Khảo sát các tương tác thuốc trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện trường Đại học Y dược Huế

Việc phối hợp thuốc trong điều trị là không thể tránh khỏi, nhất là trong tình trạng đa bệnh lý, đa triệu chứng. Đó chính là nguyên nhân làm cho tương tác thuốc bất lợi dễ xảy ra. Mục tiêu: (1) Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế, (2) Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế.

Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 8, số - tháng 10/2018 KHẢO SÁT CÁC TƯƠNG TÁC THUỐC TRONG ĐƠN THUỐC ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ TẠI BỆNH VIỆN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HUẾ Võ Thị Hồng Phượng, Nguyễn Thị Hiền Khoa Dược, Trường Đại học Y Dược Huế Tóm tắt Đặt vấn đề: Việc phối hợp thuốc điều trị khơng thể tránh khỏi, tình trạng đa bệnh lý, đa triệu chứng Đó ngun nhân làm cho tương tác thuốc bất lợi dễ xảy Mục tiêu: (1) Xác định tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy đơn thuốc điều trị ngoại trú Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế, (2) Xây dựng hướng dẫn quản lý tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế Phương pháp đối tượng nghiên cứu: 5338 đơn thuốc điều trị ngoại trú lưu trữ Khoa Dược - Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế từ ngày 01/10/2017 đến ngày 31/10/2017, nghiên cứu mô tả cắt ngang Kết kết luận: Xác định 20 cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xây dựng hướng dẫn quản lý cho cặp tương tác Tỷ lệ đơn thuốc xuất tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng 6,7% Cặp tương tác thuốc xuất với tần suất nhiều clopidogrel thuốc ức chế bơm proton (1,59%) Độ tuổi bệnh nhân cao, số lượng thuốc sử dụng nhiều nguy xảy tương tác thuốc cao (p < 0,05) Từ khóa: phối hợp thuốc, tương tác thuốc, ý nghĩa lâm sàng, đơn thuốc, ngoại trú Abstract ASSESSMENT OF DRUG INTERACTIONS IN OUTPATIENT PRESCRIPTIONS IN HUE UNIVERSITY OF MEDICINE AND PHARMACY HOSPITAL Vo Thi Hong Phuong, Nguyen Thi Hien Faculty of Pharmacy, Hue University of Medicine and Pharmacy Background: The combination of drugs in treatment is inevitable, especially in multiple diseases and multiple symptoms This is the leading cause of occurrence of drug - drug interactions Objectives: (1) To identify clinically significant drug interactions in outpatient prescriptions in Hue University of Medicine and Pharmacy hospital, (2) To build a management guideline of clinically significant drug interactions in Hue University of Medicine and Pharmacy Hospital Materials and methods: 5338 outpatient prescriptions were collected from Pharmacy Faculty – Hue University of Medicine and Pharmacy Hospital from 1st to 31st October 2017, using cross-sectional descriptive study method Results and Conclusion: The list of 20 clinically significant drug interaction pairs was identified and a management guideline for each interacting pair was built The prevalence of prescriptions with drug interactions was 6.7% The most commonly identified drug interaction pair was clopidogrel and proton pump inhibitor (1.59%) The occurrence of drug interactions increased with increase in the age of patients and the number of drugs prescribed (p < 0.05) Key words: combination of drugs, drug interaction, clinically significant, prescription, outpatient ĐẶT VẤN ĐỀ Việc phối hợp thuốc điều trị tránh khỏi, tình trạng đa bệnh lý, đa triệu chứng Đó ngun nhân làm cho tương tác thuốc (TTT) bất lợi dễ xảy Tỷ lệ tương tác tăng theo cấp số nhân với số lượng thuốc phối hợp tương tác thuốc nguyên nhân quan trọng gây phản ứng có hại thuốc [2] Hậu tương tác thuốc ảnh hưởng đến chất lượng điều trị sức khỏe người bệnh, chí dẫn đến tử vong Xuất phát từ thực tế vấn đề mà tương tác thuốc gây yêu cầu triển khai hoạt động Dược lâm sàng bệnh viện, tiến hành đề tài: “Khảo sát Địa liên hệ: Võ Thị Hồng Phượng, email: hongphuong1311@yahoo.com.vn Ngày nhận bài: 29/9/2018, Ngày đồng ý đăng: 12/10/2018; Ngày xuất bản: 8/11/2018 26 Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 