Nội dung ebook trình bày những kiến thức cơ bản và đầy đủ nhất về hóa học hữu cơ của các loại thuốc - những dược phẩm đã được y học sử dụng trong thực tiễn điều trị ở thế kỷ 20 và đầu thế kỷ 21. Cuốn sách cũng phản ánh sự phát triển hóa học của thuốc, xem xét những nguyên lý hiện đại của quá trình tổng hợp các loại hợp chất có hoạt tính dược lý và phương pháp chọn lựa ra những thuốc có hiệu quả nhất để điều trị bệnh.
Tác dụng chống viêm tuyệt vời thể hoạt chất pyrazolidindion, có chứa nhóm diarylhydrazin cấu tạo Như vậy, phenylbutazon (butadion 112), chất trước sử dụng chất giảm đau hạ sốt (antipyretic), khoảng 10 năm trở lại sử dụng thuốc chống viêm khớp hiệu Thuốc hóa dược tổng hợp phương pháp trùng ngưng hợp chất hydrazobenzen (109) với dẫn xuất axit malonic (110) (111) có mặt bazơ (natri etylat) dung môi xylen Hydrazobenzen dễ dàng thu tiến hành dimer hóa gốc tự aminophenyl, gốc tạo thành khử nitrobenzen (108) xúc tác kim loại (Pd/C Fe): 5.3.5 Imidazol với khả chống ký sinh vật, chống cao huyết áp hoạt tính sinh học khác Các loại thuốc có nguồn gốc tổng hợp hay có nguồn gốc từ sinh vật thường có chứa nhân imidazol Imidazol khơng chứa nhóm (113) thể vài hoạt tính sinh học, có khả ức chế enzym thromboxane B-2 (enzym tham gia vào trình chuyển hóa axit arachidonic) Điều dẫn tới tăng nồng độ prostacyclin cản trở qua trình đơng tụ máu histamin (114) amin có nguồn gốc tự nhiên thể vai trò chất truyền xung động thần kinh thể Ở trạng thái tự do, hoạt chất gây dị ứng Ở dạng dihydroclorua, sử dụng 119 để chữa bệnh viêm khớp, bệnh phong tê thấp bệnh dị ứng khác Dẫn xuất imidazol dazoxyben (115) thể mạnh hoạt tính sinh học chống lại tạo thành thromboxane gây ghẽn mạch Dazoxyben thu cách trùng ngưng phenol (116) với cloetanol (117) thành cloetylete n-hydroxybenzamid (118), nguyên tử clo thay imidazol Tiếp theo, sau thủy phân nhóm amid hợp chất trung gian (119) người ta thu thuốc (115): Hơn 30 năm trước, y học lâm sàng đưa vào sử dụng loại thuốc hữu ích tiêu diệt trùng roi (trichomonas), loại thuốc tổng hợp tảng 5nitroimidazol Cùng nhóm với loại thuốc chất chống ký sinh trùng (diệt trùng roi) metronidazol (125) tinidazol (126) Quá trình tổng hợp nhân imidazol thực diamin (120) – trình đóng vòng dẫn xuất diaxetyl etilendiamin (121) với có mặt CaO Sản phẩm tạo thành 2metylimidazolin (122) bị dehydro hóa xúc tác niken tạo thành diazol (123), sau xử lý tiếp với hỗn hợp nitro hóa nhiệt độ cao (1400 C) Ở bước cuối cùng, nitroimidazol bị ankylhóa vị trí N-1 oxirane 2-brometanol (124) thu metronidazol (125): 120 Đã nửa kỷ qua, để làm giảm huyết áp nhãn cầu điều trị bệnh thiên đầu thống người ta sử dụng alcaloit pilocarpin (alcaloit tách từ Pilocarpus p Jaborandi từ năm cuối kỷ 19) Quá trình tổng hợp hoạt chất este etyl 3-etoxycacbonylpentanoat (127), este bị formyl hóa thành dẫn xuất 2-formyl (128) nhóm formyl sau bị khử tới hydroxymetyl Rượu (129) đóng vòng tạo thành axit cis-pilopovoic (lacton 130), sau chuyển hóa qua chất trung gian cloanhydrit tạo thành 4-diazirinoyllacton (131) phản ứng với diazometan Chất (131) tác dụng oxit bạc etanol bị tách nitơ chuyển thành este axit homopilopovic (132) Sau este bị thủy phân, dạng axit tự thông qua chất trung gian cloanhydrit chuyển thành dẫn xuất diaziridinoylmetyl (133) Dẫn xuất tác dụng anhydrit axit axetic biến đổi thành axyl oxyxeton (134), tiếp tục bị đóng vòng điều kiện phản ứng Mannich với amoniac formaldehit tạo thành nhân imidazol Ở giai đoạn cuối cùng, nhà hóa học tiến hành phản ứng metyl hóa nhân imidazol vị trí N-1, thu pilocarpin (135): 121 Vòng imidazol bị hydro hóa phần thường thành phần cấu tạo loạt loại biệt dược Ví dụ như, hai dẫn xuất imidazolin – lofexidin (139) clophelinum (144) – chất chống cao huyết áp, chúng không giống cấu tạo, mà tương đồng chế tác dụng sinh học (phong tỏa giải phóng adrelanin – adrenergic