Lâm sàng và tình trạng đột biến gen của một số ca bệnh mucopolysaccharidosis Typ II

Nghiên cứu cho thấy: Tuổi chẩn đoán trung bình là 8,2 ± 5,9 tuổi. 100% ca có bộ mặt thô; cứng khớp và chậm phát triển tinh thần chiếm 88,9%; Biến dạng xương 66,7%. Phân tích gen IDS cho thấy 33,3% ca có đột biến tái tổ hợp, 16,7% ca có đột biến đã được báo cáo là p.L41del; p.D334G và p.Q293H, 27,8% ca có đột biến mới chưa từng được báo cáo.

TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC LÂM SÀNG VÀ TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN CỦA MỘT SỐ CA BỆNH MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYP II Lê Thị Thúy Hằng1, Vũ Chí Dũng2, Cấn Thị Bích Ngọc2, Nguyễn Thị Yến3, Trịnh Thanh Hùng4 Học viện Quân Y, 2Bệnh viện Nhi Trung ương, Trường Đại học Y Hà Nội, 4Bộ Khoa học Công nghệ Mucopolysaccharidosis II (MPS II – hội chứng Hunter) bệnh di truyền gen lặn nhiễm sắc thể X thiếu hụt enzym Iduronate-2-sulfatase lysosome cần thiết để giáng hóa glycosaminoglycans (GAGs) Nghiên cứu tiến hành với mục tiêu mô tả đặc điểm lâm sàng, đo GAGs tồn phần, hoạt độ enzym phân tích gen cho bệnh nhi MPS II Phương pháp mô tả cắt ngang 18 ca MPS II chẩn đốn dựa vào phân tích liệu lâm sàng, đo hoạt độ enzym phân tích gen Nghiên cứu cho thấy: Tuổi chẩn đốn trung bình 8,2 ± 5,9 tuổi 100% ca có mặt thơ; cứng khớp chậm phát triển tinh thần chiếm 88,9%; Biến dạng xương 66,7% Phân tích gen IDS cho thấy 33,3% ca có đột biến tái tổ hợp, 16,7% ca có đột biến báo cáo p.L41del; p.D334G p.Q293H, 27,8% ca có đột biến chưa báo cáo Sự đa dạng kiểu gen phù hợp với đa dạng kiểu hình Khám lâm sàng, đo dấu ấn sinh học, hoạt độ enzym phân tích đột biến gen giúp tiên lượng mức độ nặng bệnh lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp Từ khóa: Mucopolysaccharidosis; IDS gene I ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh MPS II bệnh di truyền gen lặn giảm thính lực, hay mắc bệnh đường hơ liên kết nhiễm sắc thể X thiếu enzym hấp, viêm tai tái phát bệnh lý van iduronatase - - sulfate cần thiết cho trình tim [1 - 3] Tỷ lệ mắc MPS II Thế giới chuyển hóa GAGs (gồm keratan sunfate khoảng 0,3 – 1,07/100000 trẻ sơ sinh Tỷ lệ heparan sunfate) Sự thiếu hụt gây tắc cao thường nước châu Á Đài Loan nghẽn trình chuyển hóa làm cho GAGs ứ 1,07/100000, chiếm 52% số bệnh nhân đọng tích lũy dần quan thể MPS Ở Hàn Bệnh gặp nam nữ mắc Turner chiếm 54,6% tổng số bệnh nhân MPS [4; 5] Bệnh gây tổn thương đa quan tiến triển Gen IDS nằm vị trí Xq28 gồm exon mã tăng dần; Thối hóa hệ thần kinh gây chậm hóa cho 550 acid amin protein Đến tháng phát triển tinh thần tăng dần; Loạn sản hệ 3/2013, 400 đột biến phát xương bao gồm: Lùn, biến dạng xương (cột khoảng 80% đột biến điểm khác sống, lồng ngực, xương dài, khung chậu), thường nhỏ cấu trúc, 20% đột biến cứng khớp gối, gan lách to, mặt thô (trán đoạn lớn bao quanh gen lân cận, dô, mũi tẹt, cánh mũi to, môi dày, lưỡi to), đoạn nhỏ xếp lại, thay nucleotide Quốc, số bệnh nhân MPS II điểm CpG Những đột biến vô nghĩa, Địa liên hệ: Lê Thị Thuý Hằng, Học viện Quân y Email: hangv103@gmail.com đoạn, đảo đoạn, thêm lặp đoạn thường Ngày