Đột biến kháng thuốc trên bệnh nhân viêm gan virus B mạn đang điều trị bằng các thuốc tương tự nucleos(t)ide

Đề tài nghiên cứu với mục tiêu nhằm xác định tỷ lệ đột biến kháng thuốc trên bệnh nhân (BN) VGVB mạn đang điều trị bằng các thuốc tương tự nucleos(t)ide từ 1 năm trở lên. Mời các bạn cùng tham khảo bài viết để nắm rõ nội dung chi tiết cửa đề tài nghiên cứu này.

Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 ĐỘT BIẾN KHÁNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUS B MẠN ĐANG ĐIỀU TRỊ BẰNG CÁC THUỐC TƯƠNG TỰ NUCLEOS(T)IDE Nguyễn Thị Nhã Đoan*, Bùi Hữu Hoàng*, Phạm Hùng Vân** TĨM TẮT Đặt vấn đề: Hiện nay, có nhóm thuốc cơng nhận thuốc đặc trị bệnh viêm gan virus B (VGVB) mạn, bao gồm nhóm Interferon nhóm thuốc tương tự nucleos(t)ide Các thuốc tương tự nucleos(t)ide có hiệu ức chế nhân lên virus sử dụng lâu dài dễ phát sinh đột biến kháng thuốc Mục tiêu: Xác định tỷ lệ đột biến kháng thuốc bệnh nhân (BN) VGVB mạn điều trị thuốc tương tự nucleos(t)ide từ năm trở lên Phương pháp: Thiết kế nghiên cứu cắt ngang, Các BN điều trị thuốc tương tự nucleos(t)ide từ năm trở lên phòng khám Viêm gan, Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới từ 07/2010 đến 10/2010 đưa vào nghiên cứu Những BN phải tuân thủ điều trị có dấu hiệu xuất đột biến kháng thuốc như: thất bại tiên phát (HBV DNA giảm < log10/ml thời điểm tháng) bị bùng phát virus bùng phát sinh hóa Kỹ thuật xác định trình tự chuỗi sử dụng để phát đột biến kháng thuốc Kết quả: Có 60 BN VGVB mạn nghiên cứu: 20 trường hợp xuất đột biến kháng thuốc (chiếm 33,3%), 19 BN bị đột biến kháng Lamivudin (32,75%), có BN bị kháng Adefovir (6%) Không ghi nhận trường hợp đột biến kháng Entecavir Tenofovir.Tỉ lệ đột biến kháng Lamivudin 16%, 43%, 83% nhóm điều trị 1năm, năm ≥3 năm Sự xuất đột biến kháng thuốc xảy nhóm phối hợp Lamivudin Adefovir từ đầu (8,3%) so với nhóm khởi đầu đơn với Lamivudin (41%), với p = 0,03 Đột biến kháng thuốc làm xuất bùng phát sinh hóa 4,2 lần bùng phát virus 7,9 lần Không ghi nhận liên quan kiểu gien tình trạng HBeAg (+) với xuất đột biến kháng thuốc Kết luận: Tỉ lệ đột biến kháng thuốc xuất cao, chủ yếu kháng Lamivudin, tỉ lệ tăng dần theo thời gian điều trị Từ khóa: viêm gan virus B (VGVB), nhóm thuốc tương tự nucleos(t)ides, đột biến kháng thuốc, bùng phát virus, bùng phát sinh hoá ABSTRACT ANTIVIRAL DRUGS RESISTANT MUTANTS AMONG CHRONIC HEPATITIS B PATIENTS TREATED BY NUCLEOS(T)IDE ANALOGS Nguyen Thi Nha Doan, Bui Huu Hoang, Pham Hung Van * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No - 2011: 87 - 93 Background: Nowadays, two kinds of drug are approved for treating Hepatitis B (HBV), such as Interferon and nucleos(t)ide analogs The nucleos(t)ide analogs inhibit effectivly the replication of virus but easely emerge drug resistant mutants when long term using Objectives: To determine the rates of drug resistant mutants in chronic HBV patients treated by nucleos(t)ide analogs more than 12 months Methods: The cross-sectional study was done in the out-patient department at Tropical