phải điều trị Các tác dụng ngoại ý hay gặp sụt cân, chán ăn, rối loạn dày ruột, tăng thân nhiệt, mệt mỏi, (Biểu đồ 4) Đối với tác dụng ngoại ý sụt cân, cân nặng thể ghi nhận 8%, trung bình 1,26kg ± 1,22kg, 0,5kg nhiều 7kg (ở bệnh nhân cân lúc bắt đầu điều trị) Các đặc điểm tác dụng ngoại ý tương tự với kết tác giả khác Sau tháng điều trị topiramate liều thích hợp, khơng có thay đổi bất thường có ý nghĩa ghi nhận kết xét YHọcTP.HồChíMinh*Tập17*Số3*2013 NghiêncứuYhọc nghiệm huyết học, sinh hóa chức gan thận, ion đồ, NH3, phân tích nước tiểu điện tâm đồ Visi t1 Rất tốt Tốt Kh tốt Trung bình Xấu Biểu đồ 4: Hồn thành nghiên cứu Tỉ lệ bệnh nhân dùng topiramate sau tháng nghiên cứu 84,2%, kết tương tự với kết nghiên cứu tác giả khác sử dụng liều linh hoạt topiramate dạng đơn trị liệu Tỉ lệ cao tỉ lệ nghiên cứu sử dụng thuốc chống động kinh khác (ví dụ, 57% với thuốc chống động kinh cổ điển, < 68% với lamotrigine, 43% - 56% với gabapentin) Trong số 22 trường hợp (15,8%) rút lui khỏi thử nghiệm, khơng có trường hợp không dung nạp thuốc: ba trường hợp rút khỏi nghiên cứu hiệu kém, phần lớn trường hợp lại khơng tn thủ điều trị BÀN LUẬN Đã 20 năm kể từ báo cáo năm 1988 dùng Topiramate điều trị động kinh Hiệu độ an toàn Topiramate đơn trị liệu động kinh chẩn đoán, động kinh kháng trị đánh giá thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát tiến hành nhiều quốc gia Trong nghiên cứu này, liều khởi đầu điều trị từ 0,5 mg/kg/ngày tăng liều thêm 0,5 mg/kg/ngày sau tuần, tuần tăng thêm 0,5 mg/kg/ngày phù hợp với tác giả Glauser(7), Coppola(2) Đối với co thắt gấp tăng lên 29 mg/kg/ngày dung nạp (Glauser(8)) Nghiên cứu Yann Mikaeloff, Olivier Dulac(12) cho thấy Topamax có hiệu tốt điều trị trẻ em tuổi phải yêu cầu tăng liều thật chậm Điều trị động kinh kháng thuốc trẻ 12 tuổi dạng cục bộ, động kinh giật nặng Nhiều nghiên cứu mở báo cáo điều trị động kinh cục Topiramate (Privitera et al(14); Reife and Pledger(16); Faught(4); Ben-menachem(1); Coppola et al.(3)) cho thấy 50% có đáp ứng điều trị kết hợp với Topiramate, giảm co giật sau tháng điều trị với liều trung bình 4,8 – mg/kg/ngày Một vài nghiêu cứu cho Topiramate có hiệu tương đương cho tất loại động kinh, nhiên Wei-Ping Liao(11) nhận xét hiệu động kinh cục bộ, cục tồn thể hố Ở nghiên cứu chúng tơi, 65% hết nhóm bệnh nhân bị cục bộ, 60% hết nhóm bệnh nhân bị tồn thể hóa thứ phát 80% hết bệnh nhân bị co cứng co giật toàn thể nguyên phát Tuy nhiên có tranh luận liều chuẩn liều thuốc.Các báo cáo gần khẳng định liều thấp Topiramate có hiệu tốt Những khác biệt có lẽ khác biệt cá thể Topiramate lớn thuốc chống động kinh khác Sự khác biệt chủng tộc trọng lượng thể yếu tố khác ảnh hưởng đến hiệu Theo tác giả Wei-Ping Liao, Topiramate liều 2,7 mg/kg/ngày cắt cơn, khuyến cáo liều khởi đầu mg/kg/ngày với chuẩn liều 0,5 mg/kg/ngày tuần có lẽ phác đồ điều trị tốt cho trẻ em Còn theo nghiên cứu 139 bệnh nhân, liều thuốc Topiramate trung bình sử dụng 2,97 mg/kg/ngày; liều khởi đầu trung bình 0,73 mg/kg/ngày với chuẩn liều trung bình 0,4 mg/kg/ngày Privitera et al(15) nghiên cứu 613 bệnh nhân (20% bệnh nhân có tuổi lớn nhỏ 16) bị động kinh toàn thể hay cục bộ, ngẫu nhiên mù đôi với topiramate 100 mg/ngày hay 135 YHọcTP.HồChíMinh*Tập17*Số3*2013 NghiêncứuYhọc 200 mg/ngày, so với valproate 1250 mg/ngày carbamazepine 600 mg/ngày, cho thấy khác biệt đáng kể topiramate 100 mg, topiramate 200 mg, valproate hay carbamazepine, nhóm topiramate 100 mg/ngày bị tác dụng phụ Tuy nhiên, nghiên cứu ngày có 52 bệnh nhân sử dụng thuốc kháng động kinh khác trước valproate, phenobarbital, carbamazepine không hiệu quả, chuyển sang sử dụng topiramate thấy có 70,5% bệnh nhân cắt 100% cơn, 13,7% bệnh nhân cắt ≥ 50% số Theo Kwan P., Brodie M.J(10), bệnh nhân không đáp ứng với thuốc kháng động kinh yếu tố tiên lượng kháng trị TÀI LIỆU THAM KHẢO KẾT LUẬN Topiramate với liều trung bình 2,97 mg/kg/ngày hiệu việc làm giảm số lượng động kinh: 70,1% hoàn tồn