Nội dung bài viết trình bày viêm loét giác mạc do nấm (VLGMN) là một bệnh nhiễm trùng giác mạc (GM) khó điều trị. Hiện nay, tỷ lệ VLGMN ngày càng tăng và khó điều trị hơn do vệ sinh môi trường kém, chế độ bảo hộ lao động kém và sự lạm dụng sử dụng các chế phẩm tra mắt có corticosteroid. Việc điều trị thường phải rất tích cực và kéo dài hàng tháng hay nhiều tháng. Sự thành công của việc điều trị là thanh toán được tác nhân gây bệnh, sau điều trị nhãn cầu được bảo tồn và không có các biến chứng nặng nề như hoại tử, thủng GM...
DIỄN ĐÀN VIÊM LOÉT GIÁC MẠC DO NẤM: CÁC PHƯƠNG PHÁP VÀ SỰ LỰA CHỌN ĐIỀU TRỊ Vũ Thị Tuệ Khanh* Viêm loét giác mạc nấm (VLGMN) bệnh nhiễm trùng giác mạc (GM) khó điều trị Hiện nay, tỷ lệ VLGMN ngày tăng khó điều trị vệ sinh môi trường kém, chế độ bảo hộ lao động lạm dụng sử dụng chế phẩm tra mắt có corticosteroid Việc điều trị thường phải tích cực kéo dài hàng tháng hay nhiều tháng Sự thành công việc điều trị toán tác nhân gây bệnh, sau điều trị nhãn cầu bảo tồn biến chứng nặng nề hoại tử, thủng GM VLGMN thường gặp nước có khí hậu nóng ẩm, có liên quan đến sang chấn GM đất, bụi, cành cây, Ở nước phát triển như: Ấn độ, Ne-pal, Bang-la-đet tỷ lệ bệnh từ 20% đến 60%, tỷ lệ thấp nhiều nước phát triển như: Mỹ, Tây Âu (3%) [1, 2, 3] Tại Bệnh viện Mắt Trung ương, theo thống kê năm 2000 – 2001 có 343 trường hợp VLGMN (33%) tổng số 1038 trường hợp viêm loét giác mạc vào nằm viện, số 39 mắt phải múc nội nhãn (11,4%) [4] TÁC NHÂN GÂY BỆNH Khoảng 105 loài nấm gây bệnh mắt, chia làm nhóm chính: (1) Nấm sợi có vách ngăn, khơng có sắc tố (2) Nấm sợi có vách ngăn, có sắc tố (3) Nấm sợi khơng vách ngăn (4) Nấm men Nhìn chung, nấm sợi khó chẩn đốn khó điều trị nấm men Để chẩn đốn nấm sợi cần mơi trường điều kiện nuôi cấy đặc biệt tỷ lệ âm tính giả cao Tiến triển bệnh âm ỉ, từ từ phát triển rộng lớp sâu nhu mô GM Hầu hết trường hợp VLGMN nấm sợi Tỷ lệ VLGMN nấm men từ 0,7 – 1,1 % thường nhiễm nấm hội [3, 5] *Khoa Kết – Giác mạc, Bệnh viện Mắt Trung ương Nhãn khoa Việt Nam (Số 18 - 6/2010) 31 DIỄN ĐÀN BỆNH HỌC Sự xuất bệnh VLGMN bao gồm trình xảy liên tiếp: tác nhân gây bệnh sợi nấm bám dính lên bề mặt biểu mơ GM bị tổn thương, sau xâm nhập, nhân lên gây độc với nhu mơ GM Tổn thương GM lớp nông, khoảng 1/3 lớp nhu mô trước GM, ổ loét rộng ra, đáy ổ lt hình thành mảng cứng, khơ, gồ lên so với bề mặt GM, có màu nâu vàng Nhưng sau bám dính lên bề mặt biểu mô GM tổn thương, sợi nấm phân chia, đồng thời với ổ loét phát triển rộng sợi nấm xâm nhập vào lớp sâu nhu mơ GM, tới màng Descemet tạo đám xuất tiết mặt sau GM, mống mắt mặt trước thủy tinh thể Trong số trường hợp gây nên tăng nhãn áp lưu thơng sợi nấm tiền phòng thủy dịch nặng gây viêm nội nhãn Một số nghiên cứu thực nghiệm cho chủng Fusarium gây tượng ức chế nguyên bào sợi tiết độc tố như: nivalenol, độc tố