8, số - tháng 10/2018 tương tác thuốc đơn thuốc điều trị ngoại trú Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế” với mục tiêu: Xác định tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy đơn thuốc điều trị ngoại trú Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế Xây dựng hướng dẫn quản lý tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 2.1.1 Đơn thuốc điều trị ngoại trú • Tiêu chuẩn lựa chọn: Đơn thuốc điều trị ngoại trú lưu trữ Khoa Dược - Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế thời gian từ 01/10/2017 đến 31/10/2017 • Tiêu chuẩn loại trừ: Đơn thuốc sử dụng nhỏ thuốc thỏa mãn tiêu chuẩn quy định mục 2.1.2 Lưu ý: Bệnh nhân có đơn thuốc cấp phát ngày gộp tất đơn thuốc lại thành đơn thuốc 2.1.2 Thuốc kê đơn thuốc điều trị ngoại trú • Tiêu chuẩn lựa chọn: Thuốc có tác dụng tồn thân • Tiêu chuẩn loại trừ: Thuốc có nguồn gốc từ dược liệu, men vi sinh, dung dịch bù nước điện giải (oresol) Lưu ý: Đối với thuốc dạng phối hợp, tách riêng thành phần hoạt chất xem thuốc khác Trong đơn thuốc, hoạt chất có mặt nhiều biệt dược tính thuốc 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Mục tiêu 1: Xác định tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) xảy đơn thuốc điều trị ngoại trú Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế Phương pháp nghiên cứu: nghiên cứu mô tả cắt ngang, không can thiệp Đánh giá tương tác thuốc sở liệu (CSDL) tra cứu tương tác thuốc 2.2.1.1 Các sở liệu tra cứu tương tác thuốc Trong nghiên cứu này, sử dụng CSDL tra cứu tương tác thuốc: 1) Bản điện tử Phụ lục – Dược thư Quốc gia Anh 74 (BNF) [6], 2) Bản điện tử Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion 2015 (SDI) [8], 3) Phần mềm tra cứu trực tuyến Drug Interactions Checker Drugsite Trust truy cập địa www.drugs.com (DRUG), 4) Phần mềm tra cứu trực tuyến Multi-Drug Interaction Checker Medscape LLC truy cập địa www medscape.com (MED), 5) Phần mềm tra cứu trực tuyến Micromedex 2.0 Mobile App (MM) Chúng tơi lựa chọn CSDL CSDL tra cứu tương tác thuốc sử dụng rộng rãi giới Việt Nam Đồng thời, CSDL sẵn có khả chúng tơi truy cập 2.2.1.2 Phương pháp đánh giá tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng Bước 1: Quy ước mức độ đánh giá tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng CSDL xác định tiêu chuẩn lựa chọn tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng Theo hướng dẫn Cơ quan Quản lý Dược phẩm châu Âu (EMA), tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tương tác thuốc dẫn đến hiệu điều trị và/hoặc độc tính thuốc bị thay đổi tới mức cần hiệu chỉnh liều có biện pháp can thiệp y khoa khác [10] Dựa định nghĩa hệ thống phân loại mức độ nặng tương tác thuốc CSDL, quy ước mức độ đánh giá tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng CSDL sau: Bảng 2.1 Bảng quy ước mức độ đánh giá tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng sở liệu Tên CSDL DRUG Mức độ tương Nghiêm trọng tác thuốc có Trung bình YNLS MM Chống định Nghiêm trọng Trung bình Nguyên tắc chung để lựa chọn TTT có YNLS cặp tương tác thuốc phải ghi nhận tất CSDL mà cặp tương tác có mặt Bước 2: Xác định tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy đơn thuốc điều trị ngoại trú Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế Đối với đơn thuốc, tiến hành tra cứu tương tác thuốc CSDL ghi nhận tương tác thuốc có YNLS theo quy ước bước Kết tra cứu tương tác thuốc ghi nhận vào phiếu khảo sát MED Chống định Dấu X Nghiêm trọng Dấu ! Theo dõi chặt chẽ SDI BNF Bảng Nghiêm trọng Trung bình tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng Mỗi cặp tương tác thuốc có YNLS ghi nhận phiếu mơ tả tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng 2.2.2 Mục tiêu 2: Xây dựng hướng dẫn quản lý tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế Tổng hợp hướng dẫn quản lý tương tác thuốc từ CSDL cập nhật khuyến cáo quản lý tương tác thuốc để đưa hướng dẫn quản lý cho cặp tương tác thuốc có YNLS xảy đơn 27 Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 8, số - tháng 10/2018 thuốc điều trị ngoại trú xác định Xây dựng hướng dẫn quản lý chi tiết, cụ thể có khả áp dụng vào thực tế điều trị Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế 2.3 Nội dung nghiên cứu 2.3.1 Mục tiêu 1: 2.3.1.1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân tình hình sử dụng thuốc mẫu nghiên cứu Đặc điểm bệnh nhân (BN): Đặc điểm tuổi, giới tính tình trạng bệnh lý Đặc điểm tình hình sử dụng thuốc: Đặc điểm số thuốc kê đơn đơn thuốc, đặc điểm nhóm thuốc kê đơn mẫu nghiên cứu 2.3.1.2 Xác định tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy đơn thuốc điều trị ngoại trú Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế • Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng Mơ tả đặc điểm tương tác thuốc có YNLS: Số đơn thuốc xảy tương tác thuốc có YNLS, tỷ lệ đơn thuốc xảy tương tác thuốc có YNLS, phân nhóm đơn thuốc theo số tương tác thuốc có YNLS đơn, tổng số lượt tương tác thuốc có YNLS, số tương tác thuốc có YNLS trung bình đơn thuốc • Tần suất xuất tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng • Cơ chế hậu tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng Dựa vào nguồn thơng tin từ CSDL tra cứu tương tác thuốc sử dụng nghiên cứu, xác định chế hậu tương tác thuốc có YNLS xác định Phân loại tương tác thuốc có YNLS theo chế tương tác Phân tích ảnh hưởng số yếu tố đến khả xảy tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng Phân tích mối liên quan yếu tố (giới tính, tuổi, số thuốc đơn thuốc) khả xảy tương tác thuốc có YNLS kiểm định Chi – square 2.3.2 Mục tiêu 2: Xây dựng bảng hướng dẫn quản lý cho cặp tương tác thuốc có YNLS xảy đơn thuốc điều trị ngoại trú xác định Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế 2.4 Xử lý số liệu: Số liệu lưu trữ xử lý phần mềm SPSS 20.0 Xác định giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn (SD) liệu tuân theo phân bố chuẩn Trong trường hợp liệu không tuân theo phân bố chuẩn, xác định giá trị trung vị tứ phân vị Phân tích mối liên quan yếu tố (giới tính, tuổi, số thuốc đơn thuốc) khả xảy tương tác thuốc có YNLS kiểm định Chi – square Mức liên quan có ý nghĩa thống kê p < 0,05 KẾT QUẢ 3.1 Đặc điểm bệnh nhân tình hình sử dụng thuốc mẫu nghiên cứu Chúng chọn 5338 đơn thuốc 5338 BN đáp ứng tiêu chuẩn nêu vào mẫu nghiên cứu 3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu Bảng 3.1 Phân bố giới tính nhóm tuổi bệnh nhân mẫu nghiên cứu Đặc điểm Giới tính Tuổi Số bệnh nhân Tỷ lệ (%) Nam 2534 47,5 Nữ 2804 52,5 Tổng 5338 100,0 < 18 tuổi 373 7,0 18 – 59 tuổi 2329 43,6 ≥ 60 tuổi 2636 49,4 Tổng 5338 100,0 Tuổi thấp (tháng) Tuổi cao 102 Tuổi trung bình ± SD 56,4 ± 22,7 Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân nữ mẫu nghiên cứu 52,5%; tỷ lệ bệnh nhân nam 47,5% Độ tuổi trung bình bệnh nhân 56,4 ± 22,7 với tuổi thấp tháng tuổi cao 102 tuổi Nhóm bệnh nhân ≥ 60 tuổi chiếm tỷ lệ cao (49,4%) Bảng 3.2 Phân bố nhóm bệnh mẫu nghiên cứu Nhóm bệnh Tim mạch 28 Số lượt bệnh Tỷ lệ (%) 3336 41,3 Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 8, số - tháng 10/2018 Nội tiết 1232 15,2 Tiêu hóa 602 7,4 Hô hấp 597 7,4 Cơ xương khớp 493 6,1 Tiết niệu – Sinh dục 482 6,0 Thần kinh 412 5,1 Bệnh khác 931 11,5 Tổng 8085 100,0 Nhận xét: Trong 8085 lượt bệnh thu thập mẫu nghiên cứu, nhóm bệnh tim mạch chiếm chủ yếu (41,3%), nhóm bệnh nội tiết (15,2%), nhóm bệnh tiêu hóa (7,4%) nhóm bệnh hơ hấp (7,4%) 3.1.2 Đặc điểm tình hình sử dụng thuốc mẫu nghiên cứu Mẫu nghiên cứu gồm 5338 đơn thuốc với 22455 lượt thuốc kê đơn cụ thể sau: Bảng 3.3 Đặc điểm số thuốc kê đơn đơn thuốc Phân nhóm đơn thuốc theo số lượng thuốc đơn Số đơn thuốc Tỷ lệ (%) - thuốc 3132 58,7 - thuốc 2029 38,0 - 12 thuốc 177 3,3 5338 100,0 Tổng Số thuốc trung bình/đơn thuốc ± SD 4,2 ± 1,7 Nhận xét: Số thuốc trung bình đơn thuốc 4,2 ± 1,7 với thấp thuốc cao 12 thuốc đơn Số đơn thuốc có – thuốc chiếm tỷ lệ cao (58,7%), số đơn thuốc có – 12 thuốc chiếm tỷ lệ nhỏ (3,3%) Bảng 3.4 Phân bố nhóm thuốc mẫu nghiên cứu Nhóm thuốc Số lượt kê đơn Tỷ lệ (%) Tim mạch 6881 30,6 