Trong đề tài này nhằm nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và mối liên quan giữa nồng độ cytokine với tiên lượng của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng. Nghiên cứu thực hiện trên những bệnh nhân ≥18 tuổi, được chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết dựa theo tiêu chuẩn của Hội nghị thống nhất các hội hồi sức thế giới năm 2001 và có bằng chứng vi sinh từ 12/2008 đến 12/2010.
Trang 1VÀ MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ CYTOKINE VỚI TIÊN LƯỢNG
CỦA BỆNH NHÂN NHIỄM KHUẨN HUYẾT NẶNG
Phạm Thị Ngọc Thảo *
TÓM TẮT
Mở đầu: Nhiễm khuẩn huyết (NKH) là bệnh lý thường gặp trong hồi sức. Bên cạnh chẩn đoán sớm và
điều trị tích cực theo đúng phác đồ thì việc đánh giá mức độ nặng, tiên lượng và theo dõi đáp ứng điều trị cũng rất quan trọng. Các chất chỉ điểm sinh học (biomarker), đặc biệt là cytokine được kỳ vọng sẽ gia tăng
độ chính xác của các tiêu chuẩn lâm sàng trong các vấn đề này. Tuy đã có nhiều nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng về NKH nặng nhưng chưa có các nghiên cứu đề cập đến mối liên quan giữa nồng độ cytokine và đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng với độ nặng và tiên lượng tử vong bệnh nhân NKH nặng. Vì thế, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và mối liên quan giữa nồng độ cytokine với tiên lượng của bệnh nhân NKH nặng”.
Đối tượng nghiên cứu: bệnh nhân ≥18 tuổi, được chẩn đoán NKH dựa theo tiêu chuẩn của Hội nghị thống
nhất các Hội hồi sức thế giới năm 2001 và có bằng chứng vi sinh, nhập khoa HSCC‐ BVCR từ tháng 12/2008 đến tháng 12/ 2010.
Phương pháp nghiên cứu: mô tả, tiền cứu, cắt ngang. Bệnh nhân vào nghiên cứu, trong thời gian 24 giờ,
được lấy máu định lượng nồng độ TNF‐α, IL‐6 và IL‐10.
Kết quả: Có 123 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nhận bệnh tham gia nghiên cứu. Tuổi trung bình 58,2 ± 18,8
tuổi, điểm trung bình APACHE II là 23,3 ± 8,3 và SOFA là 10,6 ± 3,6, tỷ lệ tử vong chung là 61%. Tỷ lệ sốc
nhiễm khuẩn là 88,6%, RLCN đa cơ quan chiếm tỷ lệ 82,1%. Thang điểm APACHE II và SOFA có giá trị tiên lượng tử vong khá tốt ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng với diện tích dưới đường cong ROC lần lượt là 0,812 (95%CI 0,731‐ 0,877) và 0,703 (95%CI 0,613‐ 0,782). Điểm APACHE II với điểm cắt >25 có độ nhạy là 57,3%, độ đặc hiệu là 97,9%. Điểm SOFA với điểm cắt >10 có độ nhạy là 64,9%, độ đặc hiệu là 69,1%. Nồng độ CRP và Procalcitonin ở bệnh nhân NKH trung bình là 122,7 ± 55,2 (mg/l) và 49,8 ± 98,4 (ng/dl) và có giá trị tiên lượng tử vong kém với diện tích dưới đường cong của lần lượt là 0,528 và 0,604. Nồng độ IL‐6 ở thời điểm
T 24 tăng trên 97,6 pg/ml có khả năng tiên lượng tử vong trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng với diện tích dưới đường cong 0,721. Nồng độ IL‐10 ở thời điểm T 24 tăng trên 7,1 pg/ml có khả năng tiện lượng tử vong với diện tích dưới đường cong là 0,766. Tỷ lệ IL‐10/TNF‐α tại thời điểm T 24 > 0,73 có khả năng tiên lượng tử vong với diện tích dưới đường cong 0,719. Nồng độ IL‐6 huyết thanh thời điểm T 24 giảm 0,81 lần so với thời điểm T 0
có khả năng tiên lượng tử vong, diện tích dưới đường cong 0,775. Có liên quan giữa nồng độ IL‐6, IL‐10 và tỷ lệ IL‐10/TNF‐α thời điểm 24 giờ với mức độ nặng của bệnh đánh giá theo thang điểm APACHE II, và nồng độ IL‐
10 thời điểm 24 giờ với tình trạng RLCN cơ quan. Kết hợp điểm APACHE II và tỉ lệ sự thay đổi nồng độ IL6 thời điểm T 24 giờ so với T 0 có khả năng tiên đoán tử vong với độ chính xác là 83,1%, diện tích dưới đường cong ROC là 0,857 (95%CI, 0,753 – 0,929).