antagonist) Trong q trình tổng hợp lofexidin (139), vòng imidazolin tạo thành nhờ tác dụng 2-clopropionitril (137) với 2,6-diclophenol (136) môi trường kiềm xúc tác KI Sản phẩm O-ankyl hóa (138) sau trùng ngưng với etilendiamin với có mặt xúc tác carbon disulfit Trong trình trùng ngưng tạo thành hydroxyanua: Clophelinum, sử dụng điều trị bệnh tăng huyết áp, điều chế từ tetrametylthiuramdisulfit (anhydrit axit dithiocarbaminic, 140), trước tiên chất (140) bị phá hủy tác dụng clo thành diclometylenimmoni clorua (141) Tiếp khơng cần tinh chế, cho phản ứng với 2,6-dicloanilin, thu chloramidin (142) Dẫn xuất dễ dàng tạo muối với etilendiamin muối tạo thành (143) 122 đóng vòng thành clophelinum (144) nung nóng từ 20 đến 1000C (sự ngưng tụ kèm với việc tách loại nhóm dimetylamin): Oxymetazolin (147) có cấu tạo tương tự với hai dẫn xuất imidazolin (139) (144) xem xét trên, dễ dàng phản ứng với thụ thể α-adrenergic (adrenergic receptor) có tác dụng làm co mạch Chất ban đầu (146) tổng hợp phản ứng clometyl hóa phenol (145) theo chế electrophil Nhóm bị định hướng vào vị trí C-5 cản trở khơng gian tạo nhóm tret-butyl nhân phenol Hợp chất (146) bị xyan hóa, dẫn xuất tạo thành đun nóng với etilendiamin cho ta oxymetazolin (147): Hai loại thuốc trợ tim – enoxymon (150) pyroxymon (151) – có chứa nhóm imidazolin Trong trình tổng hợp chúng, người ta tiến hành phản ứng axyl hóa 4ankylimidazolin-2-on (149) cloaroyl (148) theo phản ứng Friedel-Crafts: Các dẫn xuất benzimidazol, dibazolum (152) sử dụng rộng rãi điều trị bệnh, hợp chất tổng hợp tương tự alcaloit papaverin Nó thể 123 hoạt tính chống đau co thắt sử dụng để điều trị chứng co thắt thành mạch máu trợ giúp hệ quan nội tạng Ngày nhà khoa học cho rằng, hoạt chất sinh thích nghi (adaptogen - dược phẩm làm tăng sức đề kháng thích ứng thể) hiệu bệnh cảm cúm có liên quan đến thay đổi thời tiết Quá trình tổng hợp dựa phản ứng ngưng tụ đóng vòng nung nóng ophenylendiamin với axit phenylaxetic: Một dẫn xuất có hoạt tính sinh học dãy benzimidazol phurodazol (156) – dược phẩm chống giun sán , cơng thức cấu tạo có dị vòng furan pyridin Bước trình tổng hợp thuốc hóa dược phản ứng trùng ngưng fufurol với 1,2-diamin-4-nitrobenzen (153) đun nóng có mặt benzoquinon Nitrobenzimidazol (154) tạo thành trình tiếp tục bị khử hóa thành arylamin, sau ngưng tụ với este etyl axetoaxetat cho sản phẩm aminocrotonat (155) Sản phẩm enamin tiếp tục bị đóng vòng nội phân tử tác dụng nhiệt, tạo thành hỗn hợp hai đồng phân, từ hỗn hợp này, phurodazol (156) tách phương pháp kết tinh phân đoạn: 5.3.6 Dẫn xuất thiazol Vitamin B1 Dị vòng thiazol thành phần quan trọng Vitamin B1 (thiamin, 157): 124 Thiamin định trường hợp chức hệ thần kinh bị sai lệch Trong thể người, thiamin bị photpho hóa (q trình xảy gan) thành este mono-, di-, tri photphat Ở dạng thiaminpyrophotphat, co-enzym cocarboxylase (158), vitamin tham gia vào q trình chuyển hóa quan trọng, ví dụ q trình cacboxyl hóa decacboxyl hóa α-xetoaxit Cụ thể, chuyển hóa axit pyruvic thành phần axetyl chuyển chúng tới coenzym A Cocarboxylase sử dụng điều trị bệnh đái đường, xơ cứng điều hòa nhịp tim Một điểm thú vị, chất tổng hợp tương tự thiamin mở vòng thiazol – benfothiamin (159) – theo tính chất dược lý gần với vitamin B1 cocarboxylase, dễ dàng thẩm thấu qua biomembran tương đối bền tác dụng enzym thiaminease (enzym làm phân hủy thiamin) Hoạt chất định cần bổ sung vitamin, điều trị chứng rối loạn nhịp tim, chứng xơ cứng xơ vữa động mạch Thiamin (157) tổng hợp q trình ankyl hóa dẫn xuất thiazol (167) brommetylpyrimidin (163) Hợp chất (163) điều chế phản ứng đóng vòng chất axetamidin (160) với dẫn xuất acrylonitril (161) phản ứng brom hóa hợp chất trung gian etoxymetylpirimidin (162) hydrobromua Thiazol (167) tạo thành nhờ q trình trùng ngưng đóng vòng thioformamid (164) với 3-brom-4-oxo-1axetoxypentan (165), với