nhận: 17/8/2016 gây biểu lâm sàng trung bình Ngày chấp thuận: 08/12/2016 nặng [3; 5; 6] 10 TCNCYH 102 (4) - 2016 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Trên Thế giới nay, nhiều phương Kit từ Biocolor Ltd (www.biocolor.co.uk) pháp điều trị tiên tiến áp dụng: Liệu Lượng DMB gắn với sulfated glycosaminoglycan pháp enzym thay thế, ghép tế bào gốc từ tủy đo spectrophotometry bước xương, liệu pháp gen, liệu pháp giảm chất sóng 656 nm Nồng độ GAGs tính theo chuyển hóa dở dang Việc điều trị đạt kết đơn vị mg GAGs/g creatinine [8] tốt người bệnh phát bệnh sớm, chưa có di chứng thần kinh [3; 6; 7] Bệnh phẩm 10 ml máu chống đông K3 - EDTA bảo quản gel lạnh, Tại Việt Nam, việc chẩn đoán bệnh gặp ly tâm tách bạch cầu ủ với chất đặc nhiều khó khăn, điều trị bệnh nan giải, hiệu theo quy trình đọc kết máy bệnh chưa sàng lọc sơ sinh Xuất phát Shimadzu RF - 1501 spectrofluorophotometer từ yêu cầu thực tế nghiên cứu Phân tích đột biến gen IDS: DNA được tiến hành nghiên cứu với mục tiêu: Mô chiết tách từ bạch cầu lympho máu ngoại vi tả đặc điểm lâm sàng bệnh MPS II; phân Toàn exon vùng gắn nối gen IDS tích gen cho bệnh nhân khuyếch đại với primers điều II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP kiện PCR (bảng 1) Sản phẩm PCR tinh giải trình tự Phát đột biến tái tổ hợp với giả gen kỹ thuật PCR Đối tượng 18 bệnh nhân chẩn đoán MPS II Phương pháp Khoa Nội tiết bệnh viện Nhi Trung ương từ Mơ tả cắt ngang, cỡ mẫu tiện ích tháng 12/2012 đến tháng 5/2015 Các bệnh Các bệnh nhân khám lâm sàng, khai nhân chọn dựa vào tiêu chuẩn thác phả hệ gia đình, làm xét nghiệm đánh giá chức quan Bệnh viện Albano cộng năm 2000 [1] gồm có: Tiêu chuẩn lâm sàng: Chậm phát triển Nhi Trung ương Đo GAGs nước tiểu, hoạt độ tinh thần (đo IQ DQ), chậm phát triển enzym phân tích gen labo Trường Đại học Quốc gia Đài Loan chiều cao, rối loạn phát triển hình thái (bộ mặt thơ, biến dạng xương khớp, cứng khớp, vị rốn vị bẹn), gan, lách to, giảm thính lực (khám tai mũi họng), bệnh lý van tim (siêu âm tim) Xử lý số liệu Các số liệu xử lý theo phương pháp toán thống kê y học, sử dụng phần mềm SPSS 16.0 Tiêu chuẩn xét nghiệm: Các bệnh nhân lấy 10ml nước tiểu tươi, bảo quản gel lạnh phân tích GAGs vòng Đạo đức nghiên cứu ngày Định lượng GAGs nước tiểu Đề tài chấp thuận Hội đồng Y đức Bệnh viện Nhi Trung ương (Quyết định số tiến dimethyl- 1599/QĐ-BVNTW ngày 12/12/2012), methylene blue (DMB) binding assay sử dụng đồng ý cha mẹ bệnh nhân, đảm bảo tính bí mật cho đối tượng nghiên cứu hành theo phương pháp BlyscanTM Sulfated Glycosaminoglycan Assay TCNCYH 102 (4) - 2016 11 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Bảng Trình tự primers kích thước sản phẩm PCR gen IDS III KẾT QUẢ Trong 18 bệnh nhân, tỷ lệ nam/nữ 17/1 Tuổi chẩn đoán 8,2 ± 5,9 tuổi Các triệu chứng lâm sàng xếp thành bảng sau: Bảng Triệu chứng sớm bệnh nhân MPSII Triệu chứng sớm (n) Tần suất % Chậm nói 3/18 16,7 Chậm phát triển tâm thần 5/18 27,7 Cứng khớp 10/18 55,6 Triệu chứng xuất sớm chiếm tỷ lệ cao cứng khớp, tiếp đến chậm phát triển tâm thần, số biểu chậm nói Cả 18 bệnh nhân có mặt thơ hay mắc bệnh hô hấp