Kết luận: Có sự liên quan giữa nồng độ IL‐6, IL‐10 và tỷ lệ IL‐10/TNF‐α thời điểm 24 giờ với mức độ nặng
của bệnh đánh giá theo thang điểm APACHE II, và nồng độ IL‐10 thời điểm 24 giờ với tình trạng suy cơ quan.
Vì vậy, có thể kết hợp sử dụng các thang điểm SOFA, APACHE II và nồng độ IL‐ 6, IL‐10 và tỷ lệ IL‐10/TNF‐α
để theo dõi diễn tiến và tiên lượng bệnh của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng.
* Bệnh viện Chợ Rẫy
Tác giả liên lạc: TS.BSCKII. Phạm Thị Ngọc Thảo ĐT: 0903628016 Email: thaocrh10@yahoo.com
Trang 2ABSTRACT
CLINICAL MANIFESTATIONS AND RELATIONSHIP OF CYTOKINES SERUM CONCENTRATIONS
AND MORTALITY PROGNOSIS IN PATIENT WITH SEVERE SEPSIS
Pham Thi Ngoc Thao * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 2 ‐ 2013: 1 ‐ 6
Introduction: Sepsis (NKH) is common in ICU departments. In addition to early diagnosis and aggressive
treatment, assessment of severity, prognosis and monitoring response to treatment is also important. The biomarkers, especially cytokines is expected to increase the accuracy of the clinical standards in this matter. There
is still lack of studies on the relationship between cytokine concentrations and clinical manifestations with the severity and prognosis of severe sepsis. Therefore, we carried out this study.
Patient and Method: ‐ Patients: over 18‐year‐old patients diagnosed with severe sepsis based on ACCP‐
CCM 2001 criteria and microbiological documented, admission HSCC‐BVCR from 12/2008 to 12/2010. ‐ Methods: descriptive, prospective, cross‐section.
Results: There are 123 patients eligible for the study. Mean age 58.2 ± 18.8 years, mean APACHE II was
23.3 ± 8.3 and SOFA, 10.6 ± 3.6, the overall mortality rate was 61%. Septic shock was 88.6%, multiple organ dysfunction accounted for 82.1%. APACHE II and SOFA scores fairly good predictor of mortality in patients with severe sepsis with an area under the curve ROC was 0.812 (95% CI 0.731 to 0.877) and 0.703 (95% CI 0.613 to 0.782 ). APACHE II score cut‐off point> 25 had a sensitivity of 57.3%, specificity of 97.9%. SOFA score cutoff point> 10 had a sensitivity of 64.9%, specificity of 69.1%. CRP and procalcitonin concentrations were122.7 ± 55.2 (mg / l) and 49.8 ± 98.4 (ng / dl) and AUC ROC mortality predict were 0.528 and 0.604, respectively. The concentration of IL‐6 at T24 increased as high as 97.6 pg / ml have the ability to predict mortality in severe sepsis patients with ROC 0.721. The concentration of IL‐10 at T24 was 7.1 pg / ml and ROC 0.766. Ratio IL‐10/TNF‐α at T24 > 0.73 with ROC 0.719. Serum levels of IL‐6 at T24 time reduced 0.81 times compared with T0 be able to predict mortality, with ROC 0.775. There was the relationship between the concentration of IL‐6, IL‐10, and IL‐10/TNF‐α at T24 with the severity of sepsis, eg. APACHE II score, and IL‐
10 concentrations at T24 and MODS. Combination of APACHE II and IL‐6 T24_0 be able to predict mortality with an accuracy of 83.1%, and ROC was 0.857 (95% CI, 0.753 to 0.929).
Conclusion: There is an association between concentrations of IL‐6, IL‐10 and the IL‐10/TNF‐α ratio at
T24 with the severity of sepsis, e.g APACHE II, and IL‐10 at T24 with MODS. Combination of SOFA, APACHE II scores and the concentration of IL‐6, IL‐10 and ratio IL‐10/TNF‐α at 24‐hour time‐point for monitoring disease progression and prognosis of patients with severe sepsis.
Keywords: severe sepsis, cytokines, mortality predict.
