Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm đánh giá hiệu quả điều trị người bệnh sảy thai liên tiếp (STLT) do nhiễm Cytomegalovirus (CMV) bằng acyclovir. Bài viết nghiên cứu can thiệp phỏng vấn thực nghiệm trên 30 đối tượng được chẩn đoán bị STLT, theo dõi trong vòng 9 tháng từ tháng 5 đến 12 - 2015.
Tạp chí y - dợc học quân số 5-2017 NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ NGƯỜI BỆNH SẢY THAI LIÊN TIẾP DO NHIỄM CYTOMEGALOVIRUS BẰNG ACYCLOVIR Lê Thanh Tùng* TÓM TẮT Mục tiêu: đánh giá hiệu điều trị người bệnh sảy thai liên tiếp (STLT) nhiễm Cytomegalovirus (CMV) acyclovir Phương pháp: thiết kế nghiên cứu can thiệp vấn thực nghiệm 30 đối tượng chẩn đốn bị STLT, theo dõi vòng tháng từ tháng đến 12 - 2015 Các thông tin cần thu thập gồm: nhân học, tiền sử sản khoa, tình trạng sức khỏe đối tượng Sử dụng bệnh án dụng cụ khám phụ khoa để thu thập thông tin Kết quả: hiệu giảm IgG máu acyclovir sau 3, tháng điều trị là: 26,67%; 85,72% 100% Sau tháng điều trị, 63,33% đối tượng có thai an tồn Khuyến nghị: cần có thêm nghiên cứu khác với cỡ mẫu lớn hơn, thời gian theo dõi dài để đánh giá đầy đủ hiệu điều trị acyclovir trường hợp bị nhiễm CMV * Từ khóa: Sảy thai liên tiếp; Acyclovir; Cytomegalovirus; Hiệu điều trị Effectiveness of Acyclovir on Treatment of CytomegalovirusInfected Patients with Recurrent Miscarriage Summary Objectives: To assess the effectiveness of acyclovir on treatment of patients with recurrent miscarriage due to CMV infection Subjects and methods: A interventional study combined with experiment on 30 subjects diagnosed with consecutive miscarriages with a follow-up period of months from May to December, 2015 The information to be collected includes demographics, obstetric history, health status Using medical and gynecological examination instruments to collect information Result: Efficiency of acyclovir on reducing IgG in the blood after 3, and months of treatment was 26.67%; 85.72% and 100%, respectively After months of treatment, 63.33% of women had a safe pregnant Recommendation: There should be more studies with larger sample sizes, longer follow-up period to assess the complete effect of acyclovir on treatment of CMV infections * Key words: Recurrent miscarriage; Acyclovir; Cytomegalovirus; Effectiveness ĐẶT VẤN ĐỀ Sảy thai tượng thai khỏi buồng tử cung trước tuổi thai sống STLT tượng sảy thai lần liên tiếp trở lên trước tuần thứ 20, hay cân nặng thai chưa tới 500 mg [2] Tỷ lệ mắc STLT khơng cao có khác biệt vùng nghiên cứu khác Nghiên cứu phụ nữ Bỉ cho tỷ lệ - 3% [4] phụ nữ bị STLT; tỷ lệ phụ nữ miền tây Hoa Kỳ - 2% [5] * Trường Đại học Điều dưỡng Nam Định Người phản hồi (Corresponding): Lê Thanh Tùng (tungpcnd@ndun.edu.vn) Ngày nhận bài: 10/01/2017; Ngày phản biện đánh giá báo: 28/04/2017 Ngày bỏo c ng: 22/05/2017 143 Tạp chí y - dợc häc qu©n sù sè 5-2017 Tại Việt Nam, theo nghiên cứu Lê Thị Anh Đào [1], tỷ lệ STLT dao động khoảng từ - 3% Nguyên nhân STLT nhiều phức tạp, người mẹ nhiễm CMV nguyên nhân phổ biến CMV loại virut lây truyền qua đường tình dục, đường máu từ mẹ sang Việc chẩn đoán nhiễm CMV chủ yếu dựa vào chẩn đoán huyết thanh, xác định IgA, IgM CMV Điều trị CMV gặp nhiều khó khăn Tuy có nhiều thuốc ức