Nghiên cứu với mục tiêu nhằm khảo sát tình hình sử dụng thuốc chống đông Fondaparinux trên bệnh nhân hội chứng vành cấp tại Bệnh viện Thống Nhất (BVTN) - Thành Phố Hồ Chí Minh (Tp. HCM). Nghiên cứu cắt ngang mô tả trên 119 bệnh án nội trú có chẩn đoán hội chứng vành cấp từ tháng 01/2012 đến tháng 50/2013.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số * 2014 Nghiên cứu Y học KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG FONDAPARINUX TRÊN BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG VÀNH CẤP Võ Văn Bảy*, Đoàn Nguyên Khánh∗∗, Nguyễn Minh Ngun*** TĨM TẮT Mục tiêu: khảo sát tình hình sử dụng thuốc chống đông Fondaparinux bệnh nhân hội chứng vành cấp Bệnh viện Thống Nhất (BVTN) - Thành Phố Hồ Chí Minh (Tp HCM) Phương pháp: nghiên cứu cắt ngang mô tả 119 bệnh án nội trú có chẩn đốn hội chứng vành cấp từ tháng 01/2012 đến tháng 50/2013 Kết quả: Phân tích 119 bệnh nhân hội chứng vành cấp cho kết sau: tuổi trung bình 73,6 ± 11,4 tuổi, tuổi thấp 40 cao 90, độ 80 - 90 chiếm tỷ lệ cao (42,86%), nam giới 2/3 (63%) Thời gian nằm viện trung bình 15,9 ± 11,6 ngày, ngày, nhiều 74 ngày Phân loại hội chứng vành cấp: nhồi máu tim không ST chênh lên nhiều (55,46%), nhồi máu tim có ST chênh lên (26,05%), cuối đau thắt ngực không ổn định (18,49%) Tỷ lệ dùng đường tiêm tĩnh mạch liều đầu 0,84%; đường tiêm da 99,16%, tỉ lệ dùng đường dùng khơng hợp lí 19,33% Tỷ lệ phối hợp thuốc chống đông chống kết tập tiểu cầu cao (66,39%) Tỷ lệ bệnh nhân chống định có hệ số thải creatinin < 30 ml/phút 21,85% Tỷ lệ dùng với thời gian dài thời gian khuyến cáo (trên ngày) 1,68% Tỷ lệ đáp ứng với điều trị 74,79% Tác dụng không mong muốn (ADE): rối loạn đông máu chiếm tỷ lệ cao (35,29%) Tương tác thuốc: fondaparinux – enoxaparin chiếm tỷ lệ 13,45% Kết luận: 78,15% trường hợp dùng thuốc với khuyến cáo cho bệnh nhân suy thận nặng 90,76% trường hợp dùng thuốc với khuyến cáo bệnh nhân có lượng tiểu cầu thấp 80,67% bệnh nhân dùng theo khuyến cáo đường dùng đa phần dùng khuyến cáo thời gian dùng Tỷ lệ ADE nghiên cứu cao tài liệu nhà sản xuất tăng theo tuổi Đa phần bệnh nhân đáp ứng tốt với thuốc Tương tác thuốc: đặc biệt lưu ý cặp tương tác: fondaparinuxenoxaparin Từ khóa: Arixtra, fondaparinux, hội chứng vành cấp ABSTRACT SURVEY ON THE USE OF FONDAPARINUX FOR TREATING ACUTE CORONARY SYNDROME Vo Van Bay, Doan Nguyen Khanh, Nguyen Minh Nguyen * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 18 - No 3- 2014: 67-72 Objectives To survey on the use of fondaparinux for treating acute coronary syndrome at Thong Nhat hospital Method Cross-sectional study on 119 inpatient records with diagnosis of acute coronary syndrome and using fondaparinux from 01/2012 to 05/2013 Results Analysis on 119 inpatient records with acute coronary syndrome leads to the following * Khoa Dược Bệnh viện Thống Nhất Tp Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: Ds.Võ Văn Bảy ĐT: 0988889315 Hội Nghị Khoa Học Nội Khoa Toàn Quốc năm 2014 *** Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh Email: vovanbay2005@yahoo.com.vn 67 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số * 2014 Nghiên cứu Y học results: average age is 73.6 ± 11.4 years, the lowest age is 40 and the highest is 90, the age of 80-90 accounts for the highest percentage (42.86%), 2/3 of patients are males (63%) Average length of hospital stay is 15.9 ± 11.6 days, the shortest is day, the longest is 74 days Classification of disease: the most is myocardial infarction without ST-segment elevation (55.46%), followed by ST-segment elevation myocardial infarction (26.05%), and unstable angina (18.49%) The rate of intravenous use (first dose) is 0.84%; rate of subcutaneous use is 99.16%, rate of inappropriate use is 19.33% Combination of anticoagulants and anti-platelet aggregations is the most popular (66.39%) Percentage of patients in whom fondaparinux was contraindicated because creatinine clearance was less than 30 ml/min is 21.85% Fondaparinux was used longer than days (maximum using time according to guidelines) in 1.68% cases 74.79% patients respond well to medication Adverse reactions: coagulopathy accounts for the highest percentage (35.29%) Drug interactions: the rate of fondaparinux – enoxaparin is 13.45% Conclusion: 78.15% of patients used fondaprinux appropriately to recommendations for patients with severe renal impairment and 90.76% to recommendations for patients with low platelet counts 80.67% of patients used correctly according to the recommended route of administration and most of patients used correctly according to the recommended using time Rate of ADR is higher than in the literature of manufacturers and is relevant to age Most patients respond well to medication Drug Interactions: fondaparinux – enoxaparin has to be noticed specially Keywords: Arixtra, fondaparinux, acute coronary syndrome ĐẶT VẤN ĐỀ lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân để Bệnh động mạch vành (ĐMV) bệnh thường gặp nguyên nhân hàng đầu gây tử vong nước phát triển Theo thống kê giới năm có triệu người nhập viện bệnh ĐMV, 25% tử vong giai đoạn cấp tính bệnh(1) Ở Việt Nam, tỷ lệ bệnh ĐMV có xu hướng ngày tăng Theo số liệu thống kê Việt Nam có 16,3% dân số (trên 25 tuổi) miền Bắc bị bệnh tim mạch, đứng đầu bệnh ĐMV Trong HCVC chiếm tỉ lệ cao, bệnh làm giảm chất lượng sống, ảnh hưởng nghiêm trọng tới sức khỏe người bệnh, chí dẫn đến biến chứng nguy hiểm loạn nhịp, sốc tim biến chứng học khác tim dẫn đến tử vong không phát để điều trị kịp thời Việc điều trị dự phòng biến cố cho bệnh nhân phức tạp, cần kết hợp nhiều biển 68 đánh giá xác định kịp thời, phù hợp(1) Trong việc điều trị dự phòng biến cố tim mạch bệnh nhân có HCVC, thuốc chống đơng nhóm heparin đóng vai trò quan trọng, giúp giảm tỷ lệ tử vong tỷ lệ biến chứng Mặc dù heparin thường thuốc sử dụng từ lâu có ưu điểm giá thành rẻ nhiều tác dụng phụ (biến chứng), đời heparin trọng lượng phân tử thấp (Low-molecularweight heparins – LMWH) như: enoxaparin, nadroparin,… có nhiều ưu điểm tác dụng phụ, tiện dùng, thời gian bán thải dài,… Trong đó, fondaparinux, hoạt chất nhóm trọng lượng phân tử thấp bắt đầu sử dụng Việt Nam Do việc nghiên cứu sử dụng fondaparinux Việt Nam cần thiết để bổ sung thông tin thuốc người Việt Nam Vì lý trên, chúng tơi tiến hành đề tài: “Khảo sát tình hình sử dụng thuốc chống đông fondaparinux bệnh nhân hội chứng vành cấp Hội Nghị Khoa Học Nội Khoa Toàn Quốc năm 2014 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số * 2014 Nghiên cứu Y học BVTN” với mong muốn góp phần cho việc dùng KẾT QUẢ thuốc an toàn hợp lý Bảng 1: Đặc điểm mẫu nghiên cứu Mục tiêu nghiên cứu Đặc điểm Mục tiêu tổng quát Khảo sát tình hình sử dụng thuốc chống đơng fondaparinux bệnh nhân có HCVC khoa tim mạch can thiệp - BVTN Mục tiêu cụ thể Khảo sát định, liều dùng, đáp ứng điều trị, tác dụng phụ fondaparinuc khảo sát tương tác thuốc fondaparinux thuốc khác Tuổi Giới: Tử vong: Thời gian nằm viện: ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu cắt ngang mô tả 119 hồ sơ bệnh án Chức thận: Lượng tiểu cầu: Liều dùng Đối tượng nghiên cứu Đường dùng: Tiêu chuẩn chọn lựa vào nghiên cứu Phương pháp điều trị: Hồ sơ bệnh án nội trú có chẩn đốn HCVC có sử dụng fondaparinux định điều Xét nghiệm số đông máu trị BVTN, Thành phố Hồ Chí Minh từ tháng 01/2012 đến tháng 05/2013 Tiêu chuẩn loại trừ Hồ sơ bệnh án chuyển viện hay dùng fondaparinux với định: dự phòng nghẽn tĩnh mạch huyết khối, điều trị huyết Đáp ứng điều trị Thời gian dùng fondaparinux Phương pháp đánh giá Đánh giá định, liều dùng theo Khuyến cáo Hội tim mạch học Việt nam 2008, AHFS Drug Information Essentials: November 2011 ACC/AHA (2012 2013) Ghi nhận biến cố ngoại ý, đáp ứng điều trị n 15 16 33 51 75 44 17 102 23 47 21 28 93 26 108 11 119 118 39 80 98 21 % 3,36 12,60 13,44 27,73 42,86 63,0 37,0 14,3 85,7 19,33 39,50 17,65 23,53 78,15 21,85 90.76 9,24 100 99,16 0,84 32,8 67,2 82,35 17,65 85 74,79 25 117 21,01 4,20 98,32 1,68 Bảng So sánh tỷ lệ xuất ADR nhóm tuổi > 75 ≤ 75 khối tĩnh mạch sâu cấp tính, điều trị thuyên tắc phổi cấp tính 40 – 49 50 – 59 60 – 69 70 – 79 80 – 90 Nam Nữ Có Khơng ≤ ngày – 14 ngày 15 – 21 ngày > 21 ngày ClCr ≥ 30 ml/phút ClCr < 30 ml/phút > 100.000/mm < 100.000/mm 2,5mg/24 Tiêm da Tiêm tĩnh mạch Can thiệp mạch vành Nội khoa Có Khơng Xuất viện tình trạng tốt Khơng đáp ứng Tử vong ngày Nhóm tuổi Xuất ADE Rối loạn đông máu ADE khác Tổng ≤ 75 n 22 12 15 48 % 45,83 25,00 31,25 100 >75 p n % 53 74,65 0,001 30 42,25 0,05 42 59,15 0,003 71 100 Bảng Tỷ lệ dạng HCVC STT Phân loại NMCT khơng có ST chênh lên NMCT có ST chênh lên ĐTN không ổn định n 66 31 22 % 55,46 26,05 18,49 Tương tác thuốc: đánh giá dựa vào Stockley’s Drug Interactions trang Web Medscape Hội Nghị Khoa Học Nội Khoa Toàn Quốc năm 2014 69 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số * 2014 Nghiên cứu Y học Bảng Phân bố đường dùng STT NMCT có ST chênh lên không can thiệp mạch vành qua da Tiêm da Tiêm tĩnh