Diseases Hospital from July 2010 to October 2010 The PCR-based sequencing technique were applied to detect the resistant mutations in the polymerase gene These patients must adhere to medication more than year and they are defined * Bộ môn Nội – ĐH Y Dược TP HCM ** Bộ môn Vi sinh – ĐHYD TPHCM Tác giả liên lạc: BS Nguyễn Thị Nhã Đoan ĐT: 0977520900, Email: doan.ntn@umc.edu.vn 110 Chuyên Đề Lão Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Nghiên cứu Y học as antiviral drug resistance when presenting one of the situations such as primary non-response (decreasing of serum HBV DNA < log10 IU/mL after at least 24 weeks of treatment) or virologic breakthrough or biochemical breakthrough Results: 60 cases were enrolled in our study 20/60 (33.3%) cases had at least one mutation 19/58 (33,3%) case were Lamivudin resistant mutant, 1/28 ( 6% ) case was Adefovir resistant mutant None of Entecavir or Tenofovir resistant mutation was founded Mutation rates of Lamivudin were 16%, 43%, 83% in 1, 2, ≥3 years, respectively Mutation rates were significantly lower in group treated by the combination of Lamivudin and Adefovir (8.3%) than that in goup treated by Lamivudin alone (41%), p value = 0.03 Drugs-resistant mutations increased the rates of virologic breakthrough to 7.9 times and biochemical breakthrough to 4.2 times No relation between HBV genotype or HBeAg status and nucleos(t)ide analogs resistant mutations was found Conclusion: Mutation rate is rather high in patients treated by nucleos(t)ide analogs, especially Lamivudin, and these mutations increase anually Key words: Hepatitis B (HBV), nucleos(t)ide analogs, drugs-resistant mutation, virologic breakthrough, biochemical breakthrough tương tự nucleos(t)ide từ năm trở lên nhờ ĐẶT VẤN ĐỀ vào kỹ thuật giải trình tự chuỗi VGVB vấn đề y tế toàn cầu Theo ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ước tính Tổ Chức Y tế Thế giới, có khoảng tỉ người nhiễm virus Thiết kế nghiên cứu: Cắt ngang mô tả viêm gan B (VVGB), tức gần 1/3 dân số Đối tượng nghiên cứu Trong đó, gần 400 triệu người bị nhiễm BN điều trị thuốc tương tự VVGB mạn tính(11) Hiện nay, có nhóm thuốc nucleos(t)ide từ năm trở lên phòng khám công nhận thuốc đặc trị bệnh Viêm gan, Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới Những VGVB mạn, bao gồm nhóm Interferon BN phải tuân thủ điều trị có nhóm thuốc tương tự nucleos(t)ide Những dấu hiệu xuất đột biến kháng thuốc thuốc nhóm tương tự nucleos(t)ide có hiệu thất bại tiên phát (HBV DNA giảm < ức chế nhân lên virus, dung log10/ml thời điểm tháng) có bùng nạp tốt phải sử dụng lâu dài Tuy nhiên, phát virus bùng phát sinh hó(11) sử dụng thuốc dài hạn dễ phát sinh đột Tiêu chuẩn loại trừ biến kháng thuốc, làm cho nồng độ virus gia tăng trở lại gây đợt bùng phát sinh hóa bùng phát virus(12) Ngòai ra, làm giảm tỉ lệ chuyển huyết HbeAg đột biến kháng thuốc chuyển từ người sang người khác lây nhiễm, ảnh hưởng đến vấn đề kháng thuốc cộng đồng Hiện nay, Việt Nam có số liệu vấn đề này, chúng tơi tiến hành nghiên cứu với mục đích xác