thủy phân môi trường kiềm este (166) Các anion cấu tạo thiamin (157) Cl-, Br- H2PO4- : 125 5.3.7 Các loại thuốc kích thích thần kinh có chứa dị vòng oxadiazol tetrazol Hai dẫn xuất tiêu biểu có chứa nhóm phenylpropyl vị trí N-3 1,2,3oxadiazol ứng dụng nhiều y học sydnophen (170) sydnocarb (171) Nhân dị vòng chúng ion lưỡng cực dạng mesomer (dị vòng mesoionic với tổng điện tích trung hòa gọi sydnon) Một cách hình thức hai thuốc hóa dược có chứa phân tử cấu trúc phenamin (xem phần 4.1) thể hiện, tương tự phenamin, hoạt tính kích thích thần kinh mạnh, lại khác với phenamin, không gây tượng lệ thuộc vào thuốc (không gây nghiện) Chúng định điều trị chứng suy nhược thể có liên quan tới suy kiệt vận động hoạt động trí não điều trị rối loạn thần kinh Quá trình tổng hợp dựa Nnitrozo hóa dẫn xuất N-xyanometyl phenamin (168) thành dẫn xuất nitrozo (169), chất (169) bị đóng vòng mơi trường axit thành sydnophen (170) Tương tác phenylisoxyanat với sydnophen (170) cho sản phẩm dẫn xuất phenylcarbamoyl sydnonimin – sydnocarb (171): Dẫn xuất dị vòng năm cạnh với nguyên tử nitơ dị vòng 1,5pentametylentetrazol (corazol, 172) sử dụng thuốc hồi sức (chất kích thích hoạt động hệ thần kinh trung ương) xảy ức chế hệ tim mạch hô hấp, bị ngộ độc ma túy hay thuốc ngủ Đã tổng hợp corazol cách 126 tác dụng lượng dư axit hydrazoic với xiclohexanon có mặt kẽm clorua photphopentaoxit Giả thiết rằng, giai đoạn tạo thành sản phẩm caprolactam dạng imin, trình ngưng tụ đóng vòng với phân tử axit hydrazoic thứ hai cho chất kích thích (stimulator) (172): 5.4 Tổng hợp loại thuốc hóa dược với dị vòng sáu cạnh 5.4.1 Những dẫn xuất pyran với vitamin (vitamin E), hoạt tính chống tăng huyết áp hoạt tính sinh học khác Những thuốc kháng sinh tự nhiên có tác dụng kháng khuẩn thường chứa nhân perhydropyrane Liên quan đến loại dẫn xuất kể đến streptomycin, canamisin, neomisin Streptomycin – thu từ nấm Streptomyces globisporum – dùng để chữa bệnh lao Nó ngăn chặn tổng hợp protein vi trùng lao (mycobacterium) vốn có mối liên hệ với ribosom dẫn đến việc làm sai lệch chức ARN vi khuẩn gây bệnh Các thuốc kháng sinh nói tổng hợp cơng nghệ sinh học Vào năm 1981 người ta xác định cấu tạo loại độc dược tự nhiên mạnh – brevetoxin B Nó sản phẩm loại tảo biển có tên Gymnodinium breve cấu tạo từ 11 dị vòng ngưng tụ chứa oxi, số có dị vòng hydropyrane Vào năm 1995 tiến hành tổng hợp hoàn chỉnh hợp chất với 23 tâm bất đối xứng Năm 1992, lần nhà khoa học thông báo chiết xuất xác định công thức cấu tạo scvalestatin (được chiết xuất từ Phoma sp.) axit saragosoic (từ Sporomiella intermedia) – hai chất ức chế vô hiệu enzym scvalenesynthetase, loại enzym kiểm tra sinh tổng hợp cholesterol động vật có vú: 127 Cả hai chất gây ức chế có cấu tạo tương tự chứa nhân 2,8-dioxabixiclo(3.2.1)octan (vòng 1,3-dioxan, ngưng tụ với vòng tetrahydrofuran) Cách không lâu, hợp chất với 10 trung tâm bất đối xứng tổng hợp thành công (bao gồm khoảng 30 quy trình, với hiệu suất đạt từ 0,01 đến 4%) Những hợp chất thủy tổ họ hợp chất có hoạt tính sinh học, có tiềm đặc biệt việc điều trị chứng bệnh xơ vữa động mạch – dạng bệnh tim mạch mãn tính, phổ biến nay, liên quan tới tượng tăng cholesterol máu Những loại thuốc có nguồn gốc tổng hợp thuộc họ pyrane, ứng dụng y học nay, dẫn xuất benzopyran Có giá trị vitamin E, xác nhóm chất, gọi tocopherol (ví dụ như, α-tocopherol, (2)), với nhân thocol (1): 128 Atropin (2) có thuộc họ bạch anh (Solanoceae), sản xuất công nghiệp cách chiết từ rễ benladon (Atropa Belladonna), hạt cà độc dược loại khác Nó có hoạt tính chống đau co thắt thường định trường hợp đau co thắt ổ bụng (bệnh viêm loét bệnh khác) Hoạt chất có khả giãn đồng tử mạnh ứng dụng thực tiễn để chẩn đoán điều trị bệnh bệnh mắt Atropin dùng thuốc giải độc trường hợp ngộ độc ma túy, thuốc ngủ chất độc khác, chẳng hạn muscarin , v.v Atropin kháng thể chất