Carcinôm thần kinh‐nội tiết tế bào lớn: Nghiên cứu lâm sàng ‐ bệnh lý 31 trường hợp

Nội dung bài viết với mục tiêu nhằm mô tả các đặc điểm lâm sàng‐bệnh lý của carcinôm thần kinh ‐ nội tiết tế bào lớn của phổi. Nghiên cứu tiến hành trên những bệnh nhân có chẩn đoán xác định carcinôm thần kinh‐nội tiết tế bào lớn của phổi, nhập viện Phạm Ngọc Thạch từ 01/07/2008-30/04/2013.

Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 CARCINƠM THẦN KINH‐NỘI TIẾT TẾ BÀO LỚN:   NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG‐BỆNH LÝ 31 TRƯỜNG HỢP  Nguyễn Hữu Lân*, Nguyễn Sơn Lam*, Lê Tự Phương Thảo**, Nguyễn Huy Dũng*  TĨM TẮT  Đặt vấn đề: Carcinơm thần kinh‐nội tiết tế bào lớn của phổi (LCNCL) là một thực thể lâm sàng bệnh lý mới  được cơng nhận. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân carcinơm tế bào lớn chưa được thiết lập. Có ít dữ liệu nghiên  cứu tiến cứu trên bệnh nhân LCNCL tại Việt Nam.   Mục tiêu: Mục đích của nghiên cứu này là mơ tả các đặc điểm lâm sàng‐bệnh lý của LCNCL.  Chất  liệu  và  phương  pháp:  Bệnh nhân có chẩn đốn xác định LCNCL, nhập viện Phạm Ngọc Thạch từ  01/07/2008 ‐ 30/04/2013, được thu dung vào nghiên cứu.  Kết  quả: Trong số 31 bệnh nhân được nghiên cứu, có 22 bệnh nhân nam, 9 bệnh nhân nữ. Tuổi trung bình  của bệnh nhân là 57 ± 12 tuổi (từ 29 tuổi đến 82 tuổi). 9 bệnh nhân có tiền sử hút thuốc lá (30 ± 7 gói/năm, từ 20  đến 40 gói/năm). Nhìn chung, các triệu chứng lâm sàng chủ yếu là đau ngực (64,5%), ho khan (58,1%), ho có đờm  (22,6%), ho ra máu (12,9%), khó thở (19,4%), sốt (12,9%), giảm cân (6,5 %), thở khò khè (3,2%). 64,5% trường  hợp là u phổi, 16,1% xẹp phổi, 9,7% tràn dịch màng phổi, 9,7% nốt phổi lan tỏa.  Xét nghiệm hố mơ miễn dịch  ghi nhận 100% bệnh nhân dương tính với Cytokeratin 7, 87,1% dương tính với Neuron Specific Enolase, 64,5%  dương tính với Synaptrophysin, 58,1% dương tính với Chromogranin, 48,4% dương tính với Carcinoembryonic  Antigen, 41,9% dương tính với Thyroid Trancription Factor‐1.  Kết luận: Chúng tơi thấy rằng đau ngực và ho là những triệu chứng thường gặp nhất ở bệnh nhân LCNCL,  hình ảnh tổn thương của LCNCL cũng tương tự như hình ảnh các u phổi tiến triển khác, phần lớn các LCNCL nằm  ở ngoại vi phổi, nhưng cũng có thể định vị ở phần phổi trung tâm. Cytokeratin 7, Thyroid Trancription Factor‐1 có  thể giúp phân loại nhỏ hơn các LCNCL.  Từ khóa: carcinơm thần kinh‐nội tiết tế bào lớn, đặc điểm lâm sàng‐bệnh lý  ABSTRACT  LARGE CELL NEUROENDOCRINE CARCINOMA OF THE LUNG:   A CLINICAL‐PATHOLOGIC STUDY OF THIRTY‐ONE CASES  Nguyen Huu Lan, Nguyen Son Lam, Le Tu Phuong Thao, Nguyen Huy Dung  * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 3 ‐ 2013: 160 ‐ 166  Background:  Large  cell  neuroendocrine  carcinoma  of  the  lung  (LCNCL)  is  a  newly  recognized  clinicopathologic  entity.  The  clinical  characteristics of  patients  with  large  cell  carcinomas are  not  yet  established. There are little prospective data on patients with LCNCL in Vietnam.  Objective: The purpose of this study was to describe the clinicopathologic characteristics of LCNCL.  Materials and Methods: Patients with a definitive diagnosis of LCNCL, who were admitted to Pham Ngoc  Thach hospital between July 1, 2008, and April 31, 2013, are reported.  *Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch, Tp. Hồ Chí Minh  ** Bộ mơn Nội Thần kinh, Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch, Tp. Hồ Chí Minh  Tác giả liên lạc: Nguyễn Hữu Lân   ĐT: 0913185885   Email: nguyenhuulan1965@yahoo.com.vn. .  