khơng động kinh, 16,2% giảm tỷ lệ động kinh ≥75% 2,5% giảm tỉ lệ động kinh ≥ 50% Topiramate hiệu động kinh toàn thể co cứng co giật động kinh cục có hay khơng có tồn thể hóa thứ phát, nhóm bệnh nhân: động kinh chẩn đoán chưa điều trị động kinh thất bại với thuốc chống động kinh khác dạng đơn trị liệu Topiramate dung nạp tốt khơng có trường hợp bị tác dụng ngoại ý nặng rút lui khỏi thử nghiệm tác dụng ngoại ý Các tác dụng ngoại ý báo cáo chán ăn, giảm cân, tăng thân nhiệt, rối loạn tiêu hóa nhẹ, thống qua, tự giới hạn Lời cám ơn: Cám ơn công ty Janssen Cilag Việt Nam tài trợ nghiên cứu Cám ơn BS Nguyễn Lê Minh Trang BS Đỗ Thị Lan Hương, cố vấn y khoa Janssen Cilag Việt Nam, hỗ trợ việc biên tập báo cáo nghiên cứu 136 10 11 12 13 14 15 16 17 Ben-Menachem E (1997) “Clinical efficacy of topiramate as add-on therapy in refractory partial epilepsy: the European experience” Epilepsia; 38 Suppl 1:S28-30 Coppola G et al (2001) “Topiramate in refractory partialonset seizures in children, adolescents and young adults: a multicentric open trial” Epilepsy Res 43(3):255-60 Coppola G et al (2002) “Topiramate as add-on drug in children, adolescents and young adults with Lennox-Gastaut syndrome: an Italian multicentric study” Epilepsy Research; 51: 147-/153 Faught E (1997) “Efficacy of topiramate as adjunctive therapy in refractory partial seizures: United States trial experience” Epilepsia; 38 Suppl 1:S24-7 French JA et al (2004) “Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: treatment of new onset epilepsy” Neurology; 62: 252–60 Ginspan A, Mikaeloff Y, Dulac O (2005) “Topiramate: efficacy, tolerability and pharmacokinetics in children with epilepsy aged from months to years” Epilepsy Vol.46 suppl 6,2005, p 238 Glauser TA (1998) “A pilot study of topiramate in the treatment of infantile spasms” Epilepsia 39(12):1324-8 Glauser TA (1998) “Topiramate use in pediatric patients” Can J Neurol Sci 25(3):S8-12 Hauser WA et al (1993) “Incidence of epilepsy and unprovoked seizures in Rochester, Minnesota: 1935–1984” Epilepsia; 34: 453–68 Kwan P, Brodie MJ (2000) “Early identification of refractory epilepsy” New Engl Journal Med 2000; 342:314 – 319 Liao WP, Yang SQ (2005) “An open-label study of Topiramate as add on therapy for epilepsy using slow titration Neurology Asia 2005:10:99-104 Mikaeloff Y and Dulac O (2004) Topiramate pharmacokinetic in children with epilepsy aged from months to years Epilepsia; 45(11): 1448-1452 PI, Product Monograph Topiramate 2012, data on file Privitera M et al (1996) “Topiramate placebo-controlled doseranging trial in refractory partial epilepsy using 600-, 800-, and 1,000-mg daily dosages” Topiramate YE Study Group Neurology;46(6):1678-83 Privitera M et al (2003) “Topiramate, carbamazepine and valproate monotherapy: double-blind comparison in newly diagnosed epilepsy” Acta Neurol Scan 107(3):165-75 Reife RA and Pledger GW (2007) “Topiramate as adjunctive therapy in refractory partial epilepsy: pooled analysis of data from five double-blind, placebo-controlled trials” Article public online http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.15281157.1997.tb04515.x/abstract Wong ICK, Lhatoo SD (2000) “Adverse reactions to new anticonvulsant drugs” Drug Saf; 23: 35–5660 Ngày nhận 25/12/2012 Ngày phản biện đánh giá báo 09/04/2013 Ngày báo đăng 27/09/2013 ... Tâm thần Tp.HCM Mục tiêu nghiên cứu Nhằm đánh giá dung nạp hiệu đơn trị liệu topiramate với liều linh hoạt bệnh nhân động kinh chẩn đoán, chưa điều trị đơn trị liệu thất bại với thuốc chống động. .. đơn trị liệu điều trị kết hợp cho động kinh cục có hay khơng có tồn thể hóa thứ phát, cho động kinh tồn thể hóa(13) “Thử nghiệm mở can thiệp đa trung tâm với liều linh hoạt để đánh giá dung nạp. .. điều trị, hay thất bại với đơn trị liệu với thuốc chống động kinh khác khơng có hiệu khơng dung nạp, khơng đòi hỏi trị liệu kết hợp Tiêu chuẩn loại trừ - Những bệnh nhân bị giả động kinh động kinh