chế phát triển CMV, đến chưa có phương pháp điều trị loại trừ hoàn toàn CMV khỏi thể người bị nhiễm Với thực tế cần có nghiên cứu loại thuốc có giá thành rẻ, dễ sử dụng, tác dụng phụ phản ứng thuốc Để đáp ứng tiêu chí này, acyclovir lựa chọn tốt Mục đích nghiên cứu nhằm: Đánh giá hiệu điều trị người bệnh STLT nhiễm CMV acyclovir ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Nghiên cứu tiến hành 30 đối tượng chẩn đoán STLT tỉnh Nam Định vòng 09 tháng từ tháng 05 đến 12 - 2015 * Tiêu chuẩn lựa chọn: - STLT trường hợp bị sảy thai ≥ lần liên tục; có xét nghiệm chẩn đoán huyết (+) CMV Xét nghiệm xác định nhiễm CMV xét nghiệm huyết học phát IgG IgM (+) với CMV IgM (+) thường cho biết tình trạng nhiễm CMV (lần đầu tái nhiễm) xảy khoảng - 12 tuần trước xét nghiệm, sau đó, IgM giảm dần ngưỡng bình thường IgG (+) thường 144 xuất muộn IgM, tồn bền vững giảm dần CMV khơng bị kích hoạt trở lại Ngưỡng xác định IgG IgM (+) với CMV xác định sau: < 8: âm tính; - 12: nghi ngờ; > 12: dương tính * Tiêu chuẩn loại trừ: bị STLT nguyên nhân khác, không đồng ý sử dụng phác đồ điều trị acyclovir Phương pháp nghiên cứu * Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu đánh giá trước sau can thiệp, khơng có nhóm chứng - Đánh giá lần (trước can thiệp): đối tượng chẩn đoán huyết (+) CMV; nhận định dấu hiệu toàn thân, khám phụ khoa; siêu âm, làm xét nghiệm bản; xét nghiệm CMV cho chồng Tiến hành can thiệp: điều trị acyclovir theo liệu trình Người bệnh tư vấn bệnh, biện pháp điều trị bệnh, phương pháp điều trị nhiễm CMV acyclovir (cách thức, hiệu quả, biến chứng, cách theo dõi…), ký giấy cam đoan Sử dụng thuốc acyclovir cho đối tượng với liệu trình 800 mg (4 viên, 200 mg/viên)/ngày, uống sau bữa ăn, cách 12 giờ/lần, lần 400 mg; thời gian điều trị kéo dài liên tục tháng (120 ngày) Nếu người chồng bị nhiễm CMV, điều trị đồng thời với liệu trình - Đánh giá lần (sau can thiệp): nhận định dấu hiệu toàn thân, khám phụ khoa Siêu âm, làm xét nghiệm Xét nghiệm lại CMV (IgG) sau tháng; tháng (nếu sau tháng đầu, nồng độ IgG CMV chưa hạ xuống mức bình thường) Đánh giá tình trạng thai (nếu người bệnh cú thai) Tạp chí y - dợc học quân sè 5-2017 * Các thông tin cần thu thập: Các thông tin nhân học: tuổi, nghề nghiệp; học vấn… Các thông tin tiền sử sản khoa: số lần sinh, số lần sảy thai… Các thông tin tiền sử mắc bệnh: nội khoa… Thông tin kết khám tổng quát, siêu âm, khám phụ khoa, xét nghiệm Nghiên cứu đảm bảo nguyên tắc đạo đức y sinh học: tự nguyện, an toàn bình đẳng KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Tình trạng viêm sinh dục sau điều trị * Cơng cụ phương pháp thu thập thông tin: Nghiên cứu đánh giá trước sau can thiệp khơng có nhóm chứng - Công cụ: bệnh án thiết kế sẵn theo mục tiêu nghiên cứu, bao gồm: phần liên quan đến thông tin cần thu thập Các dụng cụ khám phụ khoa: mỏ vịt phụ khoa, bàn khám Máy siêu âm Máy xét nghiệm: ELX 800, BA-88 Bảng 1: Tình trạng viêm âm hộ, âm đạo thời điểm trước sau điều trị - Phương pháp: với thông tin tiền sử: vấn trực tiếp sản phụ Khám tổng quát để phát bệnh lý Làm xét nghiệm để thu thập thông tin vi sinh hóa sinh Các quy trình thực theo hướng dẫn Chuấn quốc gia sức khỏe sinh sản Bộ Y tế ban hành năm 2009 * Xử lý phân tích số liệu: Các số liệu sau thu thập làm nhập phần mềm Epi-data phân tích phần mềm SPSS Sử dụng tần số tỷ lệ % để mô tả biến số phân loại; giá trị lớn nhất, nhỏ nhất, trung vị khoảng để mô tả biến số liên tục có phân bố khơng chuẩn; giá trị trung bình, độ lệch chuẩn để mơ tả biến có phân phối chuẩn Sử dụng test McNemar để kiểm định khác biệt lặp lại giá trị tỷ lệ (tình trạng viêm âm hộ, âm đạo; dịch âm đạo) Sử dụng Wilcoxon Signed Ranks test để kiểm định khác biệt lặp lại giá trị trung vị (chỉ số xét nghiệm CMV) Thời điểm Trước điều trị Sau điều trị n % n % Bình thường 13 43,33 23 76,67 Viêm 17 56,67 23,33 p < 0,05 Trước bắt đầu liệu trình điều trị CMV acyclovir, 17 trường hợp viêm âm hộ, âm đạo (56,7%) Trong trình điều trị acyclovir, người bệnh hướng dẫn điều trị viêm nhiễm Sau liệu trình điều trị, trường hợp bị viêm âm hộ, âm đạo (23,33%), khác biệt tỷ lệ người bị viêm âm hộ, âm đạo trước sau điều trị có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Viêm nhiễm đường sinh dục, đặc biệt nguyên nhân Herpes, Clamydia… nguyên nhân làm giảm khả thụ thai mang thai làm tăng khả sảy thai, thai phát triển tử cung, đẻ non… Do vậy, việc điều trị viêm nhiễm phận sinh dục yếu tố làm giảm nguy sảy thai, tăng khả mang thai kết thai nghén tốt 145 T¹p chÝ y - dợc học quân số 5-2017 Kt qu xét nghiệm CMV Bảng 2: Thay đổi kết xét nghiệm IgG CMV người bệnh Thời điểm Nhỏ Lớn Trung vị Khoảng Trước can thiệp (1) 13,00 37,00 18,50 24 Sau tháng can thiệp (2) 10,00 24,00 16,00 14 Sau tháng can thiệp (3) 11,00 20,00 12,00 Sau tháng can thiệp (4) 4,40 12,00 9,25 7,6 p(1,2), p(1,3), p(1,4) < 0,01 p p(2,3), p(2,4) < 0,01, p(3,4) < 0,01 Vì kết xét nghiệm CMV đối tượng khơng có phân phối chuẩn nên sử dụng giá trị trung vị test thống kê cho biến liên tục có phân bố không chuẩn để mô tả số liệu kết xét nghiệm Trước can thiệp, nồng độ IgG CMV nhóm bệnh nghiên cứu cao, trung bình 18,5 IU/ml, thấp 13 IU/ml, cao 37 IU/ml; nồng độ giảm dần trình điều trị Cụ thể: sau tháng can thiệp, nồng độ IgG trung bình 16 IU/ml (10,0 - 24,0), sau tháng nồng độ IgG trung bình 12 IU/ml (11,0 - 20,0) sau tháng can thiệp 9,25 IU/ml (4,4 - 12,0) Bảng 3: Thay đổi CMV IgG người bệnh qua giai đoạn điều trị Thời điểm Mức IgG Trước can thiệp (1) tháng sau can thiệp (2) tháng sau can thiệp (3) tháng sau can thiệp (4) < IU/ml (0%) (0%) (17,86%) (8,33%) - 12 IU/ml (0%) (26,67%) 19 (67,86%) 11 (91,67%) > 12 IU/ml 30 (100%) 22 (73,33%) (14,28%) (0%) Tổng mẫu 30 (100%) 30 (100%) 28 (100%) 12 (100%) p Tương ứng với việc IgG giảm dần qua trình điều trị, số lượng người bệnh có nồng độ IgG cao giảm dần qua liệu trình điều trị Cụ thể: trước can thiệp, 146 p(1,2), p(1,3), p(1,4) < 0,01 p(2,3), p(2,4) < 0,01, p(3,4) < 0,01 tất đối tượng nghiên cứu (30 người = 100%) có mức IgG CMV ngưỡng > 12 IU/ml Sau tháng điều trị, 22 người (73,33%) có ngưỡng IgG CMV Tạp chí y - dợc học quân số 5-2017 > 12I U/ml, trường hợp (26,67%) có mức IgG < 12 IU/ml Trong số này, trường hợp ngừng không điều trị tiếp Do vậy, số người bệnh sau tháng điều trị 28 người Trong đó, người bệnh (14,28%) có ngưỡng IgG cao > 12 IU/ml, 24 trường hợp lại (85,72%) có ngưỡng IgG < 12 IU/ml Tương tự vậy, 12 người phải điều trị tới tháng không bệnh nhân sau tháng điều trị mức