Results: Of the 31 patients studied, 22 were men and 9 were women. The mean age of patients was 57 ± 12  years  (range,  29  to  82).  Nine  patients  had  a  history  of  cigarette  smoking  (30  ±  7  pack/years;  range,  20  to  40  160 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh   Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013  Nghiên cứu Y học pack/years).  Overall,  main  clinical  symptoms  were  chest  pain  (64.5%),  dry  cough  (58.1%),  cough  with  sputum  (22.6%),  hemoptysis  (12.9%),  dyspnea  (19.4%),  fever  (12.9%),  weight  loss  (6.5%),  wheezing  (3.2%).  Pulmonary  tumors  accounted  for  64.5%,  atelectasis  16.1%,  pleural  effusion  9.7%,  diffuse  nodules  9.7%.  Using  immunohistochemical labelling, 100% of the included patients were positive for Cytokeratin 7, 87.1% for Neuron  Specific  Enolase,  64.5%  for  Synaptrophysin,  58.1%  for  Chromogranin,  48.4%  for  Carcinoembryonic  Antigen,  41.9% for Thyroid Transcription Factor‐1.   Conclusion:  We found that chest pain and cough are the most common complaints of patients with LCNCL,  imaging  findings  of  LCNCL  were  similar  to  those  of  other  expansively  growing  pulmonary  tumors,  the  vast  majority  of  LCNCL  are  peripheral,  but  they  also  may  be  central.  Cytokeratin  7,  Thyroid  Transcription  Factor‐1  might help subclassify LCNCL.  Key words: large cell neuroendocrine carcinoma of the lung, clinicopathologic characteristic  Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh  161 Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 ĐẶT VẤN ĐỀ  Carcinơm thần kinh‐nội tiết tế bào lớn ở phổi  (Large  Cell  Neuroendocrine  Carcinoma  of  the  Lung:  LCNCL)  xuất  phát  từ  các  tế  bào  Kulchitzky  thường  hiện  diện  trong  niêm  mạc  phế quản và giữ vai trò quyết định đặc tính hình  thái cho khối u. Những khối u này gây ra triệu  chứng  lâm  sàng  đa  dạng.  Năm  1991,  Travis  và  cộng sự(16) đưa ra phân loại mới cho các u thần  kinh‐nội  tiết  ở  phổi  trong  đó  u  carcinoid  điển  hình  là  u  ác  tính  thấp;  u  carcinoid  khơng  điển  hình là u ác tính trung bình; LCNCL và ung thư  phổi tế bào nhỏ (Small Cell Lung Cancer: SCLC)  là  u  ác  tính  nhất(17).  Các  u  thần  kinh‐nội  tiết  chiếm hơn 25% các trường hợp ung thư phổi và  đa  số  là  ung  thư  phổi  tế  bào  nhỏ(18).  LCNCL  là  một  thực  thể  bệnh  lý  lâm  sàng  mới  được  công  nhận với đặc điểm bệnh lý lâm sàng chưa được  thiết lập đầy đủ(14), và có rất ít dữ liệu về LCNCL  được  cơng  bố  tại  Việt  Nam.  Vì  vậy,  chúng  tôi  thực  hiện  nghiên  cứu  loạt  ca  mô  tả  đặc  điểm  nhân  khẩu  học,  các  triệu  chứng,  dấu  hiệu  lâm  sàng,  hình  ảnh  học  X  quang  lồng  ngực,  nội  soi  phế quản và hóa mơ miễn dịch các trường hợp  có  chẩn  đốn  xác  định  LCNCL  tại  bệnh  viện  Phạm Ngọc Thạch, thành phố Hồ Chí Minh.   BỆNH NHÂN VÀ PHƯƠNG PHÁP  Chúng  tơi  thực  hiện  nghiên  cứu  tiến  cứu,  mơ tả loạt lâm sàng 31 trường hợp bệnh nhân  nhập viện tại bệnh  viện  Phạm  Ngọc  Thạch  từ  tháng 01/07/2008 đến 31/04/2013, có chẩn đốn  xác định carcinơm tế bào lớn dựa vào kết quả  giải  phẫu  bệnh  mơ  tổn  thương  khí  phế  quản  qua  soi  phế  quản  ống  mềm  hay,  mô  phổi  lấy  từ  sinh  thiết  phổi  qua  sinh  thiết  phổi  xuyên  thành ngực dưới hướng dẫn chụp cắt lớp điện  toán  lồng  ngực  hoặc  phẫu  thuật  lồng  ngực,  hay  sinh  thiết  hạch  ngoại  vi,  sinh  thiết  mơ  mềm, sinh thiết màng phổi kín ở bệnh nhân có  tổn  thương  phổi.  