MỞ ĐẦU
Nhiễm khuẩn huyết (NKH) là một bệnh lý
thường gặp trong hồi sức, bên cạnh chẩn đoán
sớm và điều trị theo đúng phác đồ thì việc đánh
giá mức độ nặng, tiên lượng và theo dõi đáp
ứng điều trị cũng rất quan trọng. Đã có nhiều
nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng về NKH
nặng nhưng chưa có các nghiên cứu đề cập đến
mối liên quan giữa nồng độ cytokine và đặc
điểm lâm sàng, cận lâm sàng, độ nặng và tiên lượng tử vong bệnh nhân NKH nặng. Vì thế,
chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu lâm sàng,
cận lâm sàng và mối liên quan giữa nồng độ cytokine
và độ nặng của bệnh nhân NKH nặng”.
ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu
‐ Bệnh nhân nặng nhập khoa HSCC‐ BVCR,
≥18 tuổi, từ tháng 12/2008 đến tháng 12/2010.
Trang 3Theo định nghĩa và tiêu chuẩn chẩn đoán
NKH 2001.
Phương pháp nghiên cứu
‐ Phương pháp tiến cứu, cắt ngang, phân
tích.
‐ BN NKH nặng được thu thập dữ liệu lâm
sàng, cận lâm sàng theo mẫu lấy mẫu bệnh án
nghiên cứu. TNF‐α, IL‐1a, IL‐1b, IL‐6, IL‐8, IL‐10
ngay sau nhập khoa HSCC, sau 2 giờ, sau 4 giờ
và sau 24 giờ, định lượng với công nghệ Biochip
array, máy Evidence.
Xử lý số liệu
Số liệu được xử lý bằng phần mềm thống kê
y học Stata 16.0.
KẾT QUẢ
Từ tháng 12/2008 đến tháng 12/ 2010, có 123
bệnh nhân được chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết
theo tiêu chuẩn của ACCP/SCCM‐2001 và có
Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân nhiễm khuẩn
huyết nặng trong nghiên cứu
Số ngày khởi phát bệnh trước nhập
Thời gian điều trị trước khi vào HSCC
Thời gian điều trị tại khoa HSCC (ngày) 6 (3 ; 12) Thời gian nằm viện (ngày) 11 (5 ; 20)
Tỉ lệ bệnh nhân thở máy 98/123 (79,7%) Điểm APACHE II trung bình 23,3 ± 8,3 Điểm SOFA trung bình 10,6 ± 3,6
4.1%
13.8%
4.9%
0.0%
47.1%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Biểu đồ 1: Tỷ lệ mắc (%) và tỷ lệ tử vong (%) của NKH nặng, phân tầng theo số lượng cơ quan bị RLCN
56
21
67
62
44
25
50
67
0%
20%
40%
60%
80%
Tiêu hóa Hô hấp Niệu dục Da Cơ xương Không rõ
Tỉ lệ mắc Tỉ lệ tử vong
Biểu đồ 2: Tỷ lệ mắc (%) và tỷ lệ tử vong (%) của NKH nặng, phân tầng theo Ngõ vào của nhiễm khuẩn Bảng 2: Các yếu tố lâm sàng liên quan đến tử vong
Trang 4Thông số Tử vong Còn sống Giá trị p
Bảng 3: Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng
Bảng 4: Các yếu tố cận lâm sàng liên quan đến tử vong ở bệnh nhân NKH nặng
Bảng 5. Giá trị tiên lượng của các thông số thang điểm (APACHE II, SOFA) và số cơ quan bị RLCN ở bệnh
nhân NKH nặng
Bảng 6: So sánh nồng độ cytokine tại các thời điểm, giữa 2 nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng sống và tử
vong
(Mann-Whitney test)
Bảng 7: Giá trị tiên lượng của nồng độ cytokine ở bệnh nhân NKH nặng
BÀN LUẬN
Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của
bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng
Điểm APACHE II tại thời điểm nhập khoa
HSCC khác biệt có ý nghĩa giữa nhóm bệnh
nhân tử vong và nhóm bệnh nhân còn sống, với
p < 0,001 (Bảng 2). Khi vẽ đường cong ROC liên quan tử vong và điểm APACHE II, chúng tôi tính được diện tích dưới đường cong ROC là 0,81, chứng tỏ điểm APACHE II có khả năng phân biệt tốt bệnh nhân sống và tử vong. Với điểm cắt là >25, độ nhạy và độ đặc hiệu trong tiên đoán tử vong lần lượt là 57,3% và 97,9%. Kết
Trang 5tác giả khác như Peres Bota, Ho, Gursel với diện
tích dưới đường cong ROC lần lượt là 0,880;
khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm
bệnh nhân còn sống và tử vong. Số cơ quan bị
RLCN giữa hai nhóm bệnh nhân tử vong và còn
sống cũng khác biệt có ý nghĩa thống kê (Bảng
2). Khả năng tiên lượng tử vong của điểm
APACHE II và SOFA tại thời điểm nhập viện là
khá tốt, với AUC lần lượt là 0,81 và 0,703, tương
tự nhiều nghiên cứu của các tác giả TN Hải,
Ferreira, Peres Bota, Timsit(2,11).