trên, loại bỏ chúng khỏi - thụ thể sinh học (ví dụ loại bỏ muscarin khỏi thụ thể cholin) Khi tác dụng với thụ thể cholin, cản trở thâm nhập vào thụ thể phân tử neuromeditor ngoại biên kích thích axetylcholin , điều dẫn đến trương lực loại bỏ đau co thắt Alcaloit cocain (3) có (0,5%) bụi Erythroxylon coca Nam Mỹ gieo trồng Ấn Độ, Srilanca Indonesia Cocain dùng để gây tê bề mặt (gây tê chỗ - local aenesthesia) giác mạc mắt, miệng, mũi quản Nó kích thích đầu mút dây thần kinh (neuronal terminus) đồng thời tác động đến hệ thần kinh trung ương, tạo cảm giác sảng khoái làm tan biến mệt mỏi Đôi cảm giác hưng phấn thay ức chế (indepression), sử dụng chúng thời gian dài dẫn đến tình trạng quen thuốc nghiện cocain (ngộ độc cocain - cocainism) Cocain khơng chất ma túy, mà độc dược cực mạnh Cocain lần tách dạng tinh khiết vào năm 1860, tổng hợp vào năm 1902 Hoạt chất tồn dạng bốn đồng phân (3a–3d), số đồng phân trans(e, e) (3c) bền đồng phân lại, đồng phân (-)-cocain (3a) với cấu trúc cis(2a,3e) có hoạt tính mạnh cả: 203 Q trình tổng hợp atropin cocain cơng nghiệp thực dựa furane Bốn giai đoạn chung hình thành nên nhân tropan (8) bao gồm: 2,5dimetoxyl hóa furane metanol với có mặt brom thành dihydrofuraen (4); tiếp theo, hydro hóa sản phẩm vừa thu thành dẫn xuất tetrahydro (5); thực phản ứng mở vòng mơi trường axit axetal (5) thành aldehit axit sucxinic (6); tiến hành phản ứng trùng ngưng đóng vòng dialdehit vừa thu với metylamin muối dikali metylat axit axetondicarbonoic (dạng enol, 7) Bằng cách thu 2-metoxycacbonyl (tropanon, 8) sử dụng để tổng hợp atropin (2) cần phải hydro hóa, decarboxyl hóa khử hóa thành rượu tropin (9) Tropin tiếp tục bị ete hóa (đun nóng) với axit tropoic (11) (3-hydroxy-2-phenylpropionoic), axit tổng hợp cách khử etylmalomat (10), chất thu từ phản ứng trùng ngưng etylformiat este phenylaxetat: Trong trường hợp tổng hợp cocain (3), nhóm oxo vị trí C-4 tropanon (8) khử thành rượu cho benzoylclorua tác dụng với tropanol (12) (metylate ecgonin) thu cocain dạng hỗn hợp đồng phân triệt quang Bằng 204 cách tách đồng phân quang học thu đồng phân có hoạt tính mạnh (-)-cis(2a,3e)-cocain (3a): Một phần cocain sản xuất từ nguồn nhiên liệu tự nhiên phương pháp chiết xuất từ coca, phương pháp bán tổng hợp Ngồi cocain, coca chứa mười loại alcaloit khác có chung cấu tạo tổng quát (13), khác gốc tự nhóm este Vì sau tách cocain khỏi dịch chiết chung, hỗn hợp lại đem thủy phân thành ecgonin (14), tiếp tiến hành este hóa metanol thành (12) Cuối năm 1990 sản lượng cocain tồn giới đạt gần 0,7 nghìn tấn/năm Nhân 1-azabixiclooctan quinuclidin phần thuốc, mà khản tác dụng sinh học chúng xác lập cấu tạo nhóm Ví dụ như, 3-axetoxyquinuclidin (15, R=Me) dùng y học dạng salixilat với tên gọi aceclidin giúp làm tăng trình co bóp ruột, bàng quang, tử cung [trong trường hợp trương lực – atony, (còn gọi atonia, atonic)] Hoạt tính cholinomimetic (tác dụng tương tự acetylcholine) (15) cho phép sử dụng loại thuốc bị tăng nhãn áp hay giúp thu hẹp Nhóm axetyl thay nhóm benzoyl dẫn đến thay hoàn toàn tranh dược lý nó, oxylidin (16, R=Ph) bộc lộ tác dụng an thần giảm huyết áp (được định trường hợp trầm cảm, bệnh rối loạn nhân cách, bệnh thần kinh khác, bệnh tăng huyết áp) Dẫn xuất tetrametyl quinuclidin thể hoạt tính phong tỏa hạch) Muối bậc bốn temechinum (17, RX=HBr) – định trường hợp loét dày tá tràng, điều trị cao huyết áp Trong đó, hợp chất tương tự – imechinum (18, RX=MeI) 205 tìm ứng dụng việc điều hòa huyết áp gây mê (dùng để cắt tăng huyết áp kịch tính): Q trình tổng hợp vòng quinuclidin với vị trí nhóm oxo mong muốn thực phản ứng trùng ngưng nội phân tử theo Dickman (với có mặt tác nhân kiềm mạnh) dẫn xuất dietoxycacbonyl piperidin (19), chất điều chế từ 4-metylpiperidin qua hợp chất trung gian axit isonicotinoic Sau dẫn xuất 2etoxycacbonyl quinuclidon (20) bị thủy phân decacboxyl