Nội dung bài viết đề cập về vấn đề: U trung mạc màng phổi là một bệnh lý hiếm gặp và thường có liên quan với tiền sử có tiếp xúc với amiăng lâu dài. Gần đây người ta còn thấy có liên quan tới virus simian 40 (SV‐ 40). Việc xác định có liên quan tới tiếp xúc với amiăng dựa vào bệnh sử và tìm thể amiăng trong mô bệnh phẩm giải phẫu bệnh.
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Nghiên cứu Y học KHẢO SÁT MỘT SỐ YẾU TỐ DỊCH TỄ HỌC LIÊN QUAN TỚI U TRUNG MẠC ÁC TÍNH MÀNG PHỔI Nguyễn Sơn Lam*, Vũ Thị Hiếu*, Nguyễn Huy Dũng*, Nguyễn Hữu Lân*, Lê Tự Phương Thảo** TĨM TẮT Đặt vấn đề: U trung mạc màng phổi bệnh lý gặp thường có liên quan với tiền sử có tiếp xúc với amiăng lâu dài Gần người ta thấy có liên quan tới virus Simian 40 (SV‐ 40) Việc xác định có liên quan tới tiếp xúc với amiăng dựa vào bệnh sử tìm thể amiăng mơ bệnh phẩm giải phẫu bệnh Chẩn đốn có liên quan tới SV‐40 dựa vào nhuộm hóa mơ miễn dịch tìm kháng nguyên SV‐40 dòng T lớn Phương pháp nghiên cứu: Hồi cứu thống kê mô tả Khảo sát vấn bệnh nhân khảo sát mẫu bệnh phẩm tìm thể amiăng nhuộm hóa mơ miễn dịch tìm kháng ngun SV‐40 dòng T lớn Kết quả:Từ tháng 1/2008 đến tháng 12/2012 BV Phạm Ngọc Thạch có 60 trường hợp chẩn đốn u trung mạc màng phổi, bao gồm 29 nam, 31 nữ; với phân loại mô bệnh học: 28 trường hợp u trung mạc màng phổi ác tính dạng biểu mơ (46,7%), 11 trường hợp dạng hỗn hợp (18,3%); 09 trường hợp dạng sarcơm (15%), 06 trường hợp dạng bó sợi (10%), 04 trường hợp dạng nhú biệt hóa cao (6,7%) 02 trường hợp UTMP dạng bất sản (3,3%) Có yếu tố liên quan tiếp xúc amiăng: 22 trường hợp (44,4%) Chẩn đốn xác định amiăng mơ bệnh phẩm: 12 trường hợp (20%) Sự diện kháng nguyên SV‐40 dòng T lớn: 11 trường hợp(18,3%) Chỉ có 01 trường hợp (2,2%) có hai yếu tố: thể amiăng SV‐40 Và có 16 trường hợp (26,7%) khơng xác định yếu tố dịch tế Kết luận: Qua 60 ca u trung mạc màng phổi, bước đầu đưa cảnh báo yếu tố gây bệnh u trung mạc màng phổi, bao gồm: tiếp xúc lâu dài với amiăng nhiễm virus Simian 40 Từ khóa: u trung mạc màng phổi, amiăng, virus Simian ABSTRACT STUDY OF SOME FACTORS RELATED TO EPIDEMIOLOGY IN MALIGNANT PLEURAL MESOTHELIOMA Nguyen Son Lam, Vu Thi Hieu, Nguyen Huy Dung, Nguyen Huu Lan, Le Tu Phuong Thao * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 3 ‐ 2013: 167 ‐ 172 Objects: Pleural Mesothelioma is a rare disease and often associated with a history of long‐term exposure to asbestos Recently, It’s related to Simian virus 40 (SV‐40) The determination is related to exposure to asbestos based on clinical history and possible asbestos in tissue pathology specimens Diagnosis related to SV‐40 based on immunohistochemical staining The Simian Virus 40 Large T Antigen Research Methods: Retrospective descriptive statistics Survey by interviewing patients and pathological examine specimens can find asbestos and immunohistochemistry with The Simian Virus 40 Large T Antigen Results: From Jan, 