Chậm phát triển tâm thần triệu chứng cứng khớp chiếm tỷ lệ cao xấp xỉ 90%, khoảng 67% bệnh nhân có biến dạng xương, 33% bệnh nhân có gan to (bảng 2) 12 TCNCYH 102 (4) - 2016 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Bảng Các triệu chứng lâm sàng bệnh nhân MPS II Triệu chứng (n) Tần suất % Bộ mặt thô 18/18 100 Chậm phát triển tâm thần 16/18 88,9 Cứng khớp 16/18 88,9 Biến dạng xương 12/18 66,7 Lùn 7/18 38,9 Gan to 6/18 33,3 Tổn thương tim 4/18 22,2 Giảm thính lực 3/18 16,7 Tổn thương giác mạc 0/18 Hay mắc bệnh hô hấp 18/18 100 Bảng GAGs nước tiểu bệnh nhân MPS II Lượng GAGs (10,74 - 312,38) (mg/g creatinine) Tần suất % Thể lâm sàng GAGs < 500 9/18 50,0 nhẹ nặng GAGs > 500 9/18 50,0 Nặng Trong nước tiểu bệnh nhân lượng GAGs bị ứ đọng cao Khi GAGs > 500mg/g creatinine biểu lâm sàng thể nặng Bảng Hoạt độ enzym máu bệnh nhân MPS II Iduronate - - sulfatase (496,3 ± 165,7) (nmol/mg huyết tương/4 giờ) Tần suất Thể bệnh 0,0 1/18 Nặng 0,1 - 14/18 nhẹ 12 nặng >1 3/18 Nặng Hoạt độ enzym cần thiết máu bệnh nhân giảm nhiều Mức độ giảm không tương ứng với biểu lâm sàng TCNCYH 102 (4) - 2016 13 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Bảng Các đột biến gen bệnh nhân MPS II Sô bệnh nhân (n) Thể lâm sàng Alen đột biến (c.DNA) nặng – nhẹ Recombination event (tái tổ hợp) Nặng c.120 - 122del p.L41del Đột biến báo cáo Nặng c.1001A > G p.D334G Đột biến báo cáo Nặng c.879G > C p.Q293H Đột biến báo cáo 10 Nhẹ c.166dup p.D56Gfs*2 Đột biến phát 11 Nặng c.1124 – 1128dup p.L377Gfs*10 Đột biến phát 12 Nặng c.473del p.Y158fs Đột biến phát 13 Nặng c.814C > T p.Q272* Đột biến phát 14 Nặng c.1048A > T p.N350Y Đột biến phát Exon Alen đột biến (protein) Ghi Đột biến báo cáo Có đa dạng kiểu đột biến gen IDS bệnh nhân có biểu lâm sàng nặng nhẹ Hình Bản đồ gen 14 TCNCYH 102 (4) - 2016 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC IV BÀN LUẬN 76% gan lách to hay mắc bệnh đường hơ hấp, 65% có tổn thương van tim, 59% có MPS II bệnh di truyền lặn liên kết nhiễm vị bẹn rốn, lùn chiếm 47% có 12% sắc thể X nên bệnh hầu hết gặp trẻ trai bệnh nhân bị đục giác mạc [10] Nghiên cứu Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu tỷ lệ nam/ khác 18 bệnh nhân Ấn Độ năm 2015 nữ 17/1, bệnh nhân nữ bệnh nhân Turner 100% bệnh nhân có biến dạng xương, cứng nhiễm sắc thể XO nên biểu bệnh Tuổi khớp gan to, 83% có lách to, 66,4% có chẩn đốn trung bình 8,2 ± 5,9 tuổi, chậm phát triển tâm thần, 61% có vị rốn, muộn Triệu chứng bộc lộ sớm làm người nhà 20% bệnh nhân nghe kém, 15% có tổn lo lắng thường cứng khớp, chậm phát triển thương van tim [11] Triệu chứng phổ biến tâm thần, chậm nói Một nghiên cứu 77 bệnh nhân nghiên cứu biến dạng bệnh nhân MPS II Brazil năm 2007 cho xương, cứng khớp, chậm phát triển tâm thần, thấy, tuổi chẩn đốn trung bình tuổi Các số có gan lách to, thoát vị bẹn triệu chứng bộc lộ sớm là: Cứng khớp, mặt rốn, bệnh nhân bị đục giác mạc, nghiên thô, bụng to bè, gan, lách to [9] Một nghiên cứu phù hợp với nghiên cứu cứu MPS II Hàn Quốc cho thấy, tuổi khác Lượng GAGs ứ đọng cao chẩn đốn trung bình tuổi tháng [7] Hầu nước tiểu, bệnh nhân có mức GAGs hết bệnh