Vitamin khoáng chất 4819 21,5 Đái tháo đường 1706 7,6 Tiêu hóa 1669 7,4 Paracetamol NSAID 1561 7,0 Kháng sinh 1370 6,1 Kháng histamin H1 641 2,9 Thần kinh 563 2,5 Corticosteroid 436 1,9 Các thuốc khác 2809 12,5 Tổng 22455 100,0 Nhận xét: Thuốc sử dụng mẫu nghiên cứu đa dạng, nhóm thuốc tim mạch kê đơn nhiều (30,6%), nhóm vitamin khống chất (21,5%), nhóm thuốc điều trị đái tháo đường (7,6%) nhóm thuốc điều trị bệnh đường tiêu hóa (7,4%) 3.2 Xác định tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy đơn thuốc điều trị ngoại trú Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế 3.2.1 Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng Sau tra cứu tương tác thuốc 5338 đơn thuốc, ghi nhận 355 đơn thuốc xuất tương tác thuốc có YNLS, chiếm tỷ lệ 6,7% trình bày bảng 3.5 29 Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 8, số - tháng 10/2018 Bảng 3.5 Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng Phân nhóm đơn thuốc theo số tương tác thuốc đơn Số đơn thuốc Tỷ lệ (%) Đơn thuốc có tương tác 292 82,3 Đơn thuốc có tương tác 36 10,1 Đơn thuốc có tương tác 26 7,3 Đơn thuốc có tương tác 0,3 355 100,0 Tổng số đơn thuốc có tương tác thuốc Tổng số lượt tương tác thuốc 446 Trung vị số tương tác thuốc Nhận xét: Trung vị số tương tác thuốc có YNLS tính theo số đơn thuốc có tương tác Số tương tác thuốc thấp đơn tương tác cao tương tác Số đơn thuốc có tương tác thuốc chiếm tỷ lệ cao (82,3%) có đơn thuốc có tương tác phát (0,3%) 3.2.2 Tần suất xuất tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng Chúng ghi nhận 20 cặp tương tác thuốc có YNLS đồng thuận CSDL (phụ lục 1) Nhận xét: Cặp tương tác thuốc xuất với tần suất nhiều clopidogrel thuốc ức chế bơm proton (PPI) (1,59%), tương tác kháng sinh nhóm quinolon thuốc kháng acid (1,39%), tương tác fenofibrat nhóm sulfonylurea/insulin (1,16%) Có cặp tương tác xuất lần tương tác kháng sinh doxycylin muối canxi (0,02%), tương tác kháng sinh nhóm quinolon sucralfat (0,02%) 3.2.3 Cơ chế hậu tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng Tiến hành phân loại tương tác thuốc có YNLS dựa theo chế tương tác, kết sau: Bảng 3.6 Phân loại tương tác có ý nghĩa lâm sàng theo chế tương tác Số lượt TTT Tỷ lệ (%) Số cặp TTT Tỷ lệ (%) Dược động học - Ảnh hưởng lên trình hấp thu - Ảnh hưởng lên trình phân bố - Ảnh hưởng lên trình chuyển hóa - Ảnh hưởng lên q trình thải trừ 208 113 95 46,6 54,3 0,0 45,7 0,0 45,0 77,8 0,0 22,2 0,0 Dược lực học - Tương tác hiệp đồng - Tương tác đối kháng 238 238 53,4 100,0 0,0 11 11 55,0 100,0 0.0 446 100,0 20 100,0 Cơ chế tương tác Tổng Nhận xét: Số cặp tương tác theo chế dược lực học (11 cặp tương tác, chiếm tỷ lệ 55,0%), cao số cặp tương tác theo chế dược động học (9 cặp tương tác, chiếm tỷ lệ 45,0%) Trong nhóm tương tác theo chế dược động học (DĐH), có cặp tương tác trình hấp thu, cặp tương tác q trình chuyển hóa khơng có cặp tương tác trình phân bố thải trừ Trong nhóm tương tác theo chế dược lực 30 học (DLH), tất 11 cặp tương tác theo chế tương tác hiệp đồng khơng có cặp tương tác đối kháng 3.2.4 Phân tích ảnh hưởng số yếu tố đến khả xảy tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng Sử dụng kiểm định Chi – square để phân tích mối liên quan số yếu tố (bao gồm giới tính, tuổi, số lượng thuốc đơn thuốc) khả xảy tương tác thuốc có YNLS Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 8, số - tháng 10/2018 Bảng 3.7 Ảnh hưởng số yếu tố đến khả xảy tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng đơn thuốc ngoại trú Số đơn có TTT Tỷ lệ (%) Số đơn khơng có TTT Tỷ lệ (%) Nam 167 6,6 2367 93,4 Nữ 188 6,7 2616 93,3 1,1 369 98,9 18 - 59 tuổi 141 6,1 2188 93,9 ≥ 60 tuổi 210 8,0 2426 92,0 - thuốc 126 4,0 3006 96,0 - thuốc 205 10,1 1824 89,9 - 11 thuốc 24 13,6 153 86,4 Các yếu tố ảnh hưởng Giới tính < 18 tuổi Tuổi Số lượng thuốc đơn thuốc Nhận xét: Khơng có mối liên quan giới tính bệnh nhân khả xảy tương tác thuốc có YNLS (p > 0,05) Có mối liên quan độ tuổi bệnh nhân, số lượng thuốc đơn thuốc khả xảy tương tác thuốc có YNLS