định tỉ lệ đột biến kháng thuốc BN VGVB mạn điều trị với thuốc Đồng nhiễm HCV, HIV, điều trị với Interferon, ung thư gan nguyên phát, tăng men gan nguyên nhân khác rượu, thuốc, gan nhiễm mỡ KẾT QUẢ Chúng tơi ghi nhận có 20 trường hợp bị đột biến tổng số 60 BN mẫu nghiên cứu, chiếm tỉ lệ 33,33% Trong đó, trường hợp đột biến kháng Lamivudin 19 trường hợp 19/58 (32,75%) Trường hợp đột biến kháng Adefovir 1/28 trường hợp điều trị với Adefovir (6%), Chuyên Đề Lão Khoa 111 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 không ghi nhận trường hợp bị đột biến M204I L80V 5% kháng Entecavir Tenofovir M204I L80V/I 5% Bảng Đặc điểm dân số nghiên cứu Khơng đột Có đột biến biến Tuổi trung bình ( 31,2 ± 11,39 38,3 ± năm) 13,5 Nam 26 12 Nữ 14 Thời gian điều trị 22,5 ± 12 34,1 ± (tháng) 23,4 Khởi đầu 26 18 Lamivudin Khởi đầu 11 Lamivudin Adefovir Kiểu gien B 28 17 Kiểu gien C 12 Khơng bùng phát 31 sinh hố Bùng phát sinh 11 hố Khơng bùng phát 29 virus Bùng phát virus 11 15 HBeAg (+) 38 16 HBeAg(-) Các yếu tố Tổng cộng 33,5 ± 12,4 38 22 26,3 ±17,4 44 12 45 15 40 20 P 0,7 0,013 0,03 Không đột biến 27 11 41 Có đột biến 19 Thời gian Tỉ lệ đột biến Tỉ lệ đột biến điều trị Lamivudin Lamivudin theo trung bình năm Chúng 22 ± 13,17 32,75% 16%, 45% 83% tháng Hồ Tấn Đạt 30 ± 10,8 63,9% 27,8%, 63,4%, (5) cs tháng 71,1%, 83,3% Phạm Thị 34.9% Lệ Hoa (17) cs (12) Lok cs 24%, 42%, 53%,70%, 65% (6) Kao 2002 17%, 22%, 37%, 50% Lai 23%, 46%,55% (7),(9) cs 71%, 80% Leung cs 0,068 Tỉ lệ 0% 16% 45% 83% 32,75 % Đột biến thứ phát Đột biến thứ phát Số lượng L180M L80I 5% 11% Tỉ lệ M204I L180M M204I M204V L180M L180M L80I 5% 32% M204V M204V L180M L180M L80V V173L L80I 1 5% 5% 11% L80I 11% M204I 112 Tỉ lệ đột biến kháng Lamivudin Tỉ lệ đột biến kháng Lamivudin chung 19/58 (32,75%) Trong đó, tỉ lệ đột biến tương ứng 16%, 45% 83% cho năm, năm ≥3 năm Nghiên cứu tương đồng với tác giả khác 0,012 Bảng 3: Sự phân bố vị trí đột biến kháng Lamivudin Đột biến nguyên phát * Tỉ lệ đột biến kháng thuốc vị trí đột biến kháng thuốc Bảng 4: Tỉ lệ đột biến kháng Lamivudin theo tác giả 0,0001 Tổng cộng 32 20 60 5% 100% 0,343 Bảng 2: Tỉ lệ xuất đột biến kháng Lamivudin theo năm Năm điều trị năm năm năm ≥3 năm Tổng cộng 19 BÀN LUẬN 0,037 34 26 54 M204V Tổng cộng Sở dĩ có khác biệt tỉ lệ kháng Lamivudin chung thời gian điều trị có khác nghiên cứu Nghiên cứu có thời gian điều trị lâu tương ứng có tỉ lệ đột biến chung cao Riêng Hồ Tấn Đạt cs(5) cộng ln trường hợp có đột biến khơng ý nghĩa rtV207M vào trường hợp đột biến kháng thuốc nên tỉ lệ có tăng cao so với nghiên cứu khác Về tỉ lệ vị trí đột biến kháng Lamivudin, chúng tơi nhận thấy đột biến kháng thuốc nguyên phát rtM204I gặp trường hợp, đột biến rtM204V trường hợp Các đột Chuyên Đề Lão Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 biến thứ phát làm phục hồi khả chép virus nhận thấy, bao gồm rtL180M, rtL80I/V, rtV173L Có trường hợp khơng bị đột biến nguyên phát mà đột biến thứ phát Chúng tham khảo trường hợp nghiên cứu đánh giá tính kháng thuốc in vitro(1,14,15,18) nhận thấy đột biến kháng thuốc thứ phát xuất đơn độc trường hợp rtL80I/V, rtV173L rtL180M, xuất đơn độc làm cho virus tăng nhạy cảm với thuốc giảm khả chép Đột biến rtL80I/V lần mơ tả Ogata cs.