IgG > 12 IU/ml Sự khác biệt mức IgG trước sau điều trị 3, tháng có ý nghĩa thống kê (p < 0,01) sau tháng 85,72% sau tháng 100,0% Kháng thể đặc hiệu chống virut CMV IgM, IgA IgG So với phương pháp chẩn đoán phân lập virut, thử nghiệm PCR tìm CMV-ADN, phương pháp chẩn đốn huyết tìm kháng thể IgG, IgM CMV có ưu điểm cho kết nhanh, đơn giản, dễ thực hiện, khơng đòi hỏi nhiều trang thiết bị đắt tiền, hiệu kinh tế cao Do vậy, phương pháp chẩn đoán huyết học thường áp dụng nhiều sàng lọc theo dõi bệnh Phương pháp áp dụng nhiều nghiên cứu [3, 7] Như vậy, coi ngưỡng 12 IU/ml ngưỡng cao IgG, tác dụng acyclovir làm hạ lượng IgG CMV máu số đánh giá hiệu điều trị nghiên cứu: hiệu điều trị hạ IgG máu acyclovir sau tháng 26,67%; Như vậy, phương pháp sử dụng xác định nhiễm CMV phương pháp phổ biến, đủ sở khoa học để đánh giá kết Bảng 4: Thay đổi kết xét nghiệm IgM CMV người bệnh Thời điểm Nhỏ Lớn Trung vị Khoảng Trước can thiệp (1) 6,0 18,0 13,0 12,0 Sau tháng can thiệp (2) 6,0 12,0 10,0 6,0 Sau tháng can thiệp (3) 4,0 10,0 8,0 6,0 Sau tháng can thiệp (4) 2,0 6,0 4,0 4,0 p (1,2), p (1,3), p (1,4) < 0,01 p (2,3), p (2,4) < 0,01, p (3,4) < 0,01 p Bảng 5: Thay đổi CMV IgM người bệnh qua giai đoạn điều trị Thời điểm Trước can thiệp (1) tháng sau can thiệp (2) tháng sau can thiệp (3) tháng sau can thiệp (4) (20,0%) 10 (33,33%) 20 (71,4%) 12 (100%) - 12 11 (36,67%) 20 (66,67%) (28,6%) > 12 13 (43,33%) 0 30 (100%) 30 (100%) 28 (100%) 12 (100%) Mức độ IgM 12 IU/ml Sau tháng điều trị, 20 người (66,67%) có ngưỡng IgM CMV dao động từ - 12 IU/ml, 10 trường hợp (33,33%) có mức IgM < IU/ml Trong 10 trường hợp này, trường hợp ngừng không điều trị tiếp Do vậy, số người bệnh sau tháng điều trị 28 người khơng có BN có mức IgM cao > 12 IU/ml, trường hợp (28,57%) mức IgM từ - 12 IU/ml, 20 trường hợp khác (71,43%) có ngưỡng IgM < IU/ml Ở thời điểm tháng điều trị (liệu trình 3), 12 người bênh có mức IgM máu < IU/ml, khác biệt mức IgG trước sau điều trị 3, tháng có ý nghĩa thống kê (p < 0,01) IgM kháng thể thuộc nhóm imunoglobulin miễn dịch IgM thường xuất sớm máu người bệnh bị nhiễm tác nhân gây bệnh 148 Trong bệnh lý nhiễm CMV, IgM xuất nhiễm bệnh khoảng - tuần, tăng cao giai đoạn - tuần sau nhiễm giảm dần sau - tuần Như vậy, tỷ lệ người có mức IgM cao thời điểm trước điều trị (13 người = 43,33%), khẳng định số người bị nhiễm (hoặc tái nhiễm CMV) vòng tháng trước thời điểm xét nghiệm phù hợp diễn biến lượng IgM, sau tháng khơng trường hợp có mức IgM cao > 12 IU/ml Như vậy, việc theo dõi lượng IgM CMV có giá trị xác định hồi cứu thời gian mắc bệnh (hoặc tái nhiễm) CMV Điều có giá trị điều trị, theo dõi tiên lượng bệnh, đặc biệt trường hợp mang thai Nếu bà mẹ mang thai < 20 tuần bị nhiễm CMV, nguy dị tật bẩm sinh nhiễm CMV bẩm sinh cho trẻ sơ sinh sau lớn Tình trạng mang thai đối tượng (n = 30) Không mang thai: 11 người (36,67%); có mang thai: 19 người (63,33%) Ở thời điểm tháng sau điều trị, 19/30 (63,33%) trường hợp STLT, tuổi thai tất đối tượng > 12 tuần tuổi, tuổi thai vượt qua tuổi thai lần sảy thai trước Tình trạng thai nhi 19 trường hợp tốt, phát triển bình thường trường hợp có thai ≥ 22 tuần, siêu âm xét nghiệm sàng lọc trước sinh (double test, triple test, xét nghiệm nước ối qua chọc