mạch n % 23 19,33 0,19 Bảng Tỷ lệ tương tác thuốc STT Cặp tương tác Fonda – Clopidogrel Fonda – Enoxaparin Fonda – Cilostazol Fonda – Ceftriaxon Fonda – Azithromycin n 115 16 20 % 96,64 13,45 0,84 16,81 0,84 Bảng Tỷ lệ xuất huyết rối loạn đông máu STT 10 11 Phân loại Xuất huyết dày Xuất huyết đường tiêu hóa Xuất huyết da Fibrinogen tăng Thời gian Quick tăng Tiểu cầu giảm Số lượng Prothrombin giảm INR tăng aPTT tăng Tiểu cầu tăng Fibrinogen giảm n 1 17 14 12 11 2 % 2,52 0,84 0,84 17,35 14,29 12,24 11,22 7,14 6,12 2,04 2,04 BÀN LUẬN Qua khảo sát 119 bệnh án cho kết sau: tỷ lệ nam (63,0%) cao nữ (37,0%), tuổi trung bình: (73,58 ± 11,43) tuổi, thấp nhất: 40 tuổi, cao nhất: 90 tuổi Hơn 4/5 bệnh nhân người cao tuổi cao (60 – 79) Trong 40% người cao tuổi (>80 tuổi) Đây đối tượng cần lưu ý dùng thuốc chức gan, thận suy giảm Nguyên nhân BVTN bệnh viện chuyên lão khoa Tử vong tiên lượng tử vong gần: có 17/119 trường hợp (14,3%), có 01 bệnh nhân tử vong bệnh viện So sánh với tỷ lệ tử vong tiên lượng tử vong gần (sau 30 ngày) nghiên cứu với hai nghiên cứu OASIS5 (2,9%) OASIS-6 (7,8) nghiên cứu chúng tơi tỷ lệ tử vong cao Do tuổi trung bình bệnh nhân nghiên cứu (73,58 ± 11,43) cao nghiên cứu OASIS-5 (66,6 ± 10,8) OASIS-6 (61,6 ± 12,3) nên nguy tử 70 vong bệnh nhân nghiên cứu cao hơn(6,7) Thời gian nằm viện trung bình: (15,87 ± 11,61) ngày, ngắn nhất: 01 ngày, dài nhất: 74 ngày Đa số từ 8-14 ngày (39,50%) Trong nhóm ≤ ngày (23 trường hợp) có trường hợp tử vong (tỷ lệ 34,78%), tỷ lệ cao tỷ lệ bệnh nhân tử vong nhóm > ngày (9,38%) Nguyên nhân nhập viện trễ bệnh nặng Phương pháp điều trị: tỷ lệ can thiệp mạch vành qua da 32,8%, tỷ lệ phù hợp với tỷ lệ can thiệp mạch vành qua da bệnh nhân sử dụng fondaparinux nghiên cứu OASIS-5 (34,3%) OASIS-6 (31,2%) Trong đó, nhiều trường hợp có định can thiệp mạnh vành qua da bệnh nhân gia đình không đồng ý(6,7) Tỷ lệ định fondaparinux HCVC cho kết quả: NMCT không ST chênh lên > NMCT có ST chênh lên > ĐTN khơng ổn định Trong đó, NMCT có ST chênh lên can thiệp mạch vành qua da khoảng ¾, điều phù hợp với khuyến cáo (¼ bệnh nhân chưa can thiệp do: tình trạng bệnh nhân hay người nhà khơng đồng ý) Và NMCT không ST chênh lên ĐTN không ổn định, tỷ lệ can thiệp mạch vành: 18,18% Phân bố đường dùng: 01 trường hợp tiêm tĩnh mạch (liều đầu) bệnh nhân NMCT có ST chênh lên Các trường hợp lại tiêm da Trong có 23 trường hợp (19,33%) NMCT có ST chênh lên khơng dùng thuốc theo khuyến cáo ACC/AHA năm 2013(5,3) Tính hợp lý định chức thận: 1/5 bệnh nhân (21,85%) chống định theo ACC/AHA (ClCr < 30 ml/phút)( 5,3), có bệnh nhân không định xét nghiệm số đông máu So sánh tỷ lệ xuất rối loạn đơng máu hai nhóm ClCr < 30 ml/phút ClCr ≥ 30 ml/phút: tỷ lệ xuất rối loạn đơng máu nhóm ClCr < 30 ml/phút lớn có ý nghĩa thống kê nhóm ClCr < 30 ml/phút (57,69% Hội Nghị Khoa Học Nội Khoa Toàn Quốc năm 2014 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số * 2014 > 29,03%, p = 0,007) có 01 trường hợp có xuất huyết lâm sàng