hóa, hợp chất trung gian quinuclidon bị khử thành rượu, tiếp tục bị axyl hóa thành dược phẩm tương ứng (15) (16): 5.7 Dẫn xuất azabixiclononan sử dụng thuốc giảm đau Cảm giác đau tín hiệu tự nhiên thể có thay đổi bất thường chức thể, bị chấn thương nguy hiểm, vết cắt, bỏng … Trong trường hợp này, xuất đau dội vượt sức chịu đựng đặt vấn đề phải kiểm soát đau làm giảm đau việc sử dụng loại biệt dược – thuốc giảm đau (analgetic) gây tê (anesthetic) Hiện nay, khoa học xác định loạt quan thụ cảm 206 (thụ thể) cảm giác đau ngoại biên, thụ cảm quan bị phong tỏa hoạt chất gây tê chỗ Ta biết cảm giác đau xuất trình viêm nhiễm tăng tốc độ trình sinh tổng hợp prostaglandin Các chất tác dụng lên quan thụ cảm chỗ tạo nên cảm giác đau Nồng độ prostaglandin kiểm soát hai enzym – cyclooxygenase lopoxygenase, hai tham gia vào q trình chuyển hóa axit arachidonic thành chất điều hòa q trình sinh học (bioregulator) Cơ chế giảm đau aspirin (xem phần 4.5) dãy tác nhân chống viêm không steroit (ví dụ, chất thuộc nhóm pirazol, xem phần 5.3.4) dựa sở ức chế hoạt tính enzym cyclooxygenase, giảm nồng độ prostaglandin làm giảm tín hiệu đau đớn Những dẫn xuất có khung morphin , với cấu trúc tương tự đơn giản hóa - họ morphinan, dẫn xuất azosin (benzomorphan), 4-aryl-piperidin (xem phần 5.4.3) – tập hợp thành nhóm chất có dược tính giảm đau với chế tác dụng khác – tác dụng lên hệ thần kinh trung ương Những chất giảm đau tương tác với thụ cảm quan họ opirat (opioid receptor) hệ thần kinh trung ương, dẫn tới (theo nguyên nhân chưa xác định được) thay đổi tín hiệu đau đớn Khi thân tín hiệu đau đớn khơng bị tiếp tục truyền từ thụ cảm quan chỗ đau tới hệ thần kinh trung ương, người bệnh khơng cảm nhận đau đớn 5.7.1 Nhóm pentazosin Những thuốc giảm đau pentazosin (1), cyclazosin (2) phenazosin (3) thuộc nhóm dẫn xuất benzo-2-azabixiclo[3.3.1]nonan (benzomorphan): Chất pentazosin (1) – sử dụng với mục đích thương mại từ năm 1967, hoạt chất với cấu trúc dạng đơn giản morphin Hoạt chất giữ hoạt tính giảm đau cao morphin lại giảm cách đáng kể khả gây nghiện (sự phụ thuộc thể chất) người bệnh thuốc Ít sử dụng 207 cyclazosin (bởi hoạt tính tạo ảo giác thuốc) phenazosin (bởi có xuất nghiện thuốc) Thuốc giảm đau (1-3) điều chế dựa phản ứng benzyl hóa khử muối pyridinium (4) dẫn xuất Grignard (5) Phản ứng tổng hợp dihydropyridin (6) ví dụ đặc biệt phản ứng cộng hợp nucleophil anion cacbonium vào vị trí α vòng pyridin phần khơng gian bị cản trở lớn Bước tiếp theo, ta thực phản ứng khử enamin (6) thành tetrahydropyridin (7), sau thực phản ứng electrophil nội phân tử vòng thơm (HBr đậm đặc, 1400C, 24h) Khi tiến hành ankyl hóa nhân benzen với xúc tác axit tạo thành hai cacbocation với nhóm metyl vị trí C-3 dị vòng phân bố theo dạng axial (7a) equatorial (7b) Q trình đóng vòng tạo thành cặp đồng phân diastereoisomer (5,9-trans 5,9cis) azabixiclononen (2), (3), (8) Trong trường hợp tổng hợp pentazosin (1) dẫn xuất N-metyl polyxiclo (8) bị demetyl hóa với có mặt xyanbromua Sau thực phản ứng N-ankyl hóa dẫn xuất N-xyan (9) 1-brom-3-metylbuten: 208 Nghiên cứu hoạt tính sinh học đồng phân (1–3) cho thấy, 5,9cis-isomer có cấu trúc không gian gần giống với morphin hơn, hoạt tính giảm đau chúng lại đồng phân trans-isomer 5.7.2 Morphin, chất đồng vận kháng chất morphin Từ năm đầu kỷ 19, cơng trình nghiên cứu chất có nguồn gốc thực vật đề cập đến phân lập từ thuốc phiện (chiết từ nhựa hạt anh túc, Papaver somniferum) morphin (10), sau alcaloit họ opirat (opioid) khác – codein (11) tebain (14): Morphin có tác dụng kìm nén cảm giác đau đớn thể chất tinh thần mạnh, hoạt tính chống đau co thắt phản xạ ho Nhưng gây phụ thuộc nghiện thuốc Ngồi ra, morphin có tác dụng phụ liên 209 quan đến giảm khả vận động ruột (bị táo bón) Q trình tổng hợp tồn phần morphin thực vào năm 1952 Sự phức tạp phương pháp tổng hợp morphin khiến