Tất  cả  bệnh  nhân  đều  được  ghi nhận tiền sử, nhân khẩu học, bệnh sử, mơ  tả hình ảnh X quang lồng ngực, soi phế quản,  cơ  quan  lấy  mẫu  làm  xét  nghiệm  mơ  học  cho  chẩn  đốn  xác  định,  kết  quả  hố  mơ  miễn  162 dịch. Các số liệu sau khi thu thập sẽ được mã  hóa  và  nhập  vào  máy  vi  tính,  sử  dụng  phần  mềm  Stata  10  để  xử  lý.  Chúng  tôi  sử  dụng  phép kiểm Mann‐Whitney để so sánh sự khác  biệt  giữa  hai  nhóm  bệnh  nhân  cho  các  biến  định  lượng  và  phép  kiểm  χ2  để  so  sánh  sự  khác  biệt  về  tỷ  lệ  giữa  hai  nhóm  bệnh  nhân  cho  các  biến  định  tính.  Thực  hiện  phép  kiểm  chính  xác  của  Fisher  (Fisherʹs  Exact  Test)  nếu  có  trên  20%  số  ô  trong  bảng  chéo  có  tần  số  mong đợi nhỏ hơn 5. Tất cả các phương pháp  kiểm định giả thuyết được thực hiện bằng cách  sử  dụng  kiểm  định  2  bên  (two‐sided  alternatives). Ngưỡng ý nghĩa là 0,05 (p 0,6). 9 bệnh nhân hút thuốc lá với số gói/năm  trung  bình  là  30  ±  7  (từ  20  40  gói/năm  đến  40  gói/năm). Có 4 (44,4%) bệnh nhân nữ hút thuốc  lá trong khi chỉ có 5 (22,7%) bệnh nhân nam hút  thuốc lá (p > 0,2).  Các  triệu  chứng  lâm  sàng  tại  thời điểm nhập viện là đau ngực (20 bệnh nhân,  64,5%), ho khan (18 bệnh nhân, 58,1%), ho khạc  đàm  (7  bệnh  nhân,  22,6%),  ho  ra  máu  (4  bệnh  nhân, 12,9%), khó thở (6 bệnh nhân, 19,4%), sốt  (4  bệnh  nhân,  12,9%),  sụt  cân  (2  bệnh  nhân,  6,5%), khò khè (1 bệnh nhân, 3,2%). Về hình ảnh  học  X  quang  lồng  ngực,  có  3  (9,7%)  bệnh  nhân  có  tổn  thương  nốt  nhỏ  lan  tỏa,  3  (9,7%)  bệnh  nhân tràn dịch màng phổi, 5 (16,1%) bệnh nhân  xẹp phổi, 20 (64,5%) bệnh nhân có tổn thương u  phổi với đường kính trung bình là 36,9 ± 15,7 cm  (từ 40 cm đến 70 cm). Trong số 20 bệnh nhân u  phổi, chúng tơi ghi nhận có 3 (15%) tổn thương  u phổi tạo hang, 1 (5%) u phổi có tổn thương vơi  hóa, 7 (35%) u phổi có tổn thương phổi vệ tinh, 7  Chun Đề Giải Phẫu Bệnh   Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013  (35%) u phổi kèm tràn dịch màng phổi, 11 (55%)  u phổi có bờ ngồi đa cung, 7 (35%) u phổi có bờ  ngồi  lởm  chởm  hình  tia,  2  (10%)  u  phổi  có  bờ  ngoài  đều  rõ.  Soi  phế  quản  ống  mềm  thấy  7  (22,6%)  bệnh  nhân  có  u  sùi  dễ  xuất  huyết,  24  (77,4%) bệnh nhân có phế quản bình thường (1  bệnh  nhân  liệt  dây  thanh).  Các  thủ  thuật  lấy  mẫu mơ giúp chẩn đốn xác định bao gồm sinh  thiết hạch ngoại biên (10 bệnh nhân, 32,3%), sinh  thiết qua soi phế quản ống mềm (8 bệnh nhân,  25,8%),  sinh  thiết  phổi  xun  thành  ngực  dưới  hướng dẫn chụp cắt lớp điện tốn (6 bệnh nhân,  19,4%),  sinh  thiết  màng  phổi  kín  (3  bệnh  nhân,  9,7%),  sinh  thiết  mô  thành  ngực  (1  bệnh  nhân,  3,2%), sinh thiết hở qua phẫu thuật lồng ngực (3  bệnh  nhân,  9,7%).  Thực  hiện  nhuộm  hóa  mơ  miễn  dịch  ghi  nhận  100%  mẫu  mơ  dương  tính  với  Cytokeratin  7,  48,4%  dương  tính  với  Carcinoembryonic  Antigen,  41,9%  dương  tính  với Thyroid Trancription Factor‐1, 87,1% dương  tính  với  Neuron  Specific  Enolase,  64,5%  dương  tính  với  Synaptrophysin,  58,1%  dương  tính  với  Chromogranin.  BÀN LUẬN  Gần  đây,  LCNCL  được  xem  là  thể  loại  thứ  tư của u thần kinh‐nội tiết ở phổi do lâm sàng  và  bệnh  lý  của  LCNCL  khác  biệt  so  với  carcinoid điển hình, carcinoid khơng điển hình  và  SCLC.  LCNCL  là  u  thần  kinh‐nội  tiết  kém  biệt  hóa,  có  độ  ác  cao  mà  hình  thái  giải  phẫu  bệnh  là  trung  gian  giữa  carcinoid  khơng  điển  hình và SCLC(8,16), có tỷ lệ mắc là 2,9% trong số  các ung thư phổi được phẫu thuật cắt bỏ(8), 19%  trong  số  các  carcinơm  thần  kinh‐nội  tiết  ở  phổi(17), 12% trong số carcinơm tế bào lớn khơng  biệt hóa(7). Độ tuổi trung bình của bệnh nhân là  60, nam nhiều hơn nữ (nhiều hơn gấp 2,5 lần),  hơn  60%  bệnh  nhân  hút  thuốc  lá(3,7,8,11,14).  