có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Độ tuổi bệnh nhân cao, số lượng thuốc sử dụng nhiều nguy xảy tương tác thuốc cao 3.3 Xây dựng hướng dẫn quản lý tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế Chúng xây dựng hướng dẫn quản lý tương tác thuốc cho 20 cặp tương tác thuốc có YNLS, thơng tin lấy từ CSDL đồng thời cập nhật khuyến cáo từ nguồn tài liệu khác nhà sản xuất, tổ chức y học có uy tín giới Hướng dẫn quản lý tương tác thuốc trình bày Phụ lục BÀN LUẬN 4.1 Đặc điểm bệnh nhân tình hình sử dụng thuốc mẫu nghiên cứu Nhóm bệnh nhân ≥ 60 tuổi chiếm tỷ lệ cao (49,4%) Điều giải thích đối tượng có nguy cao mắc phải bệnh mạn tính, cần phải tái khám điều trị định kỳ Trong nhóm bệnh tim mạch chiếm chủ yếu (41,3%), nhóm bệnh nội tiết (15,2%) với đái tháo đường type bệnh chủ yếu; nhóm bệnh tiêu hóa (7,4%) nhóm bệnh hơ hấp (7,4%) Với phân bố nhóm bệnh dẫn đến tương đồng phân bố nhóm thuốc điều trị, số lượt thuốc kê đơn cho nhóm bệnh tim mạch chiếm tỷ lệ cao (30,6%) Số thuốc trung bình đơn thuốc 4,2 ± 1,7; số đơn thuốc có – thuốc chiếm tỷ lệ cao (58,7%), số đơn thuốc có - 12 thuốc chiếm tỷ lệ nhỏ (3,3%) Nghiên cứu p 0,867 0,000 0,000 Trịnh Thị Vân Anh đơn thuốc điều trị ngoại trú Bệnh viện Nội tiết Trung ương cho thấy, số thuốc trung bình đơn thuốc 4,7 ± 1,6; số đơn thuốc có – thuốc chiếm tỷ lệ cao (64,5%) [1] Như vậy, kết nghiên cứu cao so với nghiên cứu chúng tơi, điều giải thích nghiên cứu tiến hành Bệnh viện Nội tiết, bệnh viện với đặc thù đối tượng bệnh nhân chủ yếu người lớn, mắc bệnh mãn tính và/hoặc mắc đồng thời nhiều bệnh, số lượng thuốc đơn thuốc cao nghiên cứu 4.2 Xác định tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy đơn thuốc điều trị ngoại trú Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế Về đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng Tỷ lệ đơn thuốc xuất tương tác thuốc nghiên cứu 6,7% Tỷ lệ thấp so với nghiên cứu Trịnh Thị Vân Anh 1800 đơn thuốc điều trị ngoại trú Bệnh viện Nội tiết Trung ương, tỷ lệ đơn thuốc có tương tác thuốc mức độ nghiêm trọng trung bình 29,4% [1] Tỷ lệ tương tác thuốc nghiên cứu cao nghiên cứu sử dụng CSDL tra cứu (phần mềm Facts & Comparisons 4.0) đối tượng nghiên cứu đơn thuốc ngoại trú bệnh nhân phần lớn mắc kèm nhiều bệnh (90,6%) nên số lượng thuốc sử dụng nhiều hơn, khả gặp tương tác thuốc cao Trung vị số tương tác thuốc có YNLS tính theo số đơn thuốc có tương tác (khoảng dao động – tương tác thuốc đơn) Số đơn có tương tác thuốc chiếm tỷ lệ cao (82,3%) có đơn có tương tác thuốc (0,3%) Kết tương đồng với nghiên cứu Nguyễn Thị Ngọc đơn thuốc ngoại trú Bệnh viện Nhi Trung ương, số đơn có 31 Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 8, số - tháng 10/2018 tương tác thuốc chiếm 82,6%; số đơn có tương tác thuốc chiếm tỷ lệ nhỏ 0,7% [3] Về tần suất xuất tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng Danh sách 20 cặp tương tác thuốc mà chúng tơi ghi nhận có liên quan đến 24 loại thuốc; có loại thuốc thuộc nhóm thuốc tim mạch Cụ thể có đến 12/20 (60,0%) cặp tương tác chứa thuốc thuộc nhóm tim mạch thuốc chịu trách nhiệm cho 288/446 (64,6%) tổng số lượt tương tác Nhiều nghiên cứu cho thấy, thuốc tim mạch thường liên quan đến khả xảy tương tác thuốc tiềm ẩn, đồng thời bệnh nhân mắc bệnh tim mạch dễ gặp tương tác thuốc so với bệnh nhân khác [9] Trong nghiên cứu chúng tôi, cặp tương tác thuốc có YNLS xuất với tần suất nhiều clopidogrel PPI (1,59%), tương tác kháng sinh nhóm quinolon thuốc kháng acid (1,39%), tương tác fenofibrat nhóm sulfonylurea/insulin (1,16%) Nghiên cứu Toivo cộng bệnh nhân ngoại trú cho thấy, cặp tương tác có YNLS phổ biến methotrexate NSAID, wafarin NSAID, kháng sinh nhóm quinolon cation kim loại (sắt, canxi), spironolacton muối kali [11] Một số nghiên cứu cho thấy hiệu chống ngưng tập tiểu cầu clopidogrel bị giảm sử dụng đồng thời với PPI Tương tác xảy PPI chất ức chế enzym CYP2C19 – enzym đóng vai trò quan trọng chuyển hóa clopidogrel thành chất chuyển hóa có hoạt tính Tuy nhiên, PPI ức chế enzym mức độ khác nhau, omeprazol esomeprazol mạnh nhất, lansoprazol dexlansoprazol ức chế enzym yếu ảnh hưởng đến chuyển hóa clopidogrel [5] Từ kết trên, Cục Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đưa khuyến cáo tránh sử dụng omeprazol esomeprazol với clopidogrel; dexlansaprazol, lansoprazol pantoprazol ảnh hưởng lên tác dụng clopidogrel [4] Tương tác kháng sinh nhóm quinolon (levofloxacin, ofloxacin) thuốc kháng acid tương tác theo chế dược động học ảnh hưởng lên q trình hấp thu đường tiêu hóa theo chế tạo phức chất khó hấp thu Để tránh tương tác thuốc, kháng sinh nhóm quinolon nên uống - trước - sau uống thuốc kháng acid [8] Về chế hậu tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng Trong tương tác thuốc theo chế dược động học, có tương tác ảnh hưởng lên q trình hấp thu thuốc có tương tác ảnh hưởng lên trình chuyển hóa thuốc Hậu 32 tương tác theo chế dược lực học đa dạng, bao gồm làm tăng nồng độ kali máu (thuốc ức chế men chuyển/thuốc ức chế thụ thể AT1 muối kali/ spironolacton, spironolacton kali, ciclosporin perindopril), tăng độc tính hệ thần kinh trung ương (kháng sinh nhóm quinolon NSAID), tăng nguy hạ đường huyết (fenofibrat nhóm sulfonylurea/insulin), tăng nguy xuất huyết (aspirin cilostazol), tăng độc tính (bệnh niệu, tiêu vân) (fenofibrat nhóm statin)… Như vậy, tương tác dược lực học chủ yếu làm tăng tác dụng thuốc, tăng tác dụng phụ độc tính thuốc Về ảnh hưởng số yếu tố đến khả xuất tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng Sử dụng kiểm định Chi – square để phân tích mối liên quan số yếu tố (giới tính, tuổi, số lượng thuốc đơn thuốc) khả xảy tương tác thuốc có YNLS Kết chúng tơi thu khơng có mối liên quan giới tính bệnh nhân khả xảy tương tác thuốc, có mối liên quan có ý nghĩa thống kê tuổi bệnh nhân, số lượng thuốc đơn thuốc bệnh nhân sử dụng đến khả xảy tương tác thuốc Khảo sát tương tác bệnh nhân tim mạch nội trú, Murtaza G cộng cho thấy, bệnh nhân ≥ 60 tuổi có mối liên quan có ý nghĩa thống kê với biến cố tương tác thuốc (p ≤ 0,001), thời gian nằm viện ≥ ngày (p  ≤  0,001) bệnh nhân sử dụng ≥ thuốc (p ≤ 0,01) có liên quan có ý nghĩa thống kê với khả xảy tương tác thuốc [7] 4.3 Xây dựng hướng dẫn quản lý tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế Chúng xây dựng hướng dẫn quản lý cho 20 cặp tương tác thuốc ghi nhận được, tương tác thực xảy thực hành lâm sàng Tuy nhiên, loại trừ khả tương tác thuốc có YNLS chưa phát thuốc chưa sử dụng đồng thời với mẫu nghiên cứu Do vậy, bệnh viện tiến hành thêm nghiên cứu để xây dựng danh mục tương tác thuốc cần ý thực hành lâm sàng, điều trị ngoại trú điều trị nội trú dựa danh mục thuốc bệnh viện KẾT LUẬN 5.1 Đặc điểm bệnh nhân tình hình sử dụng thuốc mẫu nghiên cứu - Đặc điểm bệnh nhân: Độ tuổi trung bình bệnh nhân 56,4 ± 22,7 Tỷ lệ bệnh nhân nữ 52,5%; tỷ lệ bệnh nhân nam 47,5% Các nhóm bệnh thường gặp nhóm bệnh tim mạch Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 8, số - tháng 10/2018 (41,3%), nhóm bệnh nội tiết (15,2%), nhóm bệnh tiêu hóa (7,4%) nhóm bệnh hơ hấp (7,4%) - Đặc điểm tình hình sử dụng thuốc: Số lượt thuốc kê đơn 22455, số thuốc trung bình đơn thuốc 4,2 ± 1,7 Số đơn thuốc có – thuốc chiếm tỷ lệ cao (58,7%), số đơn thuốc có – 12 thuốc chiếm tỷ lệ nhỏ (3,3%) Các nhóm thuốc kê đơn nhiều nhóm thuốc tim mạch (30,6%), nhóm vitamin khống chất (21,5%), nhóm thuốc điều trị đái tháo đường (7,6%) nhóm thuốc điều trị bệnh đường tiêu hóa (7,4%) 5.2 Xác định tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy đơn thuốc điều trị ngoại trú Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế - Ghi nhận 20 cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng đồng thuận sở liệu sử dụng nghiên cứu - Tỷ lệ đơn thuốc xuất tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng 6,7% (355/5338 đơn thuốc) Số đơn có tương tác thuốc chiếm tỷ lệ cao (82,3%), có đơn có tương tác thuốc (0,3%) - Cặp tương tác thuốc xuất với tần suất nhiều clopidogrel thuốc ức chế bơm proton (1,59%), tương tác kháng sinh nhóm quinolon thuốc kháng acid (1,39%), tương tác fenofibrat nhóm sulfonylurea/ insulin (1,16%) - Số cặp tương tác theo chế dược lực học (11 cặp tương tác, chiếm tỷ lệ 55,0%), nhiều số cặp tương tác theo chế dược động học (9 cặp tương tác, chiếm tỷ lệ 45,0%) - Khơng có mối liên quan giới tính bệnh nhân khả xảy tương tác thuốc (p > 0,05) có mối liên quan độ tuổi bệnh nhân, số lượng thuốc sử dụng đơn thuốc khả xảy tương tác thuốc có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) 5.3 Xây dựng hướng dẫn quản lý cho 20 cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế trình bày Phụ lục TÀI LIỆU THAM KHẢO Trịnh Thị Vân Anh (2016), Phân tích thực trạng kê đơn thuốc ngoại trú Bệnh viện Nội tiết Trung ương, Luận văn tốt nghiệp Dược sĩ Đại học, Trường Đại học Dược Hà Nội Bộ Y tế (2006), Dược lâm sàng, Nhà xuất Y học, Hà Nội Nguyễn Thị Ngọc (2015), Khảo sát tình hình tương tác thuốc đơn ngoại trú Bệnh viện Nhi Trung Ương,, Luận văn tốt nghiệp dược sĩ Đại học, Đại học Dược Hà Nội Bristol Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership (2017), Plavix (clopidogrel bisulfate), Full prescribing information Frelinger AL, Mulford DJ, Lee RD et al (2012), “A randomized, 2-period, crossover design study to assess the effects of dexlansoprazole, lansoprazole, esomeprazole, and omeprazole on the steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel in healthy volunteers”, Journal of the American College Cardiology 59(14), pp.1304-1311 Joint Formulary Committee (2018), “Appendix 1: Interactions”, British National Formulary 74, British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, London, pp.1262-1419 Murtaza G., Azhar S., Khan M.Y.G., Khan S.A., Khan T.M (2016), “Assessment of potential drug-drug interactions and its associated factors in the hospitalized cardiac patients”, Saudi Pharmceutical Journal 24(2), pp.220-5 Preston C.L (2015), Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion, The Pharmaceutical Press, London Straubhaar B, Schlienger RG, Krähenbühl S (2006), “The prevalence of potential drug-drug interactions in patients with heart failure at hospital discharge”, Drug Safety 29(1), pp.79-90 10 The European Agency for the Evaluation of Medicinal products (1995), Note for guidance on the investigation of drug interactions, chủ biên 11 Toivo TM Laine K Mikkola JA, Airaksinen M (2016), “Identifying high risk medications causing potential drug-drug interactions in outpatients: A prescription database study based on an online surveillance system”, Research in Social & Administrative Pharmacy: RSAP 12(4), pp.559-68 33 Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 8, số - tháng 10/2018 Phụ lục 1: CÁC TƯƠNG TÁC THUỐC CÓ Ý NGHĨA LÂM SÀNG XẢY RA TRONG ĐƠN THUỐC NGOẠI TRÚ STT Clopidogrel – Thuốc ức chế bơm proton (omeprazol, esomeprazol) Kháng sinh nhóm quinolon (levofloxacin, ofloxacin) – Thuốc kháng acid Fenofibrat – Nhóm sulfonylurea (gliclazid, glimepirid)/ insulin Kháng sinh nhóm quinolon (levofloxacin, ofloxacin) – NSAID 34 Cặp tương tác Thuốc ức chế thụ thể AT1 (irbesartan, losartan) - Spironolacton Thuốc ức chế men chuyển (benazepril, captopril, imidapril, lisinopril, perindopril) – Spironolacton Số đơn xuất tương tác 85 74 62 41 28 27 Tần suất (%) 1,59 1,39 1,16 0,77 0,52 0,51 Cơ chế tương tác Hậu tương tác Quản lý tương tác DĐH - Tránh sử dụng phối hợp - Thay omeprazol/ Giảm nồng độ esomeprazol bằng: chất chuyển hóa + Pantoprazol, rabeprazol, có hoạt tính lansoprazol, dexlansoprazol clopidogrel + Thuốc kháng histmin H2 + Thuốc kháng acid DĐH - Uống kháng sinh quinolon - trước - Giảm hấp thu sau thuốc kháng acid kháng sinh nhóm - Thay thuốc kháng acid quinolon thuốc khác: thuốc kháng histamin H2 thuốc ức chế bơm proton DLH Tăng nguy hạ đường huyết - Theo dõi chặt chẽ dấu hiệu hạ đường huyết sử dụng đồng thời - Điều chỉnh liều sulfonylurea/ insulin DLH - Tránh sử dụng phối hợp Tăng tác dụng theo dõi chặt chẽ phụ hệ thần bệnh nhân có tiền sử động kinh trung ương kinh, co giật DLH Tăng nồng độ kali máu - Theo dõi chặt chẽ nồng độ kali máu chức thận, đặc biệt bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy - Liều khuyến cáo spironolacton: không 25 mg/ngày - Tránh sử dụng phối hợp tốc độ lọc cầu thận < 30 mL/phút Tăng nồng độ kali máu - Theo dõi chặt chẽ nồng độ kali máu chức thận, đặc biệt bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy - Liều khuyến cáo spironolacton: không 25 mg/ngày - Tránh sử dụng phối hợp tốc độ lọc cầu thận < 30 mL/phút DLH Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 8, số - tháng 10/2018 Thuốc ức chế men chuyển (benazepril, captopril, ramipril, imidapril, perindopril) – Muối kali Spironolacton – Muối kali Levothyroxin – Muối canxi 10 Thuốc ức chế thụ thể AT1 (irbesartan, losartan) – Muối kali 11 Cilostazol Omeprazol 12 Risedronat – Muối canxi 13 Fenofibrat – Nhóm statin (rosuvastatin, atorvastatin) 26 23 21 15 10 0,49 0,43 0,39 0,28 0,19 0,13 0,11 DLH DLH DĐH DLH DĐH Tăng nồng độ kali máu - Theo dõi chặt chẽ nồng độ kali máu chức thận, đặc biệt bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy Tăng nồng độ kali máu - Sử dụng đồng thời spironolacton muối kali thường không khuyến cáo - Theo dõi chặt chẽ nồng độ kali máu chức thận, đặc biệt bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy - Uống thuốc cách Giảm hấp thu - Theo dõi chức tuyến hai thuốc giáp điều chỉnh liều levothyroxin Tăng nồng độ kali máu Tăng nồng độ máu cilostazol chất chuyển hóa có hoạt tính cilostazol - Theo dõi chặt chẽ nồng độ kali máu chức thận, đặc biệt bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy - Nếu sử dụng đồng thời, nên giảm 50% liều cilostazol DĐH Risedronate nên uống Giảm hấp thu trước chế phẩm chứa hai thuốc canxi từ 30 phút đến DLH - Chỉ phối hợp lợi ích điều trị vượt trội nguy cơ, đồng thời sử dụng liều thấp có hiệu - Giáo dục bệnh nhân triệu chứng bệnh (đau không rõ nguyên Tăng nguy nhân, mềm cơ, yếu cơ) độc tính cơ: - Khi sử dụng phổi hợp statin bệnh (đau fibrat: và/hoặc yếu cơ), • Atorvastatin: liều khởi đầu tiêu vân 10 mg/ngày • Rosuvastatin: liều khởi đầu mg/ngày Chống định liều 40 mg/ngày - Ngừng dùng liệu pháp bệnh nhân chẩn đoán/ nghi ngờ bệnh nồng độ creatinin kinase tăng 35 Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 8, số - tháng 10/2018 14 15 16 Rosuvastatin – Nhôm hydroxyd Amiodaron Bisoprolol Aspirin - Cilostazol 0,11 0,07 0,06 DĐH Giảm hấp thu Uống thuốc cách rosuvastatin DLH Chậm nhịp tim, hạ huyết áp, ngừng xoang, block nhĩ thất - Phối hợp thận trọng rối loạn chức nút xoang block nhĩ thất phần Theo dõi nhịp tim sử dụng phối hợp - Điều chỉnh liều ngừng hai thuốc nhịp tim chậm Tăng nguy chảy máu Thận trọng sử dụng đồng thời thuốc trên, đặc biệt bệnh nhân có nguy chảy máu cao (loét đường tiêu hóa) Tăng nồng độ kali máu - Theo dõi chặt chẽ nồng độ kali máu chức thận, đặc biệt bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy DLH 17 Ciclosporin – Perindopril 18 Kháng sinh nhóm quinolon (levofloxacin, ofloxacin) – Muối sắt 0,06 DĐH Các kháng sinh nhóm quinolon nên uống Giảm hấp thu - trước - hai thuốc sau uống chế phẩm chứa sắt 19 Doxycyclin – Muối canxi 0,02 DĐH Giảm hấp thu Uống thuốc cách hai thuốc 20 Kháng sinh nhóm quinolon (levolfoxacin, ofloxacin) - Sucralfat DĐH - Các kháng sinh nhóm quinolon nên uống Giảm hấp thu - trước - kháng sinh sau uống sucralfat nhóm quinolon - Thay bằng: thuốc kháng histamin H2 thuốc ức chế bơm proton 36 0,06 0,02 DLH ... chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 8, số - tháng 10/2018 tương tác thuốc đơn thuốc điều trị ngoại trú Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế với mục tiêu: Xác định tương tác thuốc. .. nghĩa lâm sàng x y đơn thuốc điều trị ngoại trú Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế X y dựng hướng dẫn quản lý tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế ĐỐI TƯỢNG VÀ... định tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng x y đơn thuốc điều trị ngoại trú Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế Đối với đơn thuốc, tiến hành tra cứu tương tác thuốc CSDL ghi nhận tương tác thuốc