Theo nghiên cứu của chúng tôi, 82,1% bệnh
nhân có biểu hiện RLCN chức năng từ 3 cơ quan
trở lên (biểu đồ 1), trung bình số cơ quan bị rối
loạn chức năng là 3,53 ± 0,12 cơ quan. Theo LTD
Tuyết và cộng sự nghiên cứu tại khoa HSCC ‐
bệnh viện Bạch Mai, ở bệnh nhân nhiễm khuẩn
huyết nặng, trung bình số cơ quan bị RLCN là
3,80 ± 1,06 cơ quan.
Về ngõ vào của nhiễm khuẩn huyết, biểu đồ
2 cho thấy nhiễm khuẩn từ đường tiêu hóa và từ
đường hô hấp dưới là thường gặp nhất, với tỷ lệ
tử vong lần lượt là 66,7% và 61,5%, có liên quan
đến đặc thù của khoa HSCC ‐ Bệnh viện Chợ
Rẫy, đây là khoa hồi sức nội và ngoại khoa,
trong đó bệnh nhân hồi sức sau phẫu thuật tiêu
hóa gan mật chiếm số lượng nhiều và thường có
bệnh lý nội khoa đi kèm từ các tuyến chuyển về.
Nồng độ CRP, Procalcitonin trong huyết
tương bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng vào
nghiên cứu tăng cao, với nồng độ CRP trung
bình là 122,7 mg/l và nồng độ procalcitonin
trung bình là 49,8 ng/ml. Tuy nhiên, không có sự
khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm bệnh
nhân sống và tử vong với p lần lượt là 0,931 và
0,159. Nồng độ CRP và procalcitonin có khả
năng tiên lượng kém với AUC lần lượt là 0,528
và 0,604. Theo nghiên cứu của Nguyễn Nghiêm
Tuấn về giá trị của CRP và procalcitonin máu
trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh nhân nhiễm
khuẩn huyết nặng cũng cho kết quả tương tự,
với AUC của CRP, PCT lần lượt là 0,533 và
0,657(10). Hà Tấn Đức nghiên cứu về giá trị của CRP và procalcitonin trên bệnh nhân viêm phổi cũng cho thấy có giá trị chẩn đoán tốt tình trạng nhiễm khuẩn, tuy nhiên, giá trị tiên đoán tử vong thấp(6).
Nghiên cứu chúng tôi đã xác định được các yếu tố liên quan tử vong, bao gồm: Về lâm sàng,
đó là các yếu tố: Điểm APACHE II, điểm SOFA,
số cơ quan bị RLCN. Về cận lâm sàng, đó là các yếu tố: BUN, pH, HCO3 máu động mạch và thời gian đông máu nội sinh aPTT.
Mối liên quan giữa nồng độ cytokin va tiên lượng của bệnh nhân NKH nặng
Trong nhiễm khuẩn huyết, nồng độ các cytokin TNF‐α, IL‐1, IL‐6, IL‐8, IL‐10 tăng cao. Ghi nhận này phù hợp với các báo cáo của các tác giả khác(1,3,4,7,12)
Tại tất cả thời điểm nghiên cứu, ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng, trung vị nồng độ của các cytokin TNF‐α, IL‐6, và IL‐10 tăng cao hơn giá trị trung bình ở người bình thường. Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi so sánh trung
vị nồng độ một số cytokin của hai nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng sống và tử vong tại các thời điểm: IL‐6 ở thời điểm T24; IL‐10 ở
nồng độ cytokin vào thời điểm 24 giờ sau vào nghiên cứu so với ngay lúc vào nghiên cứu bằng lấy tỷ số trung vị cytokin (thời điểm T24 ‐ thời điểm T0)/(thời điểm T0). Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ thay đổi của nồng độ
giữa hai nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng sống và tử vong. Ngoài ra, tỷ lệ IL‐10/TNF‐
thống kê giữa 2 nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng sống và tử vong.