Trong  nghiên  cứu  của  chúng  tơi,  bệnh  nhân  có  tuổi  trung  bình  là  57  ±  12  tuổi  (từ  29  tuổi  đến  82  tuổi),  tỷ  lệ  nam/nữ  là  2,4,  nhưng  chỉ  có  29%  bệnh  nhân  hút  thuốc  lá  với  số  gói/năm  trung  bình là 30 ± 7 (từ 20 đến 40 gói/năm). Vị trí tổn  thương  của  LCNCL  thường  ở  ngoại  biên.  Chun Đề Giải Phẫu Bệnh  Nghiên cứu Y học Garcia‐Yuste và cộng sự nhận thấy hai phần ba  LCNCL có tổn thương ở ngoại biên của nhu mơ  phổi(5). Paci và cộng sự ghi nhận chỉ có 1 trong  số  48  LCNCL  có  tổn  thương  ở  trung  tâm.  Vì  vậy, bệnh nhân LCNCL ít khi có các triệu chứng  ho,  ho  ra  máu,  viêm  phổi  sau  tắc  nghẽn(11).  Zacharias  và  cộng  sự  nhận  thấy  chỉ  có  19%  (4/21) bệnh nhân LCNCL có triệu chứng ho hay  ho  ra  máu(19).  Trong  nghiên  cứu  của  chúng  tôi,  các tổn thương LCNCL đa phần ở ngoại vi, với  54,9%  bệnh  nhân  có  phế  quản  bình  thường,  12,9%  bệnh  nhân  có  niêm  mạc  phù  nề  dễ  xuất  huyết, 9,7% bệnh nhân có niêm mạc sần sùi dễ  xuất huyết, chỉ có 22,6% bệnh nhân có u sùi dễ  xuất huyết quan sát được qua soi phế quản ống  mềm;  58,1%  bệnh  nhân  ho  khan,  22,6%  bệnh  nhân ho khạc đàm, 12,9% bệnh nhân ho ra máu.  Các triệu chứng thường gặp  của  LCNCL  là  đổ  mồ hơi trộm về đêm, hội chứng carcinoid, khó  thở, hội chứng giống cúm khơng  đặc  hiệu,  nốt  phổi  không  triệu  chứng,  đau  ngực.  Hội  chứng  cận  ung  thư  không  thường  gặp  ở  bệnh  nhân  LCNCL(1,11,14).  Trong  nghiên  cứu  của  chúng  tơi,  ngồi triệu chứng  ho  khan,  ho  khạc  đàm, ho  ra máu với các tỷ lệ xuất hiện như vừa đề cập,  bệnh  nhân  LCNCL  thường  có  đau  ngực  (64,5%),  khó  thở  (19,4%),  sốt  (12,9%),  sụt  cân  (6,5%), khò khè (3,2%).  Mặc  dù  các  hình  ảnh  X  quang  của  LCNCL  khơng  được  báo  cáo  chi  tiết,  chúng  tương  tự  như  hình  ảnh  X  quang  của  các  ung  thư  phổi  không  tế  bào  nhỏ  (Non  Small  Cell  Lung  Cancer: NSCLC) phổ biến khác. Trong các mơ tả  sự thay đổi về quang phổ của hình ảnh X quang  trong  các  ung  thư  thần  kinh‐nội  tiết  phổi  của  Forster  và  cộng  sự  năm  1989(4),  LCNCL  khơng  được mơ tả vì nghiên cứu của họ được báo cáo  trước khi có phân loại của WHO. Theo đề nghị  của  WHO,  đặc  tính  hình  thái  của  LCNCL  là  trung  gian  giữa  carcinoid  khơng  điển  hình  và  SCLC,  những  hình  ảnh  X  quang  của  LCNCL  cũng  có  thể  được  xem  là  trung  gian  giữa  carcinoid khơng điển hình và SCLC(2).   Trong  nghiên  cứu  của  Jung  và  các  đồng  163 Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 nghiệp, 8/11(73%) bệnh nhân LCNCL có khối u  hay  nốt  ở  ngoại  vi,  trong  khi  chỉ  có  3/11(27%)  bệnh  nhân  LCNCL  có  tổn  thương  trung  tâm  kèm xẹp phổi hoặc nút nhầy ngoại vi, hình ảnh  chụp cắt lớp điện tốn lồng ngực của bệnh nhân  LCNCL khơng đặc trưng và giống với hình ảnh  của  các  NSCLC  khác(9).  Tương  tự,  trong  nghiên  cứu của Oshiro và cộng sự có 32/38 (84%) khối u  nằm  ở  ngoại  vi  và  6/38  (16%)  ở  trung  tâm(10).  Bệnh nhân LCNCL có nốt hoặc khối u phổi điển  hình có bờ rõ, đa cung, đơi lúc có bờ nham nhở  lởm chởm hình tia. Chụp hình ảnh chụp cắt lớp  điện  tốn  lồng  ngực  ghi  nhận  bên  trong  các  nốt/khối u phổi có thể thấy hình phế quản khí,  tạo  hang,  vơi  hóa  hay  hoại  tử(9,10).  Vơi  hóa  bên  trong  u  được  nhìn  thấy  ở  9%  bệnh  nhân  LCNCL(13).  