Tính hợp lý định trường hợp tiểu cầu giảm: có 11 trường hợp (9,24%) dùng fondaparinux không với khuyến cáo AHFS (2011) (tiểu cầu thấp 100000/mm3) Mặc dù khơng có ghi nhận xuất huyết lâm sàng(5) Thời gian dùng fondaparinux trung bình: 4,52 ± 2,49 ngày, nhất: 01 ngày, nhiều nhất: 20 ngày Thời gian: 05 ngày nhiều (28,57%) Thời gian: > ngày, 02 trường hợp (1,68%) dùng không khuyến cáo ESC (2012) ACC/AHA (2013), hậu có 01 trường hợp rối loạn số đông máu (dùng 15 ngày) 01 trường hợp lại dùng 20 ngày khơng xét nghiệm theo dõi trình điều trị (tuy nhiên trường hợp khơng có xuất huyết lâm sàng)(2,3) Về liều lượng 100% dùng khuyến cáo ESC ACC/AHA (2,5 mg/ngày) Tỷ lệ xuất huyết lâm sàng: 03 trường hợp (4,2%), 01 trường hợp xuất huyết dày, 01 trường hợp xuất huyết tiêu hóa trường hợp xuất huyết da Trong nghiên cứu khơng có trường hợp xuất huyết nghiêm trọng xuất huyết nội sọ, xuất huyết não Theo dõi số đơng máu q trình điều trị: có định xét nghiệm 98 trường hợp (82,35%), không định xét nghiệm 17,65% Rối loạn số đông máu chiếm tỷ lệ cao (37,76%) gồm: tăng fibrinogen (17,35%) > tăng thời gian Quick (14,29%) > giảm tiểu cầu (12,24%) > giảm số lượng prothrombin (11,22%) > tăng INR (7,14%) > tăng aPTT (6,12%), > tăng tiểu cầu (2,04%) > giảm fibrinogen Các tỷ lệ cao nhà sản xuất, do: Thứ nhất, clopidogrel, aspirin: ảnh hưởng đến số lượng tiểu cầu (trên 96% có dùng clopidogrel aspirin) Thứ hai, giảm prothrombin suy gan (có 07 trường hợp) Thứ ba, cỡ mẫu nhỏ Nghiên cứu Y học Về đáp ứng điều trị, xuất viện tình trạng tốt lúc nhập viện 74,79%; tỷ lệ tử vong nguyên nhân khác 4,20%; tỷ lệ không đáp ứng 21,01% Tương tác fondaparinux với thuốc dùng đồng thời (dựa vào t 1/2), kết giảm theo thứ tự sau: fondaparinux – clopidogrel (96,64%) > fondaparinux – ceftriaxon (16,81%) > fondaparinux – enoxaparin (13,45%) > fondaparinux – cilostazol > fondaparinux – azithromycin (0,84%) Với fondaparinux – clopidogrel: lợi ích lớn nguy nên cần theo dõi trình điều trị đặc biệt kết hợp với aspirin Với fondaparinux – ceftriaxon fondaparinux – azithromycin: chế chưa rõ Nên tìm giải pháp thay (thay đổi kháng sinh khác không tương tác như: ceftazidim, cefepim, cefoperazon, levofloxacin…) Với fondaparinux – cilostazol: lưu ý kết hợp chưa có nhiều liệu lâm sàng chứng tỏ an tồn kết hợp Nên tìm giải pháp thay thế: clopidogrel, aspirin (nếu không chống định) Với fondaparinux – enoxaparin (không dùng đồng thời): ngưng fondaparinux đổi sang Enoxaparin Cần lưu ý t1/2 fondaparinux: 17 giờ, nên việc dùng enoxaparin sau dùng fondaparinux gây xuất huyết, nghiên cứu khơng có trường hợp xuất huyết lâm sàng KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Chỉ định chức thận: ¾ phù hợp khuyến cáo (78,15%) ACC/AHA lượng tiểu cầu: 90% phù hợp với khuyến cáo AHFS (2011) Liều lượng: 100% phù hợp khuyến cáo ACC/AHA Đường dùng: 4/5 phù hợp khuyến cáo ACC/AHA Thời gian dùng: 98% phù khuyến cáo ESC (2012) ACC/AHA (2013) ADE tăng theo tuổi, đặc biệt bệnh nhân 75 tuổi ADE xuât nhiều