nhân đẻ có hình dạng cao thường gây biểu lâm sàng nặng bình thường, triệu chứng rõ nét dần từ Chỉ số GAGs nước tiểu có giá trị tiên lượng đến tuổi Biểu sớm làm người nhà lo bệnh [1; 3] Sự thiếu hụt nhiều hoạt độ lắng thường cứng khớp chậm phát triển enzym iduronate - - sulfatase máu có tâm thần Triệu chứng mặt thô hay viêm thể gây biểu kiểu hình từ nhẹ đến đường hơ hấp bộc lộ sớm nhiều bệnh nặng Các nghiên cứu khác cho thấy, hoạt độ nhân người nhà lẫn nhân viên y enzym trung bình bệnh nhân 4,45 ± tế tiếp xúc sớm với bệnh nhân không nghi 4,11nmol/mg/4 0,11nmol/mg/4 Các ngờ gì, điều phù hợp với nhận xét tác giả nhận xét hoạt độ enzym máu nghiên cứu khác [3; 4; 7] giảm thấp không tương quan với mức độ Biểu lâm sàng 18 bệnh nhân: nặng biểu lâm sàng [10; 11] Triệu chứng mặt thô (100%), cứng khớp Trong 18 bệnh nhân làm phân tích chậm phát triển tâm thần (88,9%) - gen IDS, có bệnh nhân (33,3%) có tái tổ hợp triệu chứng gợi ý chẩn đoán sớm, biến phức tạp (Recombination event) IDS dạng xương (66,7%), cứng khớp biến dạng giả gen Ở bệnh nhân gen IDS xương triệu chứng dẫn đến tàn phế đoạn exon - tái tổ hợp với exon - bệnh nhân, lùn (38,9%), gan to (33,3%); giả gen Kiểu hình bệnh nhân tổn thương tim (22,2%), giảm thính lực nặng nhẹ bệnh nhân (16,7%) có đột (16,7%) Tất 18 ca hay mắc bệnh biến báo cáo: đột biến đoạn hô hấp khơng có ca bị đục giác c.120 - 122del (p.L41del) mô tả mạc Một nghiên cứu 17 bệnh nhân bệnh nhân Hunter [12], đột biến thường Nga năm 2013 cho thấy, 100% bệnh nhân bị làm enzym hoạt tính đột biến điểm: đột cứng khớp, 88% chậm phát triển tâm thần, biến sai nghĩa exon c.1001A > G TCNCYH 102 (4) - 2016 15 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC (p.D334G) (đột biến p.D334G mô tả 135 bệnh nhân MPS II tần suất đột biến nghiên cứu bệnh nhân MPS II Hoa Kỳ cao thường exon (1/8), exon (1/9), exon (1998) [13] Đột biến sai nghĩa c.879G > C (1/14) exon (1/15) Các exon lại: (p.Q293H) exon (đột biến p.Q293H exon (1/21), exon (1/27), exon (1/57), mô tả năm 1994 bệnh nhân Hunter) exon (1/90), exon (0) có tần suất đột biến [14] đột biến sai nghĩa làm thay đổi thấp [15] Sự đa dạng kiểu gen phù hợp acid amin tạo phân tử protein sai với đa dạng kiểu hình lâm sàng tương ứng nên làm giảm hoạt độ enzym Nghiên cứu phù hợp với bệnh nhân (27,8%) có đột biến chưa kết nghiên cứu tác giả khác [10; báo cáo đột biến c.166dup 11; 13] (p.D56Gfs*2) exon gây biểu kiểu hình nhẹ; đột biến c.1124 – 1128 dup (p.L377Gfs*10) exon 8; đột biến xóa exon c.473del (p.Y158fs) làm cho dịch III KẾT LUẬN Kết nghiên cứu cho phép đưa kết luận sau: mã lệch khung dẫn đến tượng protein bị cắt ngắn làm enzym hoạt tính gây biểu Tuổi chẩn đốn bệnh thường muộn kiểu hình nặng; đột biến vơ nghĩa Các triệu chứng mặt thô, cứng khớp, c.814C > T (p.Q272*) exon tạo mã dừng chậm phát triển tâm thần thường xuất đột ngột sau Glutamine vị trí 272, đột sớm có giá trị gợi ý chẩn đoán biến xác định bệnh nhân Triệu chứng lâm sàng hội chứng Hunter thể nặng mẹ bệnh nhân Hunter mặt thô, cứng khớp, biến dạng mang gen đột biến này; đột biến sai nghĩa xương, chậm phát triển tâm thần, gan exon c.1048A > T(p.N350Y) A vị trí lách to, vị rốn bẹn, lùn, tổn thương 1048 bị thay thành T làm cho Asparagine van tim, nghe vị trí 350 bị thay Tyrosine làm thay đổi trình phiên mã tạo mã dừng sớm nên protein bị cắt ngắn làm ảnh hưởng đến hoạt tính enzym dẫn đến biểu kiểu hình nặng bệnh nhân, mẹ chị gái bệnh nhân mang gen đột biến Lượng GAGs tăng cao nước tiểu, hoạt độ enzym máu giảm nhiều Phân tích gen phát đột biến Kết hợp việc khám lâm sàng, đo GAGs nước tiểu, hoạt độ enzym máu phân tích đột biến chưa báo cáo 1000 đột biến gen giúp tiên lượng mức độ nặng genome, bệnh lựa chọn phương pháp điều trị dbSNP sở liệu SWISSprot dự đoán đột biến gây bệnh dựa vào phần mềm (Xq28.(3)http:// sift.jcvi.org (SIFT score 0.00, affected) (4) thích hợp Lời cảm ơn http://genetics bwh.harvard.edu/ pph2/ (1.000, Nhóm nghiên cứu xin gửi lời cảm ơn tới Bộ probably damage) bệnh nhân (22,2%) chưa Khoa học Cơng nghệ, Bệnh viện Nhi Trung tìm thấy đột biến Gen IDS có chứa exon ương gia đình bệnh nhân hỗ trợ tần xuất đột biến exon khác tạo điều kiện thuận lợi cho chúng tơi hồn Một nghiên cứu năm 1996 cho thấy, thành đề tài nghiên cứu 16 TCNCYH 102 (4) - 2016 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC TÀI LIỆU THAM KHẢO procedure for mucopolysaccharidoses Clin Chem; Available: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ Albano LMJ., Sugayama SMMS., Bertola RD et al (2000) Clinical and laboratorial study of 19 cases of mucopolysaccharidoses Revista Hospital das Clinicas, 55(6), 213 - 218 Holt J., Poe MD., Escolar ML (2011) Early Clinical Markers of Central Nervous System Involvement in Mucopolysaccharidosis Type II J Pediatr, 159(2), 320 - 326 Wraith JE (2012) Mucopolysaccharidoses and oligosaccharidoses In: Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment 5th ed New York, NY: Springer, 39, 497 - 502 Hsiang Yu Lin, Shuan Pei Lin et al (2009) Incidence of the Mucopolysaccharidoses in Taiwan, 1984 – 2004 American Journal of medical genetics Am J Med Genet Part A 149A, 960 – 964 Sung Yoon Cho., Young Bae Sohn et al (2014) An overview of Korean patients with Mucopolysaccharidosis and collaboratin through the Asia Pacifie MPS Network Intractable & Rare Diseases Research, 3(3), 79 - 86 Latifa Chkioua., Souhir Khedhiri et al (2011) Molecular analysis of iduronate - 2sulfatase gene in Tunisian patients with mucopolysaccharidosis type II Biomed Central Diagnostic pathology, 6, 42 pubmed/2503262 PMID: 2503262; 35, 1472 – 1477 Ida VD Schwartz, M´arcia G Ribeiro (2007) A clinical study of 77 patients with mucopolysaccharidosis type II Journal Compilation Foundation Acta Pædiatrica; 96, 63 - 70 10 Dimitry A Chistiakov, Lyudmila M Kuzenkova et al (2014) Genetic Analysis of 17 Children with Hunter Syndrome: Identification and Functional Characterization of Four Novel Mutations in the Iduronate-2-Sulfatase Gene Journal of Genomics, 41, 197 - 203 11 Dhanya Lakshmi Naranan, Priyanka Srivastava et al (2016) Hunter Syndrome in Northern India: Clinical features and Mutation Spectrum Indian Pediatrics, 53, 134 - 136 12 Goldenfum SL, Young E, Michelakakis H et al (1996) Mutation