2008 to Dec, 2012 at the Pham Ngoc Thach Hospital, we have take diagnosis of 60 cases of malignant pleural mesothelioma, including 29 men and 31 women, with histopathological classification: 28 cases of epitheliod malignant pleural mesothelioma (MPM) (46.7%), 11 cases with biphasic MPM (18.3%), 09 cases with sarcomatoid MPM (15%), 06 cases with Desmoplastic MPM (10%), 04 cases with Well‐ Differentiated Papillary Mesothelioma (6.7%) and 02 cases with Anaplastic MPM (3.3%) Elements related to *Bệnh Viện Phạm Ngọc Thạch, **Bộ Môn Nội Thần Kinh – ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch Tác giả liên lạc: Ths.Bs.Nguyễn Sơn Lam ĐT: 0913148308 Email: drnsl1963@yahoo.com.vn Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 167 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 contact asbestos: 22cases (44.4%) Confirm the diagnosis of asbestos in tissue specimens: 12 cases (20%) Presence of the Simian Virus 40 Large T Antigen: 11 cases (18.3%) Only one case (1.7%) with both two factors positive asbestos and SV‐40 And having 16 cases (26.7%) did not identify epidemiological factors Conclusion: Through the study series cases of Malignant Pleural Mesothelioma, initially issued a warning about the causative factors in those tumors, including long‐term exposure to asbestos and can be caused by infections with Simian virus 40 Keywords: mesothelioma, Asbestos, Simian Virus 40 ĐẶT VẤN ĐỀ ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU U trung mạc bệnh lý hiếm gặp và thường có liên quan với tiền sử có tiếp xúc với amiăng thời gian dài. Bệnh phát triển từ tế bào trung mạc của các màng lót ở cơ thể: màng phổi, màng bụng, màng tim. Nhưng màng phổi hay gặp nhất và được gọi là u trung mạc màng phổi. Tuy nhiên, u trung mạc màng phổi cũng là một bệnh lý hiếm gặp ở lồng ngực. Đối tượng nghiên cứu U trung mạc lần đầu tiên được ghi nhận 1870 và mãi đến năm 1960 người ta xác định mối liên quan giữa amiăng và u trung mạc màng phổi được báo cáo tại Nam Phi. Tuy nhiên có nhiều trường hợp khơng tìm thấy được mối liên quan này. Theo nhiều báo cáo trên y văn, người ta nhận thấy u trung mạc màng phổi có liên quan với tình trạng phơi nhiễm Virus Simian 40 (SV‐40), đây là 1 trong 40 virus bị nhiễm ở tế bào thận khỉ Macacus đã dùng để sản xuất vaccine Các bệnh nhân được chẩn đoán xác định u trung mạc màng phổi bằng giải phẫu bệnh hố mơ miễn dịch tại bệnh viện Phạm Ngọc Thạch từ đầu tháng 1 năm 2008 đến hết tháng 12 năm 2012. Phương pháp nghiên cứu Hồi cứu thống kê mơ tả loạt ca Tiêu chuẩn chọn mẫu Những bệnh nhân u trung mạc màng phổi được chẩn đốn: ‐ Còn mẫu bệnh phẩm mơ học vùi nến có thể tiến hành khảo sát thêm về hố mơ miễn dịch. ‐ Có thể liên lạc dễ dàng (địa chỉ cụ thể, số điện thoại, email). ‐ Bệnh nhân hay người nhà đồng ý phỏng vấn: trực tiếp hay qua thư từ, email, điện thoại. xương, lymphơm khơng Hodgkin và có thể trên Tiêu chuẩn loại trừ Mẫu bệnh phẩm mơ học vùi