cho phương pháp này, tận ngày nay, không thực với mục đích thương mại Codein (11) – hoạt chất giảm đau yếu hơn, với etylmorphin (dionin, 12) sử dụng loại thuốc giảm đau chống ho Dẫn xuất diaxetyl hóa morphin (heroin) – thuốc phiện mạnh, có tác dụng gây sảng khối dạng bệnh lý mạnh Heroin bị cấm sử dụng tất nước Vào năm 1975, nhà khoa học xác định rằng, não động vật có vú có chứa hai pentapeptit nội sinh, gọi encephalin (xem phần 2.5.1), tác nhân đồng vận (agonists) morphin hoạt chất opiorat tương tự có nguồn gốc tự nhiên tổng hợp khác – chất ngoại sinh thể người Mơ hình học phân tử encephalin rằng, chúng có đồng thuận hình học với phân tử morphin Những pentapeptit tương tác bền với thụ thể opiat thể hoạt tính giảm đau tương tự morphin vào đến não (khi hấp thụ hệ tiêu hóa – qua đường miệng, bị thủy phân nhanh) Hơn trăm năm nay, nhà hóa học tiến hành cơng trình nghiên cứu tổng hợp loại thuốc giảm đau khơng có tác dụng gây nghiện, kháng chất (antagonists) chất gây nghiện Khi bị ngộ độc morphin người ta sử dụng kháng chất nalophin (13) Hai hoạt chất khác nhóm vị trí nguyên tử nitơ Nalophin loại bỏ tất tác dụng morphin – sảng khoái bệnh lý (ảo giác), cảm giác buồn nôn, đau đầu – phục hồi lại hoạt đồng bình thường hệ hơ hấp Nó có tác dụng giảm đau nhẹ Nalophin điều chế phương pháp bán tổng hợp – demetyl hóa morphin (10) xyanbromua sau tiến hành allyl hóa vị trí nitơ Kháng chất morphin mạnh naloxone (18) Khi nhóm allyl vị trí nitơ hoạt chất nhóm dimetylallyl (nalmexon, 19) nhóm xiclopropylmetyl (naltrexon, 20) thu hoạt chất thể hoạt tính vừa đồng vận vừa kháng chất (agonist-antagonist) Chúng sử dụng làm chất giải độc làm chất giảm đau Những dược phẩm (18–20) thu từ alcaloit tebain (14) thuốc phiện, khác với morphin (10), có chứa đoạn dien liên hợp hai nhóm metoxy Khi tebain tác dụng với hydroperoxit mơi trường axit tức tiến hành 1,4-dihydroxyl hóa nhóm dien để tạo thành endiol (15) Nhóm hemiketal hợp chất chuyển hóa thành nhóm xeton bị thủy phân môi trường axit cho 210 hợp chất (16) Tiếp tiến hành khử hóa xúc tác liên kết đơi nhóm enxeton thủy phân nhóm metoxyl Sau q trình thu oxymorphon (17), hoạt chất có tác dụng giảm đau mạnh gấp mười lần morphin Chất giảm đau gây nghiện chuyển hóa tiếp tục thành loại thuốc (18) – (20) cách tiến hành bảo vệ hai nhóm hydroxyl (axetyl hóa), loại bỏ nhóm metyl vị trí nitơ (tác dụng với bromxyanua) cuối cùng, tiến hành N-ankyl hóa halogen tương ứng: Trong phần cuối chương này, cần phải nói rằng, nguyên tử oxy tạo nên vòng furan hoạt chất gây nghiện (opirat) trên, có lẽ, khơng có vai trò việc thể hoạt tính giảm đau chất Ví dụ, hoạt chất khơng có ngun tử oxy (các dẫn xuất morphynan) oxylorphan (21) butorphanol (22) thể mạnh hoạt tính agonist-antagonist morphin 211 Lưu ý rằng, mở rộng đáng kể nhóm chất giảm đau họ opirat thực nhờ sử dụng có hệ thống nguyên lý tổng hợp hóa dược, quy tắc biến đổi cấu trúc morphin nguyên lý mô phân tử Sự nghiên cứu đặc tính hóa học lập thể cụ thể hợp chất họ morphin cấu trúc thụ thể sinh học (bioreceptor) tương ứng rằng, trình đơn giản hóa hệ năm vòng (pentacycle) cấu tạo morphin giữ nguyên định khu hình học xác định chất giảm đau, bảo toàn tương đồng với bio-receptor opirat: Kết tổng hợp loạt hoạt chất thuộc nhóm morphinan (xem phần 5.7.2), benzomorphan (xem phần 5.7.1) arylpyridin (xem phần 5.4.3) Cuối cùng, cách không lâu tổng hợp hoạt chất giảm đau mới, xếp vào nhóm 1-aryl-2-amino(aminometyl)xiclohexan Đó hoạt chất tramadol, có hoạt tính agonist-antagonist thụ thể opirat Nó có tác dụng giảm đau nhanh, kéo dài hoạt tính morphin khơng nhiều KẾT LUẬN Cuối kỷ 20 ghi dấu phát triển nhanh chóng kỹ thuật tổng hợp hữu Nếu vòng 200 năm tồn tại, hóa học hữu tổng hợp 10 triệu hợp chất, năm 1991 ngày (tức vòng 10 – 20 năm, sau phát minh đưa vào ứng dụng rộng rãi phương pháp, kỹ thuật công nghệ “hóa học tổ hợp” – combinatorial