(14), diện trường hợp chưa điều trị với nhóm thuốc tương tự nucleos(t)ide Trong nghiên cứu Warner, N cs.(18) đột biến rtL80I diện đơn độc 5/ 2805 chuỗi HBV DNA lấy từ liệu SEQHEPB BN chưa sử dụng nhóm thuốc tương tự nucleos(t)ide Tác giả không quan sát thấy trường hợp đột biến rtL80I diện đơn độc BN điều trị với Lamivudin Khi xuất đơn độc, đột biến làm giảm khả chép virus làm tăng nhạy cảm virus với Lamivudin cao 10 lần với IC50 0,03 ± 0,01, so với chủng hoang dại với IC50 0,41± 0,19 Trái lại, đột biến rtL80I xuất phối hợp với rtM204I/V làm phục hồi khả chép VVGB(18) Trong nghiên cứu này, chúng tơi nhận thấy có trường hợp xuất đột biến rtL80I đơn độc BN điều trị với Lamivudin, chiếm tỉ lệ 11% tất đột biến Đây tỉ lệ cao so với y văn nêu, chúng tơi đặt giả thuyết vai trò đột biến rtL80I, liệu có phải đột biến nguyên phát khác Lamivudin hay khơng? Chúng tơi quan sát thấy có diện trường hợp đột biến rtL80I rtL180M Có thể rtL180M đột biến thứ phát rtL80I Để kiểm chứng điều này, cần có thêm nghiên cứu đánh giá tính kháng thuốc Chuyên Đề Lão Khoa Nghiên cứu Y học in vitro BN mang đột biến sau điều trị với Lamivudin Bên cạnh đó, chúng tơi thấy xuất đột biến rtV207M trường hợp, chiếm tỉ lệ 8,33% có trường hợp xuất kèm theo xuất đột biến kháng Lamivudin rtM204I rtL80V/I Nghiờn cu ca B Zoăllner v cs.(21) ỏnh giỏ tớnh kháng thuốc in vitro đột biến rtV207M/I kết luận diện đột biến rtV207M/I chiếm khoảng 1% trường hợp VGVB mạn, xuất BN chưa điều trị với Lamivudin sau thời gian điều trị với Lamivudin với đột biến khác, thực nghiên cứu để đánh giá tính kháng thuốc rtV207M/I tác giả chưa ghi nhận vai trò rõ rệt rtV207M/I, vai trò làm phục hồi khả chép VVGB Nguyen.N.H cs(13) thực nghiên cứu khảo sát đột biến kháng thuốc 472 BN chưa điều trị với nhóm thuốc tương tự nucleos(t)ide nhận thấy có đến 16,7% trường hợp có đột biến rtV207M/I; diện rtV207M/I nhiều dân số BN Việt Nam so vi t l 1% nh B Zoăllner ó nêu Tác giả cho đột biến khơng có ý nghĩa., chúng tơi khơng xếp đột biến vào đột biến kháng thuốc mà xem đột biến xuất kèm theo Trong tổng kết đột biến kháng Lamivudin, tác giả khác giới chưa đưa rtV207M/I vào bảng tổng kết chung Tỉ lệ đột biến kháng Adefovir Chúng ghi nhận trường hợp kháng Adefovir 28 BN điều trị Adefovir, chiếm tỉ lệ 6% Theo y văn, đột biến kháng Adefovir có khuynh hướng xảy BN VGVB mạn điều trị với Lamivudin trước Vì vậy, nhóm BN khởi đầu dùng Adefovir đơn trị liệu kết hợp với Lamivudin khơng xảy đột biến (0%), 113 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 nhóm BN điều trị với Lamivudin trước mà nồng độ HBV DNA khơng giảm, thêm Adefovir vào có trường hợp ghi nhận đột biến (7,14%) Nhận xét ghi nhận nghiên cứu tác giả khác Bảng 5: Tỉ lệ đột biến kháng Adefovir tác giả Số BN NC chưa điều trị với Lamivudin NC điều trị với Lamivudin Hadziyannis (3) chưa điều trị với Lamivudin Scott K Fung điều trị với Lamivudin (2) Yoon-Seon Lee điều trị với Lamivudin (8) 14 14 Thời gian điều trị trung bình 20,57 ± 8,9 tháng Tỉ lệ kháng Adefovir 20,71 ± 14,1 tháng 7,14% 0% 43 18 tháng 0%, 3%, 11%, 18%, 29% 14% 57 12 tháng 18% Mối liên quan giữa việc điều trị, thay đổi sinh hoá, nồng độ HBV DNA, kiểu gien hai nhóm có đột biến khơng đột biến Việc phối hợp thuốc khả xuất đột biến kháng thuốc Chúng khảo sát cho đột biến kháng Lamivudin nhận thấy có 12 trường hợp điều trị phối hợp Lamivudin Adefovir từ đầu, có trường hợp bị đột biến kháng thuốc, chiếm tỉ lệ 8,33% Riêng 44 trường hợp điều trị loại thuốc Lamivudin ban đầu xuất 18 trường hợp bị đột biến, chiếm 40,9% Như vậy, nhận thấy có khác biệt với p = 0,03 Quan niệm virus học cho điều trị phối hợp làm tăng hàng rào di truyền chống lại kháng thuốc, làm giảm tỉ lệ kháng thuốc, điều Hezode cs(4) nghiên cứu 50 BN VGVB mạn chưa dùng thuốc, 16 BN phối hợp Lamivudin Adefovir từ đầu, BN khởi đầu Lamivudin đơn sau bổ sung thêm Adefovir khơng có bùng phát virus Còn lại 25 BN dùng Lamivudin đơn bổ sung 114 thêm Adefovir có bùng phát virus Tác giả nhận thấy 50 trường hợp điều trị, 16 trường hợp phối hợp Lamivudin Adefovir từ ban đầu có 13 trường hợp tải lượng HBV DNA ngưỡng phát hiện, trường hợp tải lượng HBV DNA ngưỡng, khơng ghi nhận trường hợp bị bùng phát virus không trường hợp bị đột biến kháng thuốc Riêng nhóm 34 trường hợp điều trị Lamivudin ban đầu sau phối hợp thêm Adefovir có đến 27 BN bị bùng phát virus ghi nhận trường hợp xuất đột biến kháng thuốc rtA181V Mối liên quan xuất đột biến thay đổi men gan Về thay đổi men gan trình điều trị, xem trường hợp tăng men gan trở lại > lần giới hạn mức bình thường có bùng phát sinh hóa, viêm gan bùng phát định nghĩa có men gan tăng cao >10 lần giới hạn mức bình thường Khi khảo sát trường hợp bùng phát sinh hóa, chúng tơi nhận thấy nhóm có đột biến, 11/20 trường hợp có bùng phát sinh hóa, chiếm tỉ lệ 55%; nhóm khơng đột biến, có /40 trường hợp,chiếm 22,5% Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0.012 Tỉ số chênh nhóm có bùng phát sinh hóa so với nhóm khơng có bùng phát sinh hóa 4,2 (CI 95%:1,3-13,3) Điều có nghĩa khả đột biến kháng thuốc làm xuất bùng phát sinh hóa lên gấp 4,2 lần Liaw cs(10) nhận thấy khác biệt trường hợp có tăng bùng phát men gan nhóm có đột biến 94,7% không đột biến 4,3%, với p = 0,003 Lai cs(7) nhận thấy trường hợp khơng có đột biến kháng Lamvudin, nồng độ men gan ổn định chiếm 69%, nhóm có đột biến nồng độ men gan ổn định có 29% khác biệt có ý nghĩa, với p < 0,001 Mối liên quan xuất đột biến thay đổi nồng độ HBV DNA Chúng xem trường hợp có gia tăng trở lại nồng độ HBV DNA > 1log10 trường hợp có tượng bùng phát virus Trong Chuyên Đề Lão Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 nhóm BN có đột biến, có đến 15 trường hợp có bùng phát virus (75%), nhóm khơng đột biến, tỉ lệ 11 trường hợp (27,5%) với p < 0,0001 Tỉ số chênh nhóm có bùng phát virus so với nhóm không bùng phát virus 7,9 (CI 95%: 2,3-26,9) Khả đột biến kháng thuốc làm xuất bùng phát virus lên gấp 7,9 lần Kết ghi nhận nghiên