nến khơng thể khảo sát thêm (q nhỏ hay khơng còn mơ u) hoặc khơng liên lạc được với bệnh nhân và người nhà của bệnh nhân. 50% u trung mạc màng phổi. Cách bước tiến hành Qua những vấn đề còn chưa biết về mối liên quan một số yếu tố dịch tễ học đối với u trung mạc màng phổi, chúng tơi thực hiện với các mục tiêu sau: Tìm các bệnh nhân được chẩn đốn u trung mạc bằng hố mơ miễn dịch. bại liệt sống vào những năm 1960. Mặt khác chuỗi gen SV‐40 đã được xác định trong nhiều loại u ác tính khác như: ung thư não, sarcơm ‐ Khảo sát yếu tố phơi nhiễm amiăng qua điều tra bệnh sử và qua các kỹ thuật thăm dò chẩn đốn của chun ngành giải phẫu bệnh. ‐ Khảo sát yếu tố phơi nhiễm SV‐40 bằng kỹ thuật nhuộm hố mơ miễn dịch. 168 Xem kiểm tra lại mẫu mơ bệnh phẩm. Mượn hồ sơ bệnh án điều trị và liên lạc với bệnh nhân hoặc người nhà bệnh nhân để phỏng vấn tìm yếu tố bệnh sử tiếp xúc với chất amiăng hay các sản phẩm từ amiăng. Trong đó có nhiều ngành sản xuất như: ‐ Xây dựng: sản xuất tấm lợp sợi xi măng Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 (Fibrocement), tấm hay ống cách nhiệt… ‐ Sản xuất vật liệu cách âm, nhiệt, nồi hơi, má phanh. ‐ Sản xuất gạch xây dựng ceramic, gốm trang trí, vật liệu xây dựng… ‐ Sửa chữa và đóng tàu thủy. ‐ Sản xuất phân lân. ‐ Khai thác mỏ. Xác định thể amiăng trong mẫu bệnh học bằng các kỹ thuật chẩn đốn: ‐ Tế bào học: qua dịch màng phổi, dịch rửa phế quản‐phế nang. ‐ Mơ học: qua các mẫu bệnh phẩm sinh thiết qua soi phế quản (xun thành phế quản), sinh thiết màng phổi bằng kim (Abrams, Castelain), sinh thiết màng phổi qua nội soi màng phổi, sinh thiết mô phổi qua nội soi lồng ngực dưới màn hình video (VATs), sinh thiết phổi dưới hướng dẫn của CT. Xác định tình trạng phơi nhiễm SV 40 bằng phương pháp nhuộm hóa mơ miễn dịch: với chất đánh dấu đặc hiệu với kháng thể đơn dòng của chuột có tên và mã số SV40 Large T Antigen Ab‐1 (Clone Pab101). Kháng ngun của virut Simian dòng T lớn giữ vai trò quan trọng trong sự sao chép và nhân đơi của loại virus này được điều chế bằng các kỹ thuật Western Blotting, miễn dịch huỳnh quang của hãng Thermo Scientific Labvision. Chúng tơi đánh giá độ dương tính của chất đánh dấu này qua thang điểm của Allred với độ dương tính từ 1 – 3 điểm. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Số liệu tổng quát Tổng số ca: 60 ca. Giới tính: Nam: 29 ca ‐ Nữ: 31 ca (Tỉ lệ Nam: Nữ # 1:1). Chun Đề Giải Phẫu Bệnh Nghiên cứu Y học Tuổi trung bình mắc bệnh: 59 ± 15 tuổi. Bảng 1: So sánh tỉ lệ giới tính độ tuổi mắc bệnh Tuổi trung bình (Tuổi) C Boutin cs (1998) 60 72,0 Nationl Center for Heath Statistics USA (1999) Y Suzuki cs (2001) 58,8 (Tuổi bệnh nhân 50-79 tuổi) I.K.Roohi cs (2006) 64 A.P Chahinian cs 60 (2002) K.Inai cs (2006) 67,5 Cesar A.Moran (2007) > 50 Richard W Light (2007) Đa số > 60 Nghiên cứu BV.PNT 59 (2013) Nam (%) 90% 219 ca (86,9%) Nữ (%) 10% 33 ca (13,1%) 92,3% 7,7% 81% 59% 19% 41% 65% 35% Tỉ lệ Nam/Nữ 3:1 Tỉ lệ Nam/Nữ # 6:1 48,3% 51,7% Kết quả cho thấy độ tuổi trung bình mắc bệnh của bệnh nhân tại BV. Phạm Ngọc Thạch thấp hơn đa số các nghiên cứu khác (P = 0,012‐ 0,036). Điều này có thể do các yếu tố việc tiếp xúc tác nhân gây bệnh sớm và nồng độ bụi amiăng cao trong môi trường sống. Tỉ lệ bệnh nhân nam và nữ mắc phải cũng khác biệt rõ rệt so với các nghiên cứu khác trên thế giới: đa số là bệnh nhân nam. Trong khi đó nghiên cứu của chúng tôi số bệnh nhân nam và nữ tương đương với nhau (P 10 năm). Tuy nhiên, chỉ có khoảng 2‐ 10% trường hợp phơi nhiễm amiăng lâu ngày và nặng phát triển thành u trung mạc, nhưng có thể 170 U trung mạc dạng hỗn Các u trung mạc hợp dạng khác 22,1% 15% # 1% 20 – 35% 30% 5% 19 ca 1-2% 10% hơn 80% bệnh nhân u trung mạc màng phổi có tiền sử phơi nhiễm amiăng(2,5,11,10,20). Phơi nhiễm nghề nghiệp thường là thợ hàn ống nước, ống hơi, công nhân xây dựng nặng hay cơng nghệ đóng tàu… Trong nghiên cứu của chúng tơi, tất cả các mẫu bệnh phẩm tìm thấy sự hiện diện của thể amiăng bao gồm mẫu sinh thiết mơ phổi và qua dịch rửa phế quản phế nang. Điều này cho thấy thể amiăng chỉ nằm trong nhu mô phổi chứ không thâm nhiễm vào mô màng phổi. Tổn thương ở màng phổi tạo sự tân sinh khối u phù hợp với lý thuyết cảm ứng phôi gây ra. Các nhận định trên cũng phù hợp với các nghiên cứu và nhận xét trước đây về ảnh hưởng của amiăng trên bệnh lý u trung mạc màng phổi(2,3,4,12,13,15,18). Tổng số ca có yếu tố tiếp xúc với amiăng qua điều tra dịch tễ và qua các kỹ thuật chẩn đốn lâm sàng trong nghiên cứu của chúng tôi là 32 ca (53,3%), số liệu này tương đương hoặc thấp hơn một số nghiên cứu khác trên thế giới(5,9,11,13,20). Hiện diện Virus SV‐40 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Trong nghiên cứu cùa chúng tơi có tổng cộng 11 ca (18,3%), đều được thực hiện bằng phương pháp nhuộm hố mơ miễn dịch trên mẫu mô sinh thiết màng phổi (sinh thiết mù bằng kim Abrams hay Castelain; sinh thiết qua nội soi màng phổi). Tình trạng phơi nhiễm SV40 do dùng vaccine ngừa bại liệt uống đựơc sản xuất từ trước 1960 đã được các nhà khoa học báo cáo. Các vaccine sản xuất sau 1961 đã được xác nhận an tồn khơng có nhiễm SV40(1,6,10,14,17). Các trường hợp của chúng tơi ghi nhận có nhiễm SV40 trên hóa mơ miễn dịch qua khảo sát gần như khơng ai biết mình có dùng vaccine bại liệt sống, mặt khác vào thập niên 1960 việc tiêm chủng mở rộng tại Việt nam gần như chưa phát triển rộng rãi. Trong loạt bệnh này, bệnh nhân ở lứa tuổi từ 44‐59 tuổi (có khả năng dùng vaccine bại liệt sống thập niên 1960) chỉ ghi nhận có 2 bệnh nhân có biểu hiện phơi nhiễm SV‐40 trên lam kính nhuộm hóa mơ miễn dịch, 09 trường hợp còn lại ở ngồi khoảng tuổi trên. Có lẽ những trường hợp phơi nhiễm SV‐40 của chúng tơi là do tiếp xúc virus trong môi trường sống. Tuy số lượng phơi nhiễm SV‐40 của chúng tơi thấp, nhưng gợi ý cho chúng ta biết có khả năng có tình trạng phơi nhiễm SV‐40 trong cộng đồng. Một số các