KẾT LUẬN
Có sự liên quan giữa nồng độ IL‐6, IL‐10 và
tỷ lệ IL‐10/TNF‐α thời điểm 24 giờ với mức độ nặng của bệnh đánh giá theo thang điểm APACHE II, và nồng độ IL‐10 thời điểm 24 giờ với tình trạng suy cơ quan. Vì vậy, có thể kết
Trang 6và nồng độ IL‐ 6, IL‐10 và tỷ lệ IL‐10/TNF‐α để
theo dõi diễn tiến và tiên lượng bệnh của bệnh
nhân nhiễm khuẩn huyết nặng.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Damas P, Ledoux D, Nys M, Vrindts Y, De Groote D,
Franchimont P, et al. (1992), ʺCytokine serum level during
severe sepsis in human IL‐6 as a marker of severityʺ. Ann
Surg, 215(4), 356‐362.
2 Ferreira FL, Bota D P, Bross A, Melot C, Vincent JL (2001),
ʺSerial evaluation of the SOFA score to predict outcome in
critically ill patientsʺ. JAMA, 286(14), 1754‐1758.
3 Gardlund B, Sjolin J, Nilsson A, Roll M, Wickerts CJ, Wretlind
B (1995), ʺPlasma levels of cytokines in primary septic shock
in humans: correlation with disease severityʺ. J Infect Dis,
172(1), 296‐301.
4 Gogos CA, Drosou E, Bassaris HP, Skoutelis A (2000), ʺPro‐
versus anti‐inflammatory cytokine profile in patients with
severe sepsis: a marker for prognosis and future therapeutic
optionsʺ. J Infect Dis, 181(1), 176‐180.
5 Gursel G, Demirtas S (2006), ʺValue of APACHE II, SOFA and
CPIS scores in predicting prognosis in patients with
ventilator‐associated pneumoniaʺ. Respiration, 73(4), 503‐508.
6 Hà Tấn Đức (2006), Giá trị tiên lượng của nồng độ procalcitonin
máu trong 72 giờ đầu nhập viện trên bệnh nhân viêm phổi nặng,
Luận văn thạc sĩ y học, ĐHYD TP.HCM, 50‐80.
7 Harbarth S, Holeckova K, Froidevaux C, Pittet D, Ricou B,
Grau GE, et al. (2001), ʺDiagnostic value of procalcitonin,
interleukin‐6, and interleukin‐8 in critically ill patients
admitted with suspected sepsisʺ. Am J Respir Crit Care Med,
164(3), 396‐402.
8 Ho KM, Lee KY, Williams T, Finn J, Knuiman M, Webb SA (2007), ʺComparison of Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) II score with organ failure scores to
predict hospital mortalityʺ. Anaesthesia, 62(5), 466‐473.
9 Lê Thị Diễm Tuyết, Trần Minh Tuấn (2009), ʺĐánh giá tác dụng của lọc máu liên tục trong điều trị suy đa tạng tại khoa
điều trị tích cực bệnh viện Bạch Maiʺ. Y Học Thực Hành,
668(7), tr. 84‐87.
10 Nguyễn Nghiêm Tuấn (2008), Vai trò của procalcitonin trong
chẩn đoán và điều trị nhiễm khuẩn huyết, Luận văn thạc sĩ y học,
ĐHYD TP.HCM, 67‐82.
11 Peres BD, Melot C, Lopes FF, Nguyen Ba V, Vincent JL (2002), ʺThe Multiple Organ Dysfunction Score (MODS) versus the Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score in
outcome predictionʺ. Intensive Care Med, 28(11), 1619‐1624.
12 Pinsky MR, Vincent JL, Deviere J, Alegre M, Kahn RJ, Dupont
E (1993), ʺSerum cytokine levels in human septic shock. Relation to multiple‐system organ failure and mortalityʺ.
Chest, 103(2), 565‐575.
13 Timsit JF, Fosse JP, Troche G, De Lassence A, Alberti C, Garrouste‐Orgeas M, et al. (2002), ʺCalibration and discrimination by daily Logistic Organ Dysfunction scoring comparatively with daily Sequential Organ Failure Assessment scoring for predicting hospital mortality in
critically ill patientsʺ. Crit Care Med, 30(9),2003 – 2013.
14 Trương Ngọc Hải, Vũ Đình Hùng, Đỗ Tất Cường (2009), ʺNghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quả điều trị của
liệu pháp lọc máu liên tục ở bệnh nhân suy đa tạngʺ. Y Dược
Học Quân Sự, 34/2009, 63‐69
Ngày nhận bài: 18/04/2013 Ngày phản biện đánh giá bài báo: 2/05/2013 Ngày bài báo được đăng: 27/05/2013