cứu Yuen cs(19) 48 trường hợp có bùng phát virus, có đến 43 trường hợp (89,5%) có đột biến kháng Lamivudin có trường hợp (10,5%) không ghi nhận đột biến Tương tự, Liaw cs(10) nghiên cứu 55 BN điều trị với Lamivudin năm, có 32 trường hợp xuất đột biến Tác giả ghi nhận nhóm có đột biến, nồng độ HBV DNA sau xuất đột biến có cao hẳn so với nhóm không đột biến Lai cs(7) ghi nhận nồng độ HBV DNA cao nhóm có đột biến so với nhóm khơng đột biến sau năm, năm điều trị Liên quan kiểu gien vị trí đột biến kháng thuốc Chúng tơi khơng nhận thấy liên hệ kiểu gien tỉ lệ đột biến, với vị trí đột biến Hồ Tấn Đạt cs(5) không ghi nhận khác biệt kiểu gien xuất đột biến kháng Lamivudin, kiểu gien tình trạng HBeAg, kiểu gien với vị trí đột biến kháng thuốc Việc nghiên cứu ảnh hưởng kiểu gien lên trình điều trị VGVB mạn thực khắp nơi giới, đặc biệt nghiên cứu Interferon, Lamivudin Adefovir Theo Emilio Palumbo(16), tỷ lệ đề kháng với Lamivudin BN có kiểu gien A cao so với kiểu gien D khác biệt nguy đề kháng nhóm kiểu gien B C Một nghiên cứu Trung Quốc(20) sau 52 tuần điều trị ghi nhận khơng có khác biệt giảm nồng độ HBV DNA nhóm kiểu gien B C với độ giảm trung bình HBV DNA log10, việc bình thường hóa men gan (8/8, 100% kiểu gien B so với 26/37, 70,3% kiểu gien C) Tương tự vậy, việc chuyển đổi huyết Chuyên Đề Lão Khoa Nghiên cứu Y học HBeAg không ghi nhận khác biệt (17,6% kiểu gien B so với 9,4% in kiểu gien C) việc chọn lọc đột biến YMDD (17,6% kiểu gien B so với 18,8% kiểu gien C) Riêng vị trí đột biến kháng thuốc, Emilio Palumbo(16) nhận thấy kiểu đột biến YVDD (rtM204IV) xuất kiểu gien B nhiều YIDD ( rtM204I ) xảy kiểu gien C nhiều hơn, không nhận thấy nghiên cứu KẾT LUẬN Tỉ lệ xuất đột biến kháng thuốc 33,3%, 19 trường hợp đột biến kháng Lamivudin (32,75%), có trường hợp kháng Adefovir 28 trường hợp điều trị (6%) Không ghi nhận đột biến kháng Entecavir Tenofovir Tỉ lệ đột biến kháng Lamivudin 16%, 43%, 83% nhóm điều trị 1năm, năm ≥3 năm Sự xuất đột biến kháng thuốc xảy nhóm phối hợp Lamivudin Adefovir từ đầu (1 trường hợp (8,3%) so với nhóm khởi động với Lamivudin (18 trường hợp, chiếm 41%), với p = 0,03 Khả đột biến kháng thuốc làm xuất bùng phát sinh hóa lên gấp 4,2 lần làm xuất bùng phát virus lên gấp 7,9 lần Không ghi nhận liên quan kiểu gien tình trạng HBeAg với xuất đột biến kháng thuốc TÀI LIỆU THAM KHẢO Delaney, W E t., Yang, H., Westland, C E., Das, K., Arnold, E., Gibbs, C S., et al (2003) The hepatitis B virus polymerase mutation rtV173L is selected during lamivudine therapy and enhances viral replication in vitro J Virol, 77(21), 11833-11841 Fung, S K., Chae, H B., Fontana, R J., Conjeevaram, H., Marrero, J., Oberhelman, K., et al (2006) Virologic response and resistance to adefovir in patients with chronic hepatitis B J Hepatol, 44(2), 283-290 Hadziyannis, S J., Tassopoulos, N C., Heathcote, E J., Chang, T T., Kitis, G., Rizzetto, M., et al (2005) Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B N Engl J Med, 352(26), 2673-2681 Hézode C, C S., Dhalluin-Venier V, Roudot-Thoraval F, Mallat