chemistry) tổng hợp hợp chất 212 Những năm đầu kỷ 21 đánh dấu phát minh xuất sắc, ý nghĩa giá trị chưa thể đánh giá cách trọn vẹn, đầy đủ Chúng tơi muốn nói đến việc hồn tất cơng trình nghiên cứu giải mã gen (genome) người Bộ gen người có tất 23 nhiễm sắc thể, chứa tới vài chục nghìn gen, gồm hàng tỷ cặp nucleotit Gen – đoạn axit nucleic, trình tự bốn bazơ dị vòng mã hóa dạng ba (triplet) nucleotit, gọi codon, chứa thông tin di truyền học trình sinh tổng hợp aminoaxit polypeptit với trật tự định aminoaxit Nói cách khác, gen đơn vị vật chất di truyền tạo thành dấu hiệu thể Cơng trình giải mã gen người năm 1989 kết thúc vào đầu năm 2001 thu kết sau: 1) Bộ gen người bao gồm gần 25 nghìn gen; 2) Những gen có tính chất di truyền, mang thơng tin tái tạo toàn thể người, chiếm khoảng 5%, 3) Những phần lại gen cấu tạo từ a) transposon (những đoạn AND với chức hình thành thay đổi cấu trúc gen) b) gen “im lặng” (là lặp lại trật tự nhiều nucleotit) Có giả thuyết rằng, hai phần lại gen giúp người tiến hóa từ vi sinh vật Phát minh giúp mở khả thực hóa hướng đường nghiên cứu tạo loại thuốc – nguyên lý chức di truyền học phân tử proteomics Nguyên lý dựa kiến thức cấu trúc gen chức tất đoạn gen, phần mã hóa truyền thơng tin q trình tổng hợp axit nucleic, polypeptit protein Việc xây dựng thành công đồ gen người nghiên cứu chức gen người mở viễn cảnh cho phép y học đại nâng cao khả phòng ngừa (mở rộng vai trò y tế dự phòng), nhờ khả tiên đốn sớm xuất loại bệnh có tính di truyền người tập trung nghiên cứu loại thuốc tương ứng Để tiên đoán xác suất loại bệnh cần nghiên cứu đoạn xác định gen người, nơi có xuất khác biệt nhỏ aminoaxit (trật tự, cấu tạo ), sau tổng hợp loại thuốc cần thiết để sửa chữa sai sót Ngày nay, nhiệm vụ đặt tìm kiếm gen, kiểm sốt trình sinh tổng hợp phân tử protein (bao gồm thụ thể sinh học), phân tử mục tiêu sinh học tất hoạt chất biết Nghiên cứu điển hình dựa nguyên lý chức di truyền học phân tử proteomics việc xác định gen, mã hóa protein não bộ, có cấu trúc tương đồng 213 với thụ thể sinh học neuromediator – serotonin (xem phần 5.3.2.2) Các nhà nghiên cứu xác định được, số chất chống ức chế, chống trầm cảm - phổ biến dược phẩm prozax (fluxetin), giống mediator hệ thần kinh trung ương serotonin (có ảnh hưởng tích cực đến trạng thái tinh thần) thể tác dụng với protein não với protein thụ thể Từ quan điểm cấu tạo lưu ý rằng, nhóm amin hai hợp chất phân bố khoảng cách nguyên tử cacbon tính từ nhân benzen: Phát cho phép phương pháp công nghệ di truyền (genetic engineering) xác định phần hoạt động protein não (ở dạng chất analog giản đơn bioreceptor phức tạp serotonin) sử dụng để test hoạt tính chống trầm cảm hoạt chất tổng hợp hệ – chất có cấu trúc lập thể đặc biệt, tương ứng với cấu trúc hình học thụ thể sinh học Năm 2002, nhà khoa học xác định cấu tạo gen vài chục vi khuẩn gây bệnh, mở viễn cảnh tổng hợp hoạt chất diệt khuẩn có tác dụng mạnh với phổ tác chuyên biệt Tổng kết, vòng 10 năm gần đây, cơng nghệ hóa học tổng hợp hữu đạt tới khả năng, theo cách nói thống sối A.V Suvorov “tốc độ, xác mạnh mẽ”, tính chất cần thiết đấu tranh bảo vệ sức khỏe người 214 TÀI LIỆU THAM KHẢO Евстегнеева Р.П Тонкий органический синтез М.: Химия, 1991 184 с Теддер Дж., Нехватал А., Джубб А Промышленная органическая химия: Пер с англ./ Под ред О.В Корсунского М.: Мир, 1977 700 с Яхонтов Л.Н., Глушков Р.Г Синтетические лекарственные средства./ Под ред А.Г Натрадзе М.: Медицина, 1983 272 с Общая органическая химия В 12 т.: Пер с англ./ Под ред Н.И Кочеткова и др М.: Химия, 1981-1988 Беликов В.