analysis in 20 patients with Hunter disease Hum Mutat, 7(1), 76 - 78 13 Peining Li, Amy B Bellows, Jerry N Thompson et al (1999) Molecular basis of iduronate-2-sulphatase gene mutations in patients with mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome) J Med Genet, 36, 21 - 27 14 Schröder W, Wulff K, Wehnert M et Sung Yoon Cho., Rimm Huh et al (2014) Impact of Enzym Replacement Therapy on Linear Growth in Korean Patients with Mucopolysaccharidosis Type II The Korean al (1994) Mutations of the iduronate-2sulfatase (IDS) gene in patients with Hunter syndrome (Mucopolysaccharidosis II) Hum Academy of Medical Sciences, 29, 254 - 260 De Jong JG, Wevers RA, Laarakkers 15 Michaela Rathmann., Susanna Bunge et al (1996) Mucopolysaccharidosis Type II (Hunter Syndrome) Mutations “Hot C et al (1989) Dimethylmethylene blue based spectrophotometry of glycosaminoglycans in untreated urine: a rapid screening TCNCYH 102 (4) - 2016 Mutat; 4(2), 128 - 131 Spots”in the induronate-2-Sulfatase Gene Am J Hum Gennet, 59, 1202 – 1209 17 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Summary PHENOTYPE AND GENOTYPE OF VIETNAMESE PATIENTS WITH MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE II: FIRST CASE SERIE REPORT Mucopolysaccharidosis II is an X-linked lysosomal storage disorder MPS II is caused by a deficiency of iduronate-2 sulfatase lysosomal enzymes required for degradation of GAG The study was conducted to describe the clinical characteristics and to identify mutations in the IDS gene of patients with MPS II at the Pediatric National Hospital Cross-sectional descriptive method performed on 18 cases with MPS II were classified based on the analysis of clinical data, enzyme activity and identified mutations of IDS gene The results showed that mean age of diagnosis was 8.2 ± 5.9 years The clinical symptoms included coarsened facial features (100%), mental retardation, joint stiffness (88.9%) and bone deformation (66.7%) Mutations of IDS gene were identified in 14 of 18 cases (77.8%) including six cases (33.3%) had recombination event Three reported causative mutations were identified as c.120-122del (p.L41del), c.1001A > G (p.D334G), c.879G > C (p.Q293H) and five novel one were identified in this study Thus the description of clinical characteristics to predict the severity of phenotype and identification of mutations in the IDS gene help in determining diagnosis and suitable treatment decision Key words: Mucopolysaccharidosis II; IDS gene 18 TCNCYH 102 (4) - 2016 ... 272, đột sớm có giá trị gợi ý chẩn đoán biến xác định bệnh nhân Triệu chứng lâm sàng hội chứng Hunter thể nặng mẹ bệnh nhân Hunter mặt thô, cứng khớp, biến dạng mang gen đột biến này; đột biến. .. > T p.N350Y Đột biến phát Exon Alen đột biến (protein) Ghi Đột biến báo cáo Có đa dạng kiểu đột biến gen IDS bệnh nhân có biểu lâm sàng nặng nhẹ Hình Bản đồ gen 14 TCNCYH 102 (4) - 2016 TẠP CHÍ... CỨU Y HỌC (p.D334G) (đột biến p.D334G mô tả 135 bệnh nhân MPS II tần suất đột biến nghiên cứu bệnh nhân MPS II Hoa Kỳ cao thường exon (1/8), exon (1/9), exon (1998) [13] Đột biến sai nghĩa c.879G