Có  thể  có  các  hình  ảnh  đi  kèm  như  dày  màng  phổi  hoặc  khí  phế  thũng  xung  quanh(9,10). Đa số các khối u có các ổ hoại tử bên  trong.  Các  khối  u  lớn  có  đậm  độ  khơng  đồng  nhất trên chụp cắt lớp điện tốn lồng ngực có độ  phân giải cao, trong khi u nhỏ khơng nhất thiết  phải hiển thị đậm độ kém đồng nhất mặc dù có  các  ổ  hoại  tử.  Tràn  dịch  màng  phổi  được  quan  sát  thấy  trong  24%  các  trường  hợp(10).  Trong  nghiên cứu của chúng tơi, có 3 (9,7%) bệnh nhân  có  tổn  thương  nốt  nhỏ  lan  tỏa,  3  (9,7%)  bệnh  nhân tràn dịch màng phổi, 5 (16,1%) bệnh nhân  xẹp phổi, 20 (64,5%) bệnh nhân có tổn thương u  phổi với đường kính trung bình là 36,9 ± 15,7 cm  (từ 40 cm đến 70 cm). Trong số 20 bệnh nhân u  phổi, chúng tơi ghi nhận có 3 (15%) tổn thương  u phổi tạo hang, 1 (5%) u phổi có tổn thương vơi  hóa, 7 (35%) u phổi có tổn thương phổi vệ tinh, 7  (35%) u phổi kèm tràn dịch màng phổi, 11 (55%)  u phổi có bờ ngồi đa cung, 7 (35%) u phổi có bờ  ngồi  lởm  chởm  hình  tia,  2  (10%)  u  phổi  có  bờ  ngồi đều rõ. Các tổn thương có xu hướng nằm  ở ngoại vi (77,4%). Soi phế quản ống mềm thấy 7  (22,6%)  bệnh  nhân  có  u  sùi  dễ  xuất  huyết,  24  (77,4%) bệnh nhân có phế quản bình thường (1  bệnh nhân liệt dây thanh). Do đặc điểm vị trí tổn  thương  và  do  bệnh  nhân  LCNCL  nhập  viện  thường  ở  giai  đoạn  muộn  (90,3%  bệnh  nhân  được  chẩn  đoán  xác  định  tại  giai  đoạn  IV  của  164 bệnh),  nên  các  thủ  thuật  giúp  chẩn  đoán  xác  định  LCNCL  là  sinh  thiết  hạch  ngoại  biên  (32,3%), sinh thiết qua soi phế quản (25,8%), sinh  thiết  phổi  xuyên  thành  ngực  dưới  hướng  dẫn  chụp cắt lớp điện tốn (19,4%), sinh thiết màng  phổi kín (9,7%), sinh thiết mơ thành ngực (3,2%),  sinh thiết hở qua phẫu thuật lồng ngực (9,7%).  Từ khi Travis và cộng sự xếp LCNCL thuộc  u  thần  kinh‐nội  tiết  của  phổi  vào  năm  1991(16),  việc  chẩn  đoán  LCNCL  được  thực  hiện  bằng:  đánh giá mơ học‐tế bào học, hóa mơ miễn dịch  hay giải phẫu bệnh. Năm 1999, Tổ chức Y tế Thế  giới  (WHO)  đã  đề  xuất  các  tiêu  chí  chẩn  đốn  mơ bệnh học cho LCNCL dựa vào: (a) đặc tính  hình thái thần kinh‐nội tiết (cấu trúc dạng tròn,  nơ hoa hồng hoặc mơ hình tăng trưởng dạng tua  gai); (b) tốc độ phân bào cao (> 10/10 HPFS); (c)  hoại  tử  (vùng  rộng);  (d)  tế  bào  học  khác  với  SCLC (kích thước tế bào lớn, hình đa giác, tỷ lệ  nhân‐tế bào chất thấp, mịn hạt bạch cầu ái toan  tế  bào  chất,  hạt  nhiễm  sắc  thơ);  (e)  nhuộm  hóa  mơ  miễn  dịch  dương  tính  với  một  hay  nhiều  chất  đánh  dấu  thần  kinh‐nội  tiết  như:  và  chromogranin  A,  synaptophysin  (15) NCAM/CD56  Tuy nhiên, quan sát dưới kính  hiển  vi  điện  tử  khơng  thể  thực  hiện  một  cách  thường  xuyên  trên  mẫu  bệnh  phẩm  nhỏ,  trong  khi kỹ thuật hố mơ miễn dịch giải quyết được  vấn  đề  này.  Các  chất  đánh  dấu  như  neuron‐ specific enolase (NSE), một kháng ngun màng  tế bào biểu mơ, carcinoembryonic antigen (CEA)  hiện  có  độ  đặc  hiệu  thấp.  Thyroid  Trancription  Factor‐1  (TTF‐1),  một  protein  chức  hạt  nhân  phiên  mã  đồng  vùng  nhằm  điều  hồ  sự  phát  triển của gia đình NKx2, sự  tăng trưởng tế bào  và sự biệt hố tế bào ở tuyến giáp, phổi và một  số vùng chọn lọc ở não. Ở các khối u phổi, TTF‐1  biểu  hiện  chủ  yếu  ở  loại  carcinôm  tuyến  và  u  thần kinh‐nội tiết độ ác cao, khơng có biểu hiện  ở  carcinơm  tế  bào  gai.  Những  phát  hiện  này  khơng những được chứng minh bằng phân tích  hố  mơ  miễn  dịch  mà  còn  bằng  phân  tích  biểu  hiện  những  bất  thường  về  gen.  