ối ) cho kết tốt, không phát bất thường thai nhi Như vậy, khẳng định việc sử dụng acyclovir để ức chế CMV hoạt động Tạp chí y - dợc học quân số 5-2017 người bệnh STLT có xét nghiệm CMV (+) đem lại kết tốt, biểu xét nghiệm huyết học kết mang thai nhóm người bệnh khả quan Kết tương đồng với số nghiên cứu khác Trong phân tích tổng hợp 12 thử nghiệm ngẫu nhiên 1.574 người bệnh ghép tạng, Fiddian CS nhận thấy việc sử dụng acyclovir có tác dụng rõ rệt giảm nguy lây nhiễm nhiễm trùng hội Các tác giả cho sử dụng acyclovir điều trị dự phòng nhằm giảm tỷ lệ nhiễm CMV bệnh CMV gây nên người ghép tạng tốt So với người bệnh dùng giả dược khơng điều trị dự phòng, người có dùng acyclovir đường uống liều cao valacyclovir, tỷ lệ lây nhiễm CMV giảm 56% (p < 0,001), tỷ lệ điều trị khỏi bệnh 59% (p < 0,001) giảm tỷ lệ nhiễm trùng hội xuống 30% (p < 0,009) tổng số người bệnh điều trị dự phòng acyclovir valacyclovir liều cao [6] Qua kết nghiên cứu trên, tác giả khuyến cáo nên dùng acyclovir/valacyclovir liều cao điều trị dự phòng nhiễm bị bệnh CMV cho người bệnh ghép tạng, đặc biệt ghép thận tim KẾT LUẬN Sử dụng acyclovir điều trị cho người bệnh STLT nhiễm CMV tốt: 26,67% đạt hiệu điều trị làm hạ IgG máu acyclovir sau tháng; 85,72% sau tháng 100,0% sau tháng 63,33% trường hợp có thai an tồn thời điểm sau điều trị tháng KHUYẾN NGHỊ Cần có thêm nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn, thời gian theo dõi dài để đánh giá đầy đủ hiệu điều trị acyclovir trường hợp nhiễm CMV Nên mở rộng phạm vi nghiên cứu hiệu acyclovir điều trị CMV cho đối tượng khác trẻ sơ sinh, người ghép tạng, bị nhiễm CMV Cần có thêm nghiên cứu phối hợp điều trị acyclovir với biện pháp khác cho người bệnh bị nhiễm CMV, đặc biệt phụ nữ TÀI LIỆU THAM KHẢO Lê Thị Anh Đào Một số nhận xét STLT Bệnh viện Phụ sản TW năm 2008 Tạp chí Y học Thực hành 2010, 7, tr.77-81 Nguyễn Đức Vy Bài giảng Sản Phụ Khoa - tập Nhà xuất Y học 2011 Boppana S.B et al Intrauterine transmission of CMV to infants of women with preconceptional immunity N Engl J Med 2001, 344 (18), pp.1366-1371 Dhont M Recurrent miscarriage Current Women’s Health Reports 2003, 3, pp.361-366 Duckitt K, Qureshi A Recurrent miscarriage BMJ Clinical Evidence 2011, p.1409 Fiddian P, Sabin C.A, Griffiths P.D Valacyclovir provides optimum acyclovir exposure for prevention of CMV and related outcomes after organ transplantation J Infect Dis 2002, 186, pp.S110-S115 Polilli E et al Preliminary evaluation of the safety and efficacy of standard intravenous imunoglobulins in pregnant women with primary CMV infection Clinical and Vaccine Immunology CVI 2012, 19 (12), pp.1991-1993 149 ... đủ hiệu điều trị acyclovir trường hợp nhiễm CMV Nên mở rộng phạm vi nghiên cứu hiệu acyclovir điều trị CMV cho đối tượng khác trẻ sơ sinh, người ghép tạng, bị nhiễm CMV Cần có thêm nghiên cứu. .. nên dùng acyclovir/ valacyclovir liều cao điều trị dự phòng nhiễm bị bệnh CMV cho người bệnh ghép tạng, đặc biệt ghép thận tim KẾT LUẬN Sử dụng acyclovir điều trị cho người bệnh STLT nhiễm CMV... tốt Mục đích nghiên cứu nhằm: Đánh giá hiệu điều trị người bệnh STLT nhiễm CMV acyclovir ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Nghiên cứu tiến hành 30 đối tượng chẩn đoán STLT