A, Pawlotsky JM The combination of lamivudine and adefovir prevents both lamivudine and adefovir resistance in patients 115 Nghiên cứu Y học 10 11 12 13 116 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 with chronic hepatitis B Program and abstracts of the Conference Hepatitis B and C Virus Resistance to Antiviral Therapies; February 14-16, 2008; Paris, France Poster 24 Hồ Tấn Đạt, Phạm Thị Thu Thủy, N.B Tồn, N.T.K Oanh & N.T.Tòng (2006.) Xác định kiểu gen đột biến kháng thuốc siêu vi viêm gan B kỹ thuật giải trình tự chuỗi Y học VIệt Nam, 329(12-2006), tr 32-39 Kao, J H., Liu, C J & Chen, D S (2002) Hepatitis B viral genotypes and lamivudine resistance J Hepatol, 36(2), 303-304 Lai, C L., Dienstag, J., Schiff, E., Leung, N W., Atkins, M., Hunt, C., et al (2003) Prevalence and clinical correlates of YMDD variants during lamivudine therapy for patients with chronic hepatitis B Clin Infect Dis, 36(6), 687-696 Lee, Y S., Suh, D J., Lim, Y S., Jung, S W., Kim, K M., Lee, H C., et al (2006) Increased risk of adefovir resistance in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B after 48 weeks of adefovir dipivoxil monotherapy Hepatology, 43(6), 1385-1391 Leung, N W., Lai, C L., Chang, T T., Guan, R., Lee, C M., Ng, K Y., et al (2001) Extended lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B enhances hepatitis B e antigen seroconversion rates: results after years of therapy Hepatology, 33(6), 1527-1532 Liaw, Y F., Chien, R N., Yeh, C T., Tsai, S L & Chu, C M (1999) Acute exacerbation and hepatitis B virus clearance after emergence of YMDD motif mutation during lamivudine therapy Hepatology, 30(2), 567-572 Locarnini, S (2008) Primary resistance, multidrug resistance, and cross-resistance pathways in HBV as a consequence of treatment failure Hepatol Int, 2(2), 147-151 Lok, A S., Lai, C L., Leung, N., Yao, G B., Cui, Z Y., Schiff, E R., et al (2003) Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B Gastroenterology, 125(6), 17141722 Nguyen, M H., Garcia, R T., Trinh, H N., Nguyen, H A., Nguyen, K K., Nguyen, L H., et al (2009) Prevalence of hepatitis B virus DNA polymerase mutations in treatment-naive patients with chronic hepatitis B Aliment Pharmacol Ther, 30(1112), 1150-1158 14 15 16 17 18 19 20 21 Ogata, N., Fujii, K., Takigawa, S., Nomoto, M., Ichida, T & Asakura, H (1999) Novel patterns of amino acid mutations in the hepatitis B virus polymerase in association with resistance to lamivudine therapy in japanese patients with chronic hepatitis B J Med Virol, 59(3), 270-276 Ono, S K., Kato, N., Shiratori, Y., Kato, J., Goto, T., Schinazi, R F., et al (2001) The polymerase L528M mutation cooperates with nucleotide binding-site mutations, increasing hepatitis B virus replication and drug resistance J Clin Invest, 107(4), 449455 Palumbo, E (2007) Hepatitis B genotypes and response to antiviral therapy: a review Am J Ther, 14(3), 306-309 Phạm T Lệ Hoa, Nguyễn Hữu Chí, Cao Ngọc Nga, Nguyễn T Cẩm Hường & Phạm Hùng Vân (2008) Đặc tính kháng lamivudine bệnh nhân viêm gan B