Cytokeratin  7  (CK7), một loại protein có trọng lượng phân tử  trung bình trong nhóm Cytokeratin (CK) có tính  Chun Đề Giải Phẫu Bệnh   Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013  đặc  trưng  ở  các  tế  bào  biểu  mô  trong  carcinôm  tuyến xuất xứ từ nhiều cơ quan khác nhau, bao  gồm  cả  phổi.  Các  loại  carcinơm  tế  bào  gai  của  phổi  thường  nhuộm  âm  tính  với  CK7.  Các  kháng  thể  34βE12  được  ghi  nhận  trong  nhóm  CKs có trọng lượng phân tử cao (CKs 1, 5, 10 và  14) biểu hiện chủ yếu ở những biểu mơ hỗn hợp  hay lát tầng. Ở phổi, chất đánh dấu này xác định  các tế bào đáy và cận đáy ở các phế quản bình  thường,  và  ở  mơ  bướu,  nó  dương  tính  ít  ớ  carcinơm  tế  bào  gai  và  carcinơm  tế  bào  đáy.  Trong khi carcinơm tuyến và u thần kinh‐nội tiết  độ ác cao đặc biệt là âm tính. Cùng với p63, CKs  trọng lượng phân tử cao là những kháng thể đặc  hiệu  nhất  cho  carcinôm  tế  bào  gai.  Chất  đánh  dấu  34βE12  biểu  hiện  giới  hạn  chủ  yếu  ở  carcinôm  tế  bào  gai,  trong  khi  CK7  chủ  yếu  ở  carcinôm  tuyến.  Đáng  chú  ý,  CK5  là  một  trong  những  chất  đánh  dấu  đặc  hiệu  nhất  cho  carcinơm tế bào gai bổ sung cho phân tích vi dãy  số  về  DNA.  Phân  loại  ung  thư  phổi  dựa  trên  những  nghiên  cứu  biểu  hiện  của  gen  là  rất  cần  thiết  và  phù  hợp  với  phân  loại  của  WHO  với  những  đánh  giá  dựa  trên  hình  thái  học  thơng  thường. Tuy nhiên các loại carcinơm tế bào lớn  đã  xuất  hiện  những  nhóm  gen  đồng  hợp  tử  trong khối u và đưa đến phân loại qua phân tích  các  biểu  hiện  gen  này  ở  carcinơm  tuyến  hay  carcinôm  tế  bào  gai  đã  ghi  nhận  một  số  lớn  những  trường  hợp  này  là  carcinôm  tế  bào  lớn.  Đặc  biệt,  dựa  trên  các  biểu  hiện  bệnh  học‐lâm  sàng  và  siêu  cấu  trúc  cho  thấy  sự  liên  hệ  khép  kín với các phân loại mơ học khác của carcinơm  tuyến. Mặc dù chưa có các số liệu chính xác cuối  cùng, kết quả nghiên cứu của Rossi G. và  cộng  sự cho thấy sự thống nhất với những kết quả về  sinh học phân tử, và cần thiết xác định phân loại  nhỏ  hơn  các  loại  carcinôm  tế  bào  lớn  dựa  trên  kết  quả  phân  tích  hố  mơ  miễn  dịch  với  nhiều  kháng  thể  nhóm  nhỏ  hơn.  Hơn  nữa,  cách  nhuộm  hố  mơ  miễn  dịch  với  nhiều  chất  đánh  dấu cho thấy khơng có đối chọi với những phân  loại trước đây về carcinơm tế bào lớn, mà phản  ánh rõ những phân loại hình thái của carcinơm  tế bào lớn(12). Nghiên cứu của Hammar bằng siêu  Chun Đề Giải Phẫu Bệnh  Nghiên cứu Y học cấu trúc cho thấy phần lớn ung thư phổi (60%)  là  carcinôm  tuyến  với  biểu  hiện  TTF‐1  và  CK7  dương  tính,  22%  là  carcinơm  tế  bào  gai  chỉ  có  biểu hiện 34βE12 dương tính, 9% là carcinơm tế  bào lớn dương tính với CD56 và dương tính với  TTF‐1  và/hoặc  CK7,  nhưng  khơng  nhuộm  dương với 34βE12. Trong 9% trường hợp này, có  50%  trường  hợp  cùng  dương  tính  với  CD56,  TTF‐1 và CK7, 25% trường hợp dương với TTF‐ 1/CD56  và  50%  trường  hợp  dương  tính  với  CD7/CD56.  Những  trường  hợp  còn  lại  được  phân vào nhóm carcinơm tế bào lớn khơng đặc  hiệu hay còn gọi là carcinơm thần kinh‐nội tiết tế  bào  lớn  trên  những  bệnh  phẩm  phẫu  thuật,  được xác định bằng CD56 dù là bệnh phẩm sinh  thiết  nhỏ(6).  Theo  Rossi  G.  và  cộng  sự,  phân  nhóm  ung  thư  phổi  cần  bao  gồm  cả  loại  carcinôm  thần  kinh‐nội  tiết  tế  bào  lớn  với  tên  phân  nhóm  là  carcinơm  nội  tiết  thần  kính  có  TTF‐1 (+) để phân biệt với carcinơm tế bào nhỏ  hơn là phân vào nhóm carcinơm khơng phải tế  bào nhỏ. Bằng kỹ thuật chẩn đốn siêu cấu trúc,  cho thấy một số nhỏ carcinơm tế bào lớn khơng  có biểu hiện của các chất đánh dấu thường dùng  như  CK7  và  34βE12.  