tác giả khác còn làm thêm PCR của SV 40 (Polymerase Chain Reaction for SV‐40 DNA) để xác định tình trạng phơi nhiễm SV 40. Galateau‐Salle và Dhaene(7) cùng các cộng sự đã báo cáo kết quả hóa mơ miễn dịch SV‐40 âm tính 48% và giải trình tự DNA của SV‐ 40 bằng phương pháp PCR âm tính 46% các trường hợp u trung biểu mơ ác tính. Cũng vậy Soon‐Hee Jung và Cs(17) khơng phát hiện có hiện diện SV‐ 40 trong u trung mạc màng phổi tại Hàn Quốc với kỹ thuật PCR‐RealTime và nuôi cấy virus(6). Ngày nay người ta đã phát hiện SV‐40 khơng chỉ có trong ung thư trung mạc mà còn liên quan tới một số ung thư khác như u sao bào ở não, sarcome xương, lymphơm khơng Hodgkin(1,6,7,8,14,19). Chun Đề Giải Phẫu Bệnh Nghiên cứu Y học Số ca khơng tìm thấy yếu tố dịch tễ nào 16 ca (26,7%). KẾT LUẬN Việc nghiên cứu điều tra các yếu tố liên quan trong u trung mạc màng phổi đã được thực hiện từ lâu. Tại Việt Nam, ít có cơng trình nghiên cứu về vấn đề này, nghiên cứu của chúng tơi qua 60 ca u trung mạc màng phổi, bước đầu đưa ra cảnh báo về yếu tố gây bệnh trên u trung mạc màng phổi, bao gồm: tiếp xúc lâu dài với amiăng và có thể do nhiễm virus SV‐40. Tuy nhiên, cần những nghiên cứu lâu dài và với những kỹ thuật chẩn đốn tốt hơn để đưa ra kết luận chính xác về nguồn gây bệnh và đưa ra những khuyến cáo về dịch tễ học rộng rãi hơn. Như những kỹ thuật tầm sốt dịch tễ học trong dự án của Cục Vệ Sinh Mơi Trường‐Bộ Y Tế: đo nồng độ các sơi amiăng trong khơng khí các nhà máy, điều tra các bệnh lý gây ra do amiăng… TÀI LIỆU THAM KHẢO 10 Bocchetta M, Miele L, Pass H, Carbone M (2003). Notch‐1 Induction, a novel activity of SV40 required for growth of SV40 transformed human mesothelial cells. Oncogene 2003, 22: 81‐89. Boutin C, Schlesser M, Frenay C, Astoul PH (1998). Malignant Pleural Mesothelioma. Series The Pleura. Europe Respiratory Journal, 12: 972‐981. Butchart EG (1999). Contemporary Management of Malignant Pleural Mesothelioma. The Oncologist, Volume 4: 488‐491. CHAHINIAN AP & PASS HI (2002). Malignant Mesothelioma. In: Mesothelioma, Chapter 89, Bruce W.S. Robinson & A. Philippe Chainian, Martin Dunitz Inc., First Edition: 1294‐1298. Cugell DW, Kamp DW (2004). Asbestos and the pleura: a review. Chest. 2004; 125: 1103‐1117. Cutrone R, Lednicky J, Dunn G et al (2005). Some oral poliovirus vaccines were contaminated with infectious SV40 after 1961. Cancer Res. 2005;65: 10273‐10279. Dhaene K, Verhulst A, Marck EV (1999). SV‐40 large T‐ Antigen and human pleural mesothelioma: screening by polymerase chain reaction and tyramine‐amplified immunohistochemistry. Virchows Arch(A) 1999; 435:1–7. Fernanda M, Alfredo C, Veronica B, Silvia S (2007). Simian Virus 40 in Humans, Section of Microbiology, University of Ferrara, Via Luigi Borsari, 46. 