mạn không đáp ứng với điều trị Bv Bệnh nhiệt đới Y Học TP Hồ Chí Minh, 12(12008), tr 120 - 124 Warner, N., Locarnini, S., Kuiper, M., Bartholomeusz, A., Ayres, A., Yuen, L., et al (2007) The L80I substitution in the reverse transcriptase domain of the hepatitis B virus polymerase is associated with lamivudine resistance and enhanced viral replication in vitro Antimicrob Agents Chemother, 51(7), 22852292 Yuen, M F., Sablon, E., Hui, C K., Yuan, H J., Decraemer, H & Lai, C L (2001) Factors associated with hepatitis B virus DNA breakthrough in patients receiving prolonged lamivudine therapy Hepatology, 34(4 Pt 1), 785-791 Yuen, M F., Wong, D K., Sablon, E., Yuan, H J., Sum, S M., Hui, C K., et al (2003) Hepatitis B virus genotypes B and C not affect the antiviral response to lamivudine Antivir Ther, 8(6), 531-534 Zollner, B., Sterneck, M., Wursthorn, K., Petersen, J., Schroter, M., Laufs, R., et al (2005) Prevalence, incidence, and clinical relevance of the reverse transcriptase V207I mutation outside the YMDD motif of the hepatitis B virus polymerase during lamivudine therapy J Clin Microbiol, 43(5), 2503-2505 Chuyên Đề Lão Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Nghiên cứu Y học MINI-COG IS A POWERFUL SCREENING TEST IN DIAGNOSIS OF DEMENTIA? 81 Tran Cong Thang * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No - 2011: 58 - 62 81 RENAL FUNCTION AND ANEMIA IN PATIENTS WITH CONGESTIVE HEART FAILURE 86 Pham Van Bui * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No - 2011: 63 - 67 86 A CASE OF SEVERE DENGUE HEMORRHAGIC FEVER IN THE ELDERLY 91 Tran Thi Kim Anh, Le Thi Kim Nhung * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No - 2011: 68 70 91 N-TERMINAL PROBRAIN NATRIURETIC PEPTIDE (NT-PROBNP) PREDICTS EXTENT OF CORONARY ARTERY STENOSIS IN PATIENTS WITH STABLE CORONARY ARTERY DISEASE 94 Le Mong Toan, Ho Thuong Dung * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No - 2011: 71 - 78 94 THE RESPONSE RATE OF THE COMBINED TREATMENT PEGYLATED INTERFERON ALFA PLUS RIBAVIRIN IN CHRONIC HEPATITIS C PATIENTS GENOTYPE AND 102 Trinh Thi Thanh Thuy, Bui Huu Hoang * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No - 2011: 79 86 102 ANTIVIRAL DRUGS RESISTANT MUTANTS AMONG CHRONIC HEPATITIS B PATIENTS TREATED BY NUCLEOS(T)IDE ANALOGS 110 Nguyen Thi Nha Doan, Bui Huu Hoang, Pham Hung Van * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No - 2011: 87 - 93 110 Chuyên Đề Lão Khoa 117 ... khác 0,012 B ng 3: Sự phân b vị trí đột biến kháng Lamivudin Đột biến nguyên phát * Tỉ lệ đột biến kháng thuốc vị trí đột biến kháng thuốc B ng 4: Tỉ lệ đột biến kháng Lamivudin theo tác giả... thuốc nucleos(t)ide từ năm trở lên phòng khám công nhận thuốc đặc trị b nh Viêm gan, B nh viện B nh Nhiệt Đới Những VGVB mạn, bao gồm nhóm Interferon BN phải tuân thủ điều trị có nhóm thuốc tương. .. vi t l 1% nh B Zoăllner ó nêu Tác giả cho đột biến khơng có ý nghĩa., chúng tơi khơng xếp đột biến vào đột biến kháng thuốc mà xem đột biến xuất kèm theo Trong tổng kết đột biến kháng Lamivudin,