Tuy  nhiên,  sự  tồn  tại  dương tính cả hai chất đánh dấu CK7 và 34βE12  khơng chắc chắn chẩn đốn carcinơm tế bào gai‐ tuyến  trên  mẫu  sinh  thiết  nhỏ,  chỉ  chẩn  đốn  được trên mẫu sinh thiết phẫu thuật với ít nhất  10% tồn mơ u có biểu hiện vừa carcinơm tế bào  gai và carcinơm tuyến. Những trường hợp như  vậy cho thấy biểu hiện gen phức tạp trong ung  thư phổi. Những trường hợp carcinơm đa dạng  tế  bào,  chẩn  đoán  dựa  vào  những  tế  bào  u  dị  dạng rải rác và nhuộm pan‐CK (+), thì khơng có  biểu  hiện  gì  khi  nhuộm  hố  mơ  miễn  dịch,  vì  carcinơm  đa  dạng  tế  bào  là  biểu  hiện  q  mức  của u tân sinh biểu  mơ  khơng  biệt  hố  có  hình  thái giống ung thư mơ liên kết, với những vùng  giống  ung  thư  mơ  liên  kết  còn  gọi  là  carcinosarcơm,  và  nó  ít  dương  tính  với  CK7  và  TTF‐1  hơn  các  carcinơm  phổi  như  qui  ước(12).  Trong nghiên cứu của chúng tơi, 100% mẫu mơ  dương tính với Cytokeratin 7, 87,1% dương tính  với  Neuron  Specific  Enolase,  64,5%  dương  tính  165 Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 với  Synaptrophysin,  58,1%  dương  tính  với  Chromogranin,  48,4%  dương  tính  với  Carcinoembryonic  Antigen,  41,9%  dương  tính  với  Thyroid  Trancription  Factor‐1.  Tuy  nhiên,  đây là những kháng thể cơ bản dùng trong chẩn  đốn  carcinơm  tế  bào  lớn.  Để  có  những  nhận  định  chính  xác  hơn  về  phân  loại  mơ  học  nhỏ  hơn  cho  các  loại  carcinôm  tế  bào  lớn  hay  đánh  giá tiên lượng cho loại ung thư này, theo chúng  tơi,  cần  thực  hiện  nhuộm  hố  mơ  miễn  dịch  thêm  nhiều  chất  đánh  dấu  khác  như:  34βE12,  CD56,  Anti–Phosphohistone  H3,  PAX‐5,  p63,  Napsin A… Ngồi ra, những nghiên cứu về gen  cũng giúp ích nhiều trong q trình điều trị theo  cá thể và tiên lượng cho loại bệnh ung thư này.  10 11 KẾT LUẬN  Chúng  tôi  thấy  rằng  đau  ngực  và  ho  là  những  triệu  chứng  thường  gặp  nhất  ở  bệnh  nhân LCNCL, hình ảnh tổn thương của LCNCL  cũng tương tự như hình ảnh các u phổi tiến triển  khác, phần lớn các LCNCL nằm ở ngoại vi phổi,  nhưng  cũng  có  thể  có  vị  trí  ở  vùng  trung  tâm  phổi.  Cytokeratin  7,  Thyroid  Trancription  Factor‐1  có  thể  giúp  phân  loại  nhỏ  hơn  các  LCNCL.  Tuy  nhiên,  cũng  cần  thực  hiện  thêm  những  chất  đánh  dấu  khác  để  có  chẩn  đốn  phân  loại  mơ  học  rõ  hơn  và  tiên  lượng  bệnh  chính xác hơn.  12 13 14 15 16 TÀI LIỆU THAM KHẢO  166 Asamura  H,  Kameya  T,  Matsuno  Y,  et  al.  (2006),  “Neuroendocrine  neoplasms  of  the  lung:  a  prognostic  spectrum”, J Clin Oncol, 24, pp.70‐76.  Chong  S,  Lee  KS,  Chung  MJ  et  al.(2006),  “Neuroendocrine  Tumors  of  the  Lung:  Clinical,  Pathologic,  and  Imaging  Findings”, RadioGraphics, 26, pp.41‐58.  Dresler  CM,  Ritter  JH,  Patterson  GA  et  al.  (1997),  “Clinical‐ pathologic  analysis  of  40  patients  with  large  cell  neuroendocrine carcinoma of the lung”, Ann Thorac Surg, 63,  pp.180‐185.  Forster  BB,  Muller  NL,  Miller  RR  et  al.  (1989),  ʺNeuroendocrine carcinomas of the lung: clinical, radiologic,  and pathologic correlation”, Radiology, 170, pp.441‐445.  Garcia‐Yuste  M,  Matilla  JM,  Alvarez‐Gago  T  et  al.  (2000),  “Prognostic factors in neuroendocrine lung tumors: a Spanish  Multicenter  Study.  Spanish  Multicenter  Study  of  Neuroendocrine Tumors of the Lung of the Spanish Society of    17 18 19 Pneumonology  and  Thoracic  Surgery  (EMETNE‐SEPAR)”.  Ann Thorac Surg70, pp.258‐263.  