T-2, deoxynivalenol, a-xit fusaric Nghiên cứu khác rõ nấm Fusarium solani, Aspergillus flavus GM bệnh nhân tiết men proteinases, làm hoại tử tổ chức [3, 5] Trong nghiên cứu giải phẫu mô bệnh học 167 mảnh GM mắt VLGMN, tác giả khơng có mối liên quan vị trí tổ chức viêm vị trí sợi nấm gây bệnh Tiêu giải phẫu mô bệnh học cho thấy rõ sợi nấm nằm lớp nhu mơ GM lành nơi có nhiều chất hoại tử GM nơi khơng tồn sợi nấm hoạt tính [6] Ngồi ra, sợi nấm có khả biến đổi hình thái để thích nghi tồn nơi tổn thương Vách sợi nấm dày lên tạo vỏ bọc bền vững với tác động thuốc chống nấm Sự tổn thương hàng rào biểu mô GM, rối loạn màng phim nước mắt, bất thường chất lượng tần số chớp mắt điều kiện thuận lợi cho VLGMN 32 Nhãn khoa Việt Nam (Số 18 - 6/2010) phát triển Đặc biệt, bệnh nhân trình điều trị số bệnh mắt phải sử dụng kéo dài thuốc tra mắt có corticosteroid như: viêm loét giác mạc vi-rut Herpes Simplex, viêm kết mạc dị ứng, bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường, hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải làm bệnh VLGMN nặng khó điều trị [3, 5] Hình Viêm loét giác mạc nấm (Mảng thâm nhiễm bề mặt đáy ổ loét) Hình Viêm loét giác mạc nấm (Thâm nhiễm sâu chiều dày nhu mơ giác mạc) DIỄN ĐÀN Hình Viêm lt giác mạc nấm (Thâm nhiễm khoảng ½ nhu mơ trước giác mạc, màu nâu nấm có sắc tố) CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT GIÁC MẠC NẤM Sự thành công việc điều trị VLGMN thuốc phụ thuộc vào bệnh chẩn đoán sớm, cách sử dụng thuốc chống nấm để đạt hiệu cao Amphotericin thuốc chống nấm sử dụng cách 50 năm, đến thập niên 80 thuốc chống nấm toàn thân Đến nay, thuốc chống nấm sử dụng điều trị VLGMN gồm hai nhóm thơng dụng nhất: (1) Polyenes: Natamycin, Amphotericin Cơ chế tác dụng: kết hợp với ergosterol phá hủy màng tế bào (2) Azoles: Itraconazole, Ketoconazole, Fluconazole Voriconazole Cơ chế tác dụng: ức chế sinh tổng hợp ergosterol làm gián đoạn hình thành màng tế bào Voriconazole ức chế men cytochrome P-450 nấm dẫn đến chết tế bào nấm Hiện nay, nhóm loại hợp chất định: Polyhexamethylene biguanide, Chlorhexidine, Silver sulfadiazine [5, 7] Hiệu thuốc chống nấm lâm sàng liên quan mật thiết đến nồng độ, thời gian lưu lại thuốc nơi tổn thương, đường dùng thuốc Hơn nữa, thuốc chống nấm thuốc ức chế phát triển sợi nấm thuốc có phân tử lượng lớn Vì vậy, xâm nhập thuốc vào nơi tổn thương GM khó khăn, đặc biệt tồn lớp biểu mô GM Natamycin Natamycin thuốc chống nấm tra mắt sử dụng thuốc tra mắt sử dụng điều trị VLGMN phê chuẩn FDA, Mỹ Natamycin 5%, dạng dịch treo (Natacyn® Alcon) có phổ tác dụng rộng với hầu hết chủng nấm thường gặp, bám dính tốt bề mặt ổ loét, thời gian lưu thuốc kéo dài nơi tổn thương GM Theo nghiên cứu thực nghiệm thỏ O’Day D.M cộng sự, nồng độ natamycin nhu mô GM GM lớp biểu mơ thấp hàng nghìn lần so với GM lớp biểu mơ [