Г Фармацевтическая химия М.: Высшая школа, 1985, 1993 Джилкрист Т Химия гетероциклических соединений М.: Мир, 1996 С.464 Лукевиц Э., Игнатович Л Гетероциклы на мировом рынке лекарственных средств Рига: Инс-т орг синтеза, 1992 40 с Lednicer D., Mitscher L.A The Organic Chemistry of Drug Synthesis New-York: J Wiley Vol 1, 1977 198 p.; Vol 2, 1980 339 p.; Vol 1984 387 p Lednicer D., Mitscher L.A., Georg G.I The Organic Chemistry of Drug Synthesis NewYork: J Wiley Vol 4, 1990 224 p 10 Silverman R.B The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action San Diego: Academic Press, 1992; Elsevier, 2004 617 p (2-nd Edn) 11 Пожарский А.Ф., Солдатенков А.Т Молекулы-перстни М.: Химия, 1993 257 с 12 Pozharskii A.F., Soldatenkov A.T., Katritzky A.R Heterocycles in Life and Society An introduction to heterocyclic chemistry and biochemistry and the role of heterocycles in science, technology, medicine and agriculture Chichester New York: J Wiley, 1997 P 301 13 Егоров Н.С Основы учения об антибиотиках М.: Высшая школа, 1986 С 448 14 Машковский М.Д Лекарства ХХ века М.: Новая волна, 1998 15 Машковский М.Д Лекарственные средства В т М.: Медицина, 1997 16 Кнорре Д.Г., Мызина С.Д Биологическая химия М.: Высшая школа, 1998 17 Беликов В.Г Синтетические и природные лекарственные средства М.: Высшая школа, 1993 18 Справочник Видаль Лекарственные препараты в России./ Ред.-составители Н.Б Николаева, Б.Р Альперович, В.Н.Созинов М.: Астра Фарм Сервис, 1997 1504 с 19 Розенблит А.Б., Голендер В.Е Логико-комбинаторные методы в конструировании лекарств Рига.: Зинатне, 1983 352 с 20 Регистр лекарственныч средств России – энциклопедия лекарств/Гл ред Ю Ф Крылов Ред Кол.: Г Л Вышковский и др М.: РЛС, 2000 1520с 21 Девис М., Остин Дж., Патридж Д Витамин С Химия и биохимия М.: Мир, 1999 176 с 22 Жунгиету Г.И., Граник В.Г Основные принциппы конструирования лекарств Кишинев 2000 350с 23 Граник В.Г Лекарства Фармацевтический, биохимический и химический аспекты М.: Вузовская книга, 2001 408 с 24 Граник В.Г Основы мединцинской химии М.:Вузовская книга, 2001 384 с 25 Солдатенков А.Т., Колядина Н М., Щендрик И В Основы органической химии лекарственных веществ М.: Химия, 2001 192с.; Мир, 2003 (2-е изд.); М.: БИНОМ Лаборатория знаний, 2007 (3-e изд.) 26 Солдатенков А.Т., Колядина Н М., Ле Туан Ань, Буянов В.Н Основы органической химии пищевых, кормовых и биологически активных добавок М.: ИКЦ “Академкнига”, 2006 278с 215 27 Солдатенков А.Т., Колядина Н М., Ле Туан Ань, Левов А Н., Авраменко Г В Основы органической химии душистых веществ для прикладной эстетики и ароматерапии М.: ИКЦ “Академкнига”, 2006 240с 216 Sách tác giả xuất A T Soldatenkov, N M Kolyadina, Le Tuan Anh, Buanov V.N “Cơ sở hóa học hữu hoạt chất dùng thực phẩm, chăn nuôi hoạt chất phụ gia” – dịch từ tiếng Nga “Основы органической химии пищевых, кормовых и биологически активных добавок” Nhà xuất “Tủ sách Viện Hàn lâm - Академкнига”, Moscow, 2006 278 trang A T Soldatenkov, N M Kolyadina, Le Tuan Anh, Levov A.N, Avramenco G.V “Cơ sở hóa học hữu hương liệu ứng dụng mỹ phẩm trị liệu” – dịch từ tiếng Nga “Основы органической химии душистых веществ для прикладной эстетики и ароматерапии” Nhà xuất “Tủ sách Viện Hàn lâm - Академкнига”, Moscow, 2006 240 trang A T Soldatenkov, N M Kolyadina, Le Tuan Anh “Ứng dụng hóa học hữu – Hóa chất trừ dịch hại điều hòa tăng trưởng” – dịch từ tiếng Nga “Прикладная органическая химия Пестициды и регуляторы роста” Nhà xuất “БИНОМ Лаборатория знаний”, Moscow, 2009.- 270 trang 217 ... metronidazol ( 125 ) tinidazol ( 126 ) Quá trình tổng hợp nhân imidazol thực diamin ( 120 ) – trình đóng vòng dẫn xuất diaxetyl etilendiamin ( 121 ) với có mặt CaO Sản phẩm tạo thành 2metylimidazolin ( 122 ) bị... imidazol Ở giai đoạn cuối cùng, nhà hóa học tiến hành phản ứng metyl hóa nhân imidazol vị trí N-1, thu pilocarpin (135): 121 Vòng imidazol bị hydro hóa phần thường thành phần cấu tạo loạt loại biệt dược... Nó điều chế cách amin hóa hai lần 2- pyridon (43) natriamidua nung nóng 20 00C dimetylanilin, bước phản ứng azo hóa diamin (44) phenyldiazoniclorua mơi trường axit: 5.4 .2. 2 Thuốc giải độc, vitamin