44100 Ferrara, Italy, BioMed Central: 1‐12. John HE (2007). Diagnosis and Management of Malignant Pleural Effusions. Asian Pacific Society of Respirology, Journal Complication, 13: 5‐20. Katharina L, Andreas L, Heimo C (2006). Mesothelioma Mortility in Europe: Impact of Asbestos Comsumption and 171 Nghiên cứu Y học 11 12 13 14 15 16 172 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Simian Virus 40, Orphanet Journal of Rare Diseases 2006, BioMed Central Ltd: 1‐12. Kouki I (2010). Pathological Diagnosis of Asbestos‐Exposure‐ Related‐Diseases & Pathological Diagnosis of Mesothelioma. Consultancy on asbestos‐related disease, Viet Nam, Courses Training, 15‐25. Marchevsky AM (2004). Differentiated Diagnosis. Surgical Pathology of The Pleura. Washington D.C., College of of American Pathologist, Third Edition: 4‐10. MORAN CA & SUSTER S (2007). Tumors of The Lung and Pleura. In: Christopher D.M. Fletcher, Diagnostic Histopathology of Tumors, Volume 1, Third Edition, pp. 205‐ 210, Churchill Livingstone, Elsevier, Boston, USA. Simsir A, Fetsch P, Bedrossian CW, Ioffe OB, Abati A (2004). Absence of SV‐40 Large T Antigen (Tag) in Malignant Mesothelioma Effusions, Diagnostic Cytopathology, Vol 25, No 4, Wiley‐Liss Inc.: 203‐206. Soini Y, Kinnula V, Haklos K (2006). Claudins in Differential Diagnosis Between Mesothelioma and Metastatic Adenocarcinoma of The Pleura. Journal of Clinical Pathology, V.59(3): 250‐254. Soon HJ, Minseob E et al (2011). No detection of simian virus 17 18 19 20 40 DNA in malignant mesothelioma tissues in Korea‐Basic and Applied Pathology Volume 4, Issue Supplement s1, Article first published online: 1 Feb, 2011, Abstract 3718. Strickler HD, Goedert JJ et al (2003). Trends in U.S. pleural mesothelioma incidence rates following simian virus 40 contamination of early poliovirus vaccines. J Natl Cancer Inst. 2003;95:38‐45. Suzuki Y (2001). Pathology of Human Malignant Mesothelioma – Preliminary Analysis of Mesothelioma Cases. Industrial Health 2001, 39, 183‐185. Valeria B, Cristiano S, Arianna C, Cristiana P and Giorgio P (2010). View and review on viral oncology research, Infectious Agents and Cancer 2010: 2‐11. Wagner JC, Sleggs CA, Marchand P (1960). Diffuse pleural mesothelioma and asbestos exposure in the North Western Cape Province. Br J Ind Med. 1960; 17: 260‐271. Ngày nhận báo Ngày phản biện nhận xét báo: Ngày báo đăng: 09‐06‐2013 20‐06‐2013 15–07‐2013 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh ... học u trung mạc màng phổi trong nghiên c u: ‐ U trung mạc ác tính dạng hỗn hợp: 11 ca (18,3%). ‐ U trung mạc ác tính dạng bi u mơ: 28 ca (46,7%). ‐ U trung mạc ... gian dài. Bệnh phát triển từ tế bào trung mạc của các màng lót ở cơ thể: màng phổi, màng bụng, màng tim. Nhưng màng phổi hay gặp nhất và được gọi là u trung mạc màng phổi. Tuy nhiên, u trung mạc màng phổi ... 50% u trung mạc màng phổi. Cách bước tiến hành Qua những vấn đề còn chưa biết về mối liên quan một số y u tố dịch tễ học đối với u trung mạc màng phổi, chúng tơi thực hiện với các mục ti u sau: Tìm các bệnh nhân được chẩn đốn u trung