Hammar  S  (1987),  “Adenocarcinoma  and  large  cell  undifferentiated  carcinoma  of  the  lung”,  Ultrastruct  Pathol,  11, pp.263‐291.  Hammond ME, Sause WT (1985), “Large cell neuroendocrine  tumors  of  the  lung:  clinical  significance  and  histopathologic  definition”, Cancer, 56, pp.1624‐1629.  Jiang  SX,  Kameya  T,  Shoji  M  et  al  (1998),  “Large  cell  neuroendocrine  carcinoma  of  the  lung:  a  histologic  and  immunohistochemical  study  of  22  cases”,  Am  J  Surg  Pathol  22, pp.526‐537.  Jung  KJ,  Lee  KS,  Han  J  et  al  (2001),  ”Large  cell  neuroendocrine  carcinoma  of  the  lung:  clinical,  CT,  and  pathologic  findings  in  11  patients”,  J  Thorac  Imaging,  16,  pp.156‐162.  Oshiro Y, Kusumoto M, Matsuno Y, et al (2004), “CT findings  of surgically resected large cell neuroendocrine carcinoma of  the lung in 38 patients”, Am J Roentgenol, 182, pp.87‐91.  Paci  M,  Cavazza  A,  Annessi  V  et  al  (2004),  “Large  cell  neuroendocrine  carcinoma  of  the  lung:  a  10‐year  clinicopathologic retrospective study”, Ann  Thorac  Surg,  77,  pp.1163‐1167.  Rossi  G,  Marchioni  A,  Milani  M  et  al  (2004),  “TTF‐1,  Cytokeratin 7, 34βE12, and CD56/NCAM Immunostaining in  the Subclassification of Large Cell Carcinomas of the Lung”,  Am J Clin Pathol, 122, pp. 884‐893  Takamochi K, Yokose T, Yoshida J et al (2003), “Calcification  in large cell neuroendocrine carcinoma of the lung”, Jpn J Clin  Oncol, 33, pp.10‐13.  Takei  H,  Asamura  H,  Maeshima  A  et  al  (2002),  “Large  cell  neuroendocrine  carcinoma  of  the  lung:  a  clinicopathologic  study of eighty‐seven cases”, J Thorac Cardiovasc Surg, 124,  pp.285‐292.  Travis  WD,  Colby  TV,  Corrin  B,  et  al  (1999),  “Histological  typing of lung and pleural tumors”, 3rd ed. Berlin, Germany:  Springer‐Verlag, pp.5‐98.  Travis  WD,  Linnoila  RI,  Tsokos  MG  et  al  (1991),  “Neuroendocrine  tumors  of  the  lung  with  proposed  criteria  for  large‐cell  neuroendocrine  carcinoma:  an  ultrastructural,  immunohistochemical,  and  flow  cytometric  study  of  35  cases”, Am J Surg Pathol, 15, pp.529‐553.  Travis  WD,  Rush  W,  Flieder  DB  et  al  (1998),  ”Survival  analysis  of  200  pulmonary  neuroendocrine  tumors  with  clarification of criteria for atypical carcinoid and its separation  from typical carcinoid”, Am J Surg Pathol, 22, pp.934‐944.  Yesner R (1983), “Small cell tumors of the lung”, Am J Surg  Pathol, 7, pp.775‐785.  Zacharias J, Nicholson AG, Ladas GP et al (2003), “Large cell  neuroendocrine  carcinoma  and  large  cell  carcinomas  with  neuroendocrine  morphology  of  the  lung:  prognosis  after  complete  resection  and  systematic  nodal  dissection”,  Ann  Thorac Surg, 75, pp.348‐352.    Ngày nhận bài báo          Ngày phản biện nhận xét bài báo:  Ngày bài báo được đăng:      15‐06‐2013  20‐06‐2013  15–07‐2013  Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh   ... tư của u thần kinh‐nội tiết ở phổi do lâm sàng và  bệnh lý của  LCNCL  khác  biệt  so  với  carcinoid điển hình, carcinoid khơng điển hình  và  SCLC.  LCNCL  là  u  thần kinh‐nội tiết kém ... dương với 34βE12. Trong 9% trường hợp này, có  50%  trường hợp cùng  dương  tính  với  CD56,  TTF‐1 và CK7, 25% trường hợp dương với TTF‐ 1/CD56  và  50%  trường hợp dương  tính  với  CD7/CD56.  Những  trường hợp ... cần  bao  gồm  cả  loại  carcinôm thần kinh‐nội tiết tế bào lớn  với  tên  phân  nhóm  là  carcinơm  nội  tiết thần kính  có  TTF‐1 (+) để phân biệt với carcinơm tế bào nhỏ  hơn là phân vào nhóm carcinơm khơng phải tế