Nội dung bài viết với mục tiêu nhằm mô tả các đặc điểm lâm sàng‐bệnh lý của carcinôm thần kinh ‐ nội tiết tế bào lớn của phổi. Nghiên cứu tiến hành trên những bệnh nhân có chẩn đoán xác định carcinôm thần kinh‐nội tiết tế bào lớn của phổi, nhập viện Phạm Ngọc Thạch từ 01/07/2008-30/04/2013.
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 CARCINƠM THẦN KINH‐NỘI TIẾT TẾ BÀO LỚN: NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG‐BỆNH LÝ 31 TRƯỜNG HỢP Nguyễn Hữu Lân*, Nguyễn Sơn Lam*, Lê Tự Phương Thảo**, Nguyễn Huy Dũng* TĨM TẮT Đặt vấn đề: Carcinơm thần kinh‐nội tiết tế bào lớn của phổi (LCNCL) là một thực thể lâm sàng bệnh lý mới được cơng nhận. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân carcinơm tế bào lớn chưa được thiết lập. Có ít dữ liệu nghiên cứu tiến cứu trên bệnh nhân LCNCL tại Việt Nam. Mục tiêu: Mục đích của nghiên cứu này là mơ tả các đặc điểm lâm sàng‐bệnh lý của LCNCL. Chất liệu và phương pháp: Bệnh nhân có chẩn đốn xác định LCNCL, nhập viện Phạm Ngọc Thạch từ 01/07/2008 ‐ 30/04/2013, được thu dung vào nghiên cứu. Kết quả: Trong số 31 bệnh nhân được nghiên cứu, có 22 bệnh nhân nam, 9 bệnh nhân nữ. Tuổi trung bình của bệnh nhân là 57 ± 12 tuổi (từ 29 tuổi đến 82 tuổi). 9 bệnh nhân có tiền sử hút thuốc lá (30 ± 7 gói/năm, từ 20 đến 40 gói/năm). Nhìn chung, các triệu chứng lâm sàng chủ yếu là đau ngực (64,5%), ho khan (58,1%), ho có đờm (22,6%), ho ra máu (12,9%), khó thở (19,4%), sốt (12,9%), giảm cân (6,5 %), thở khò khè (3,2%). 64,5% trường hợp là u phổi, 16,1% xẹp phổi, 9,7% tràn dịch màng phổi, 9,7% nốt phổi lan tỏa. Xét nghiệm hố mơ miễn dịch ghi nhận 100% bệnh nhân dương tính với Cytokeratin 7, 87,1% dương tính với Neuron Specific Enolase, 64,5% dương tính với Synaptrophysin, 58,1% dương tính với Chromogranin, 48,4% dương tính với Carcinoembryonic Antigen, 41,9% dương tính với Thyroid Trancription Factor‐1. Kết luận: Chúng tơi thấy rằng đau ngực và ho là những triệu chứng thường gặp nhất ở bệnh nhân LCNCL, hình ảnh tổn thương của LCNCL cũng tương tự như hình ảnh các u phổi tiến triển khác, phần lớn các LCNCL nằm ở ngoại vi phổi, nhưng cũng có thể định vị ở phần phổi trung tâm. Cytokeratin 7, Thyroid Trancription Factor‐1 có thể giúp phân loại nhỏ hơn các LCNCL. Từ khóa: carcinơm thần kinh‐nội tiết tế bào lớn, đặc điểm lâm sàng‐bệnh lý ABSTRACT LARGE CELL NEUROENDOCRINE CARCINOMA OF THE LUNG: A CLINICAL‐PATHOLOGIC STUDY OF THIRTY‐ONE CASES Nguyen Huu Lan, Nguyen Son Lam, Le Tu Phuong Thao, Nguyen Huy Dung * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 3 ‐ 2013: 160 ‐ 166 Background: Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung (LCNCL) is a newly recognized clinicopathologic entity. The clinical characteristics of patients with large cell carcinomas are not yet established. There are little prospective data on patients with LCNCL in Vietnam. Objective: The purpose of this study was to describe the clinicopathologic characteristics of LCNCL. Materials and Methods: Patients with a definitive diagnosis of LCNCL, who were admitted to Pham Ngoc Thach hospital between July 1, 2008, and April 31, 2013, are reported. *Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch, Tp. Hồ Chí Minh ** Bộ mơn Nội Thần kinh, Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch, Tp. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: Nguyễn Hữu Lân ĐT: 0913185885 Email: nguyenhuulan1965@yahoo.com.vn. . Results: Of the 31 patients studied, 22 were men and 9 were women. The mean age of patients was 57 ± 12 years (range, 29 to 82). Nine patients had a history of cigarette smoking (30 ± 7 pack/years; range, 20 to 40 160 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Nghiên cứu Y học pack/years). Overall, main clinical symptoms were chest pain (64.5%), dry cough (58.1%), cough with sputum (22.6%), hemoptysis (12.9%), dyspnea (19.4%), fever (12.9%), weight loss (6.5%), wheezing (3.2%). Pulmonary tumors accounted for 64.5%, atelectasis 16.1%, pleural effusion 9.7%, diffuse nodules 9.7%. Using immunohistochemical labelling, 100% of the included patients were positive for Cytokeratin 7, 87.1% for Neuron Specific Enolase, 64.5% for Synaptrophysin, 58.1% for Chromogranin, 48.4% for Carcinoembryonic Antigen, 41.9% for Thyroid Transcription Factor‐1. Conclusion: We found that chest pain and cough are the most common complaints of patients with LCNCL, imaging findings of LCNCL were similar to those of other expansively growing pulmonary tumors, the vast majority of LCNCL are peripheral, but they also may be central. Cytokeratin 7, Thyroid Transcription Factor‐1 might help subclassify LCNCL. Key words: large cell neuroendocrine carcinoma of the lung, clinicopathologic characteristic Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 161 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 ĐẶT VẤN ĐỀ Carcinơm thần kinh‐nội tiết tế bào lớn ở phổi (Large Cell Neuroendocrine Carcinoma of the Lung: LCNCL) xuất phát từ các tế bào Kulchitzky thường hiện diện trong niêm mạc phế quản và giữ vai trò quyết định đặc tính hình thái cho khối u. Những khối u này gây ra triệu chứng lâm sàng đa dạng. Năm 1991, Travis và cộng sự(16) đưa ra phân loại mới cho các u thần kinh‐nội tiết ở phổi trong đó u carcinoid điển hình là u ác tính thấp; u carcinoid khơng điển hình là u ác tính trung bình; LCNCL và ung thư phổi tế bào nhỏ (Small Cell Lung Cancer: SCLC) là u ác tính nhất(17). Các u thần kinh‐nội tiết chiếm hơn 25% các trường hợp ung thư phổi và đa số là ung thư phổi tế bào nhỏ(18). LCNCL là một thực thể bệnh lý lâm sàng mới được công nhận với đặc điểm bệnh lý lâm sàng chưa được thiết lập đầy đủ(14), và có rất ít dữ liệu về LCNCL được cơng bố tại Việt Nam. Vì vậy, chúng tôi thực hiện nghiên cứu loạt ca mô tả đặc điểm nhân khẩu học, các triệu chứng, dấu hiệu lâm sàng, hình ảnh học X quang lồng ngực, nội soi phế quản và hóa mơ miễn dịch các trường hợp có chẩn đốn xác định LCNCL tại bệnh viện Phạm Ngọc Thạch, thành phố Hồ Chí Minh. BỆNH NHÂN VÀ PHƯƠNG PHÁP Chúng tơi thực hiện nghiên cứu tiến cứu, mơ tả loạt lâm sàng 31 trường hợp bệnh nhân nhập viện tại bệnh viện Phạm Ngọc Thạch từ tháng 01/07/2008 đến 31/04/2013, có chẩn đốn xác định carcinơm tế bào lớn dựa vào kết quả giải phẫu bệnh mơ tổn thương khí phế quản qua soi phế quản ống mềm hay, mô phổi lấy từ sinh thiết phổi qua sinh thiết phổi xuyên thành ngực dưới hướng dẫn chụp cắt lớp điện toán lồng ngực hoặc phẫu thuật lồng ngực, hay sinh thiết hạch ngoại vi, sinh thiết mơ mềm, sinh thiết màng phổi kín ở bệnh nhân có tổn thương phổi. Tất cả bệnh nhân đều được ghi nhận tiền sử, nhân khẩu học, bệnh sử, mơ tả hình ảnh X quang lồng ngực, soi phế quản, cơ quan lấy mẫu làm xét nghiệm mơ học cho chẩn đốn xác định, kết quả hố mơ miễn 162 dịch. Các số liệu sau khi thu thập sẽ được mã hóa và nhập vào máy vi tính, sử dụng phần mềm Stata 10 để xử lý. Chúng tôi sử dụng phép kiểm Mann‐Whitney để so sánh sự khác biệt giữa hai nhóm bệnh nhân cho các biến định lượng và phép kiểm χ2 để so sánh sự khác biệt về tỷ lệ giữa hai nhóm bệnh nhân cho các biến định tính. Thực hiện phép kiểm chính xác của Fisher (Fisherʹs Exact Test) nếu có trên 20% số ô trong bảng chéo có tần số mong đợi nhỏ hơn 5. Tất cả các phương pháp kiểm định giả thuyết được thực hiện bằng cách sử dụng kiểm định 2 bên (two‐sided alternatives). Ngưỡng ý nghĩa là 0,05 (p 0,6). 9 bệnh nhân hút thuốc lá với số gói/năm trung bình là 30 ± 7 (từ 20 40 gói/năm đến 40 gói/năm). Có 4 (44,4%) bệnh nhân nữ hút thuốc lá trong khi chỉ có 5 (22,7%) bệnh nhân nam hút thuốc lá (p > 0,2). Các triệu chứng lâm sàng tại thời điểm nhập viện là đau ngực (20 bệnh nhân, 64,5%), ho khan (18 bệnh nhân, 58,1%), ho khạc đàm (7 bệnh nhân, 22,6%), ho ra máu (4 bệnh nhân, 12,9%), khó thở (6 bệnh nhân, 19,4%), sốt (4 bệnh nhân, 12,9%), sụt cân (2 bệnh nhân, 6,5%), khò khè (1 bệnh nhân, 3,2%). Về hình ảnh học X quang lồng ngực, có 3 (9,7%) bệnh nhân có tổn thương nốt nhỏ lan tỏa, 3 (9,7%) bệnh nhân tràn dịch màng phổi, 5 (16,1%) bệnh nhân xẹp phổi, 20 (64,5%) bệnh nhân có tổn thương u phổi với đường kính trung bình là 36,9 ± 15,7 cm (từ 40 cm đến 70 cm). Trong số 20 bệnh nhân u phổi, chúng tơi ghi nhận có 3 (15%) tổn thương u phổi tạo hang, 1 (5%) u phổi có tổn thương vơi hóa, 7 (35%) u phổi có tổn thương phổi vệ tinh, 7 Chun Đề Giải Phẫu Bệnh Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 (35%) u phổi kèm tràn dịch màng phổi, 11 (55%) u phổi có bờ ngồi đa cung, 7 (35%) u phổi có bờ ngồi lởm chởm hình tia, 2 (10%) u phổi có bờ ngoài đều rõ. Soi phế quản ống mềm thấy 7 (22,6%) bệnh nhân có u sùi dễ xuất huyết, 24 (77,4%) bệnh nhân có phế quản bình thường (1 bệnh nhân liệt dây thanh). Các thủ thuật lấy mẫu mơ giúp chẩn đốn xác định bao gồm sinh thiết hạch ngoại biên (10 bệnh nhân, 32,3%), sinh thiết qua soi phế quản ống mềm (8 bệnh nhân, 25,8%), sinh thiết phổi xun thành ngực dưới hướng dẫn chụp cắt lớp điện tốn (6 bệnh nhân, 19,4%), sinh thiết màng phổi kín (3 bệnh nhân, 9,7%), sinh thiết mô thành ngực (1 bệnh nhân, 3,2%), sinh thiết hở qua phẫu thuật lồng ngực (3 bệnh nhân, 9,7%). Thực hiện nhuộm hóa mơ miễn dịch ghi nhận 100% mẫu mơ dương tính với Cytokeratin 7, 48,4% dương tính với Carcinoembryonic Antigen, 41,9% dương tính với Thyroid Trancription Factor‐1, 87,1% dương tính với Neuron Specific Enolase, 64,5% dương tính với Synaptrophysin, 58,1% dương tính với Chromogranin. BÀN LUẬN Gần đây, LCNCL được xem là thể loại thứ tư của u thần kinh‐nội tiết ở phổi do lâm sàng và bệnh lý của LCNCL khác biệt so với carcinoid điển hình, carcinoid khơng điển hình và SCLC. LCNCL là u thần kinh‐nội tiết kém biệt hóa, có độ ác cao mà hình thái giải phẫu bệnh là trung gian giữa carcinoid khơng điển hình và SCLC(8,16), có tỷ lệ mắc là 2,9% trong số các ung thư phổi được phẫu thuật cắt bỏ(8), 19% trong số các carcinơm thần kinh‐nội tiết ở phổi(17), 12% trong số carcinơm tế bào lớn khơng biệt hóa(7). Độ tuổi trung bình của bệnh nhân là 60, nam nhiều hơn nữ (nhiều hơn gấp 2,5 lần), hơn 60% bệnh nhân hút thuốc lá(3,7,8,11,14). Trong nghiên cứu của chúng tơi, bệnh nhân có tuổi trung bình là 57 ± 12 tuổi (từ 29 tuổi đến 82 tuổi), tỷ lệ nam/nữ là 2,4, nhưng chỉ có 29% bệnh nhân hút thuốc lá với số gói/năm trung bình là 30 ± 7 (từ 20 đến 40 gói/năm). Vị trí tổn thương của LCNCL thường ở ngoại biên. Chun Đề Giải Phẫu Bệnh Nghiên cứu Y học Garcia‐Yuste và cộng sự nhận thấy hai phần ba LCNCL có tổn thương ở ngoại biên của nhu mơ phổi(5). Paci và cộng sự ghi nhận chỉ có 1 trong số 48 LCNCL có tổn thương ở trung tâm. Vì vậy, bệnh nhân LCNCL ít khi có các triệu chứng ho, ho ra máu, viêm phổi sau tắc nghẽn(11). Zacharias và cộng sự nhận thấy chỉ có 19% (4/21) bệnh nhân LCNCL có triệu chứng ho hay ho ra máu(19). Trong nghiên cứu của chúng tôi, các tổn thương LCNCL đa phần ở ngoại vi, với 54,9% bệnh nhân có phế quản bình thường, 12,9% bệnh nhân có niêm mạc phù nề dễ xuất huyết, 9,7% bệnh nhân có niêm mạc sần sùi dễ xuất huyết, chỉ có 22,6% bệnh nhân có u sùi dễ xuất huyết quan sát được qua soi phế quản ống mềm; 58,1% bệnh nhân ho khan, 22,6% bệnh nhân ho khạc đàm, 12,9% bệnh nhân ho ra máu. Các triệu chứng thường gặp của LCNCL là đổ mồ hơi trộm về đêm, hội chứng carcinoid, khó thở, hội chứng giống cúm khơng đặc hiệu, nốt phổi không triệu chứng, đau ngực. Hội chứng cận ung thư không thường gặp ở bệnh nhân LCNCL(1,11,14). Trong nghiên cứu của chúng tơi, ngồi triệu chứng ho khan, ho khạc đàm, ho ra máu với các tỷ lệ xuất hiện như vừa đề cập, bệnh nhân LCNCL thường có đau ngực (64,5%), khó thở (19,4%), sốt (12,9%), sụt cân (6,5%), khò khè (3,2%). Mặc dù các hình ảnh X quang của LCNCL khơng được báo cáo chi tiết, chúng tương tự như hình ảnh X quang của các ung thư phổi không tế bào nhỏ (Non Small Cell Lung Cancer: NSCLC) phổ biến khác. Trong các mơ tả sự thay đổi về quang phổ của hình ảnh X quang trong các ung thư thần kinh‐nội tiết phổi của Forster và cộng sự năm 1989(4), LCNCL khơng được mơ tả vì nghiên cứu của họ được báo cáo trước khi có phân loại của WHO. Theo đề nghị của WHO, đặc tính hình thái của LCNCL là trung gian giữa carcinoid khơng điển hình và SCLC, những hình ảnh X quang của LCNCL cũng có thể được xem là trung gian giữa carcinoid khơng điển hình và SCLC(2). Trong nghiên cứu của Jung và các đồng 163 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 nghiệp, 8/11(73%) bệnh nhân LCNCL có khối u hay nốt ở ngoại vi, trong khi chỉ có 3/11(27%) bệnh nhân LCNCL có tổn thương trung tâm kèm xẹp phổi hoặc nút nhầy ngoại vi, hình ảnh chụp cắt lớp điện tốn lồng ngực của bệnh nhân LCNCL khơng đặc trưng và giống với hình ảnh của các NSCLC khác(9). Tương tự, trong nghiên cứu của Oshiro và cộng sự có 32/38 (84%) khối u nằm ở ngoại vi và 6/38 (16%) ở trung tâm(10). Bệnh nhân LCNCL có nốt hoặc khối u phổi điển hình có bờ rõ, đa cung, đơi lúc có bờ nham nhở lởm chởm hình tia. Chụp hình ảnh chụp cắt lớp điện tốn lồng ngực ghi nhận bên trong các nốt/khối u phổi có thể thấy hình phế quản khí, tạo hang, vơi hóa hay hoại tử(9,10). Vơi hóa bên trong u được nhìn thấy ở 9% bệnh nhân LCNCL(13). Có thể có các hình ảnh đi kèm như dày màng phổi hoặc khí phế thũng xung quanh(9,10). Đa số các khối u có các ổ hoại tử bên trong. Các khối u lớn có đậm độ khơng đồng nhất trên chụp cắt lớp điện tốn lồng ngực có độ phân giải cao, trong khi u nhỏ khơng nhất thiết phải hiển thị đậm độ kém đồng nhất mặc dù có các ổ hoại tử. Tràn dịch màng phổi được quan sát thấy trong 24% các trường hợp(10). Trong nghiên cứu của chúng tơi, có 3 (9,7%) bệnh nhân có tổn thương nốt nhỏ lan tỏa, 3 (9,7%) bệnh nhân tràn dịch màng phổi, 5 (16,1%) bệnh nhân xẹp phổi, 20 (64,5%) bệnh nhân có tổn thương u phổi với đường kính trung bình là 36,9 ± 15,7 cm (từ 40 cm đến 70 cm). Trong số 20 bệnh nhân u phổi, chúng tơi ghi nhận có 3 (15%) tổn thương u phổi tạo hang, 1 (5%) u phổi có tổn thương vơi hóa, 7 (35%) u phổi có tổn thương phổi vệ tinh, 7 (35%) u phổi kèm tràn dịch màng phổi, 11 (55%) u phổi có bờ ngồi đa cung, 7 (35%) u phổi có bờ ngồi lởm chởm hình tia, 2 (10%) u phổi có bờ ngồi đều rõ. Các tổn thương có xu hướng nằm ở ngoại vi (77,4%). Soi phế quản ống mềm thấy 7 (22,6%) bệnh nhân có u sùi dễ xuất huyết, 24 (77,4%) bệnh nhân có phế quản bình thường (1 bệnh nhân liệt dây thanh). Do đặc điểm vị trí tổn thương và do bệnh nhân LCNCL nhập viện thường ở giai đoạn muộn (90,3% bệnh nhân được chẩn đoán xác định tại giai đoạn IV của 164 bệnh), nên các thủ thuật giúp chẩn đoán xác định LCNCL là sinh thiết hạch ngoại biên (32,3%), sinh thiết qua soi phế quản (25,8%), sinh thiết phổi xuyên thành ngực dưới hướng dẫn chụp cắt lớp điện tốn (19,4%), sinh thiết màng phổi kín (9,7%), sinh thiết mơ thành ngực (3,2%), sinh thiết hở qua phẫu thuật lồng ngực (9,7%). Từ khi Travis và cộng sự xếp LCNCL thuộc u thần kinh‐nội tiết của phổi vào năm 1991(16), việc chẩn đoán LCNCL được thực hiện bằng: đánh giá mơ học‐tế bào học, hóa mơ miễn dịch hay giải phẫu bệnh. Năm 1999, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã đề xuất các tiêu chí chẩn đốn mơ bệnh học cho LCNCL dựa vào: (a) đặc tính hình thái thần kinh‐nội tiết (cấu trúc dạng tròn, nơ hoa hồng hoặc mơ hình tăng trưởng dạng tua gai); (b) tốc độ phân bào cao (> 10/10 HPFS); (c) hoại tử (vùng rộng); (d) tế bào học khác với SCLC (kích thước tế bào lớn, hình đa giác, tỷ lệ nhân‐tế bào chất thấp, mịn hạt bạch cầu ái toan tế bào chất, hạt nhiễm sắc thơ); (e) nhuộm hóa mơ miễn dịch dương tính với một hay nhiều chất đánh dấu thần kinh‐nội tiết như: và chromogranin A, synaptophysin (15) NCAM/CD56 Tuy nhiên, quan sát dưới kính hiển vi điện tử khơng thể thực hiện một cách thường xuyên trên mẫu bệnh phẩm nhỏ, trong khi kỹ thuật hố mơ miễn dịch giải quyết được vấn đề này. Các chất đánh dấu như neuron‐ specific enolase (NSE), một kháng ngun màng tế bào biểu mơ, carcinoembryonic antigen (CEA) hiện có độ đặc hiệu thấp. Thyroid Trancription Factor‐1 (TTF‐1), một protein chức hạt nhân phiên mã đồng vùng nhằm điều hồ sự phát triển của gia đình NKx2, sự tăng trưởng tế bào và sự biệt hố tế bào ở tuyến giáp, phổi và một số vùng chọn lọc ở não. Ở các khối u phổi, TTF‐1 biểu hiện chủ yếu ở loại carcinôm tuyến và u thần kinh‐nội tiết độ ác cao, khơng có biểu hiện ở carcinơm tế bào gai. Những phát hiện này khơng những được chứng minh bằng phân tích hố mơ miễn dịch mà còn bằng phân tích biểu hiện những bất thường về gen. Cytokeratin 7 (CK7), một loại protein có trọng lượng phân tử trung bình trong nhóm Cytokeratin (CK) có tính Chun Đề Giải Phẫu Bệnh Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 đặc trưng ở các tế bào biểu mô trong carcinôm tuyến xuất xứ từ nhiều cơ quan khác nhau, bao gồm cả phổi. Các loại carcinơm tế bào gai của phổi thường nhuộm âm tính với CK7. Các kháng thể 34βE12 được ghi nhận trong nhóm CKs có trọng lượng phân tử cao (CKs 1, 5, 10 và 14) biểu hiện chủ yếu ở những biểu mơ hỗn hợp hay lát tầng. Ở phổi, chất đánh dấu này xác định các tế bào đáy và cận đáy ở các phế quản bình thường, và ở mơ bướu, nó dương tính ít ớ carcinơm tế bào gai và carcinơm tế bào đáy. Trong khi carcinơm tuyến và u thần kinh‐nội tiết độ ác cao đặc biệt là âm tính. Cùng với p63, CKs trọng lượng phân tử cao là những kháng thể đặc hiệu nhất cho carcinôm tế bào gai. Chất đánh dấu 34βE12 biểu hiện giới hạn chủ yếu ở carcinôm tế bào gai, trong khi CK7 chủ yếu ở carcinôm tuyến. Đáng chú ý, CK5 là một trong những chất đánh dấu đặc hiệu nhất cho carcinơm tế bào gai bổ sung cho phân tích vi dãy số về DNA. Phân loại ung thư phổi dựa trên những nghiên cứu biểu hiện của gen là rất cần thiết và phù hợp với phân loại của WHO với những đánh giá dựa trên hình thái học thơng thường. Tuy nhiên các loại carcinơm tế bào lớn đã xuất hiện những nhóm gen đồng hợp tử trong khối u và đưa đến phân loại qua phân tích các biểu hiện gen này ở carcinơm tuyến hay carcinôm tế bào gai đã ghi nhận một số lớn những trường hợp này là carcinôm tế bào lớn. Đặc biệt, dựa trên các biểu hiện bệnh học‐lâm sàng và siêu cấu trúc cho thấy sự liên hệ khép kín với các phân loại mơ học khác của carcinơm tuyến. Mặc dù chưa có các số liệu chính xác cuối cùng, kết quả nghiên cứu của Rossi G. và cộng sự cho thấy sự thống nhất với những kết quả về sinh học phân tử, và cần thiết xác định phân loại nhỏ hơn các loại carcinôm tế bào lớn dựa trên kết quả phân tích hố mơ miễn dịch với nhiều kháng thể nhóm nhỏ hơn. Hơn nữa, cách nhuộm hố mơ miễn dịch với nhiều chất đánh dấu cho thấy khơng có đối chọi với những phân loại trước đây về carcinơm tế bào lớn, mà phản ánh rõ những phân loại hình thái của carcinơm tế bào lớn(12). Nghiên cứu của Hammar bằng siêu Chun Đề Giải Phẫu Bệnh Nghiên cứu Y học cấu trúc cho thấy phần lớn ung thư phổi (60%) là carcinôm tuyến với biểu hiện TTF‐1 và CK7 dương tính, 22% là carcinơm tế bào gai chỉ có biểu hiện 34βE12 dương tính, 9% là carcinơm tế bào lớn dương tính với CD56 và dương tính với TTF‐1 và/hoặc CK7, nhưng khơng nhuộm dương với 34βE12. Trong 9% trường hợp này, có 50% trường hợp cùng dương tính với CD56, TTF‐1 và CK7, 25% trường hợp dương với TTF‐ 1/CD56 và 50% trường hợp dương tính với CD7/CD56. Những trường hợp còn lại được phân vào nhóm carcinơm tế bào lớn khơng đặc hiệu hay còn gọi là carcinơm thần kinh‐nội tiết tế bào lớn trên những bệnh phẩm phẫu thuật, được xác định bằng CD56 dù là bệnh phẩm sinh thiết nhỏ(6). Theo Rossi G. và cộng sự, phân nhóm ung thư phổi cần bao gồm cả loại carcinôm thần kinh‐nội tiết tế bào lớn với tên phân nhóm là carcinơm nội tiết thần kính có TTF‐1 (+) để phân biệt với carcinơm tế bào nhỏ hơn là phân vào nhóm carcinơm khơng phải tế bào nhỏ. Bằng kỹ thuật chẩn đốn siêu cấu trúc, cho thấy một số nhỏ carcinơm tế bào lớn khơng có biểu hiện của các chất đánh dấu thường dùng như CK7 và 34βE12. Tuy nhiên, sự tồn tại dương tính cả hai chất đánh dấu CK7 và 34βE12 khơng chắc chắn chẩn đốn carcinơm tế bào gai‐ tuyến trên mẫu sinh thiết nhỏ, chỉ chẩn đốn được trên mẫu sinh thiết phẫu thuật với ít nhất 10% tồn mơ u có biểu hiện vừa carcinơm tế bào gai và carcinơm tuyến. Những trường hợp như vậy cho thấy biểu hiện gen phức tạp trong ung thư phổi. Những trường hợp carcinơm đa dạng tế bào, chẩn đoán dựa vào những tế bào u dị dạng rải rác và nhuộm pan‐CK (+), thì khơng có biểu hiện gì khi nhuộm hố mơ miễn dịch, vì carcinơm đa dạng tế bào là biểu hiện q mức của u tân sinh biểu mơ khơng biệt hố có hình thái giống ung thư mơ liên kết, với những vùng giống ung thư mơ liên kết còn gọi là carcinosarcơm, và nó ít dương tính với CK7 và TTF‐1 hơn các carcinơm phổi như qui ước(12). Trong nghiên cứu của chúng tơi, 100% mẫu mơ dương tính với Cytokeratin 7, 87,1% dương tính với Neuron Specific Enolase, 64,5% dương tính 165 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 với Synaptrophysin, 58,1% dương tính với Chromogranin, 48,4% dương tính với Carcinoembryonic Antigen, 41,9% dương tính với Thyroid Trancription Factor‐1. Tuy nhiên, đây là những kháng thể cơ bản dùng trong chẩn đốn carcinơm tế bào lớn. Để có những nhận định chính xác hơn về phân loại mơ học nhỏ hơn cho các loại carcinôm tế bào lớn hay đánh giá tiên lượng cho loại ung thư này, theo chúng tơi, cần thực hiện nhuộm hố mơ miễn dịch thêm nhiều chất đánh dấu khác như: 34βE12, CD56, Anti–Phosphohistone H3, PAX‐5, p63, Napsin A… Ngồi ra, những nghiên cứu về gen cũng giúp ích nhiều trong q trình điều trị theo cá thể và tiên lượng cho loại bệnh ung thư này. 10 11 KẾT LUẬN Chúng tôi thấy rằng đau ngực và ho là những triệu chứng thường gặp nhất ở bệnh nhân LCNCL, hình ảnh tổn thương của LCNCL cũng tương tự như hình ảnh các u phổi tiến triển khác, phần lớn các LCNCL nằm ở ngoại vi phổi, nhưng cũng có thể có vị trí ở vùng trung tâm phổi. Cytokeratin 7, Thyroid Trancription Factor‐1 có thể giúp phân loại nhỏ hơn các LCNCL. Tuy nhiên, cũng cần thực hiện thêm những chất đánh dấu khác để có chẩn đốn phân loại mơ học rõ hơn và tiên lượng bệnh chính xác hơn. 12 13 14 15 16 TÀI LIỆU THAM KHẢO 166 Asamura H, Kameya T, Matsuno Y, et al. (2006), “Neuroendocrine neoplasms of the lung: a prognostic spectrum”, J Clin Oncol, 24, pp.70‐76. Chong S, Lee KS, Chung MJ et al.(2006), “Neuroendocrine Tumors of the Lung: Clinical, Pathologic, and Imaging Findings”, RadioGraphics, 26, pp.41‐58. Dresler CM, Ritter JH, Patterson GA et al. (1997), “Clinical‐ pathologic analysis of 40 patients with large cell neuroendocrine carcinoma of the lung”, Ann Thorac Surg, 63, pp.180‐185. Forster BB, Muller NL, Miller RR et al. (1989), ʺNeuroendocrine carcinomas of the lung: clinical, radiologic, and pathologic correlation”, Radiology, 170, pp.441‐445. Garcia‐Yuste M, Matilla JM, Alvarez‐Gago T et al. (2000), “Prognostic factors in neuroendocrine lung tumors: a Spanish Multicenter Study. Spanish Multicenter Study of Neuroendocrine Tumors of the Lung of the Spanish Society of 17 18 19 Pneumonology and Thoracic Surgery (EMETNE‐SEPAR)”. Ann Thorac Surg70, pp.258‐263. Hammar S (1987), “Adenocarcinoma and large cell undifferentiated carcinoma of the lung”, Ultrastruct Pathol, 11, pp.263‐291. Hammond ME, Sause WT (1985), “Large cell neuroendocrine tumors of the lung: clinical significance and histopathologic definition”, Cancer, 56, pp.1624‐1629. Jiang SX, Kameya T, Shoji M et al (1998), “Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung: a histologic and immunohistochemical study of 22 cases”, Am J Surg Pathol 22, pp.526‐537. Jung KJ, Lee KS, Han J et al (2001), ”Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung: clinical, CT, and pathologic findings in 11 patients”, J Thorac Imaging, 16, pp.156‐162. Oshiro Y, Kusumoto M, Matsuno Y, et al (2004), “CT findings of surgically resected large cell neuroendocrine carcinoma of the lung in 38 patients”, Am J Roentgenol, 182, pp.87‐91. Paci M, Cavazza A, Annessi V et al (2004), “Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung: a 10‐year clinicopathologic retrospective study”, Ann Thorac Surg, 77, pp.1163‐1167. Rossi G, Marchioni A, Milani M et al (2004), “TTF‐1, Cytokeratin 7, 34βE12, and CD56/NCAM Immunostaining in the Subclassification of Large Cell Carcinomas of the Lung”, Am J Clin Pathol, 122, pp. 884‐893 Takamochi K, Yokose T, Yoshida J et al (2003), “Calcification in large cell neuroendocrine carcinoma of the lung”, Jpn J Clin Oncol, 33, pp.10‐13. Takei H, Asamura H, Maeshima A et al (2002), “Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung: a clinicopathologic study of eighty‐seven cases”, J Thorac Cardiovasc Surg, 124, pp.285‐292. Travis WD, Colby TV, Corrin B, et al (1999), “Histological typing of lung and pleural tumors”, 3rd ed. Berlin, Germany: Springer‐Verlag, pp.5‐98. Travis WD, Linnoila RI, Tsokos MG et al (1991), “Neuroendocrine tumors of the lung with proposed criteria for large‐cell neuroendocrine carcinoma: an ultrastructural, immunohistochemical, and flow cytometric study of 35 cases”, Am J Surg Pathol, 15, pp.529‐553. Travis WD, Rush W, Flieder DB et al (1998), ”Survival analysis of 200 pulmonary neuroendocrine tumors with clarification of criteria for atypical carcinoid and its separation from typical carcinoid”, Am J Surg Pathol, 22, pp.934‐944. Yesner R (1983), “Small cell tumors of the lung”, Am J Surg Pathol, 7, pp.775‐785. Zacharias J, Nicholson AG, Ladas GP et al (2003), “Large cell neuroendocrine carcinoma and large cell carcinomas with neuroendocrine morphology of the lung: prognosis after complete resection and systematic nodal dissection”, Ann Thorac Surg, 75, pp.348‐352. Ngày nhận bài báo Ngày phản biện nhận xét bài báo: Ngày bài báo được đăng: 15‐06‐2013 20‐06‐2013 15–07‐2013 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh ... tư của u thần kinh‐nội tiết ở phổi do lâm sàng và bệnh lý của LCNCL khác biệt so với carcinoid điển hình, carcinoid khơng điển hình và SCLC. LCNCL là u thần kinh‐nội tiết kém ... dương với 34βE12. Trong 9% trường hợp này, có 50% trường hợp cùng dương tính với CD56, TTF‐1 và CK7, 25% trường hợp dương với TTF‐ 1/CD56 và 50% trường hợp dương tính với CD7/CD56. Những trường hợp ... cần bao gồm cả loại carcinôm thần kinh‐nội tiết tế bào lớn với tên phân nhóm là carcinơm nội tiết thần kính có TTF‐1 (+) để phân biệt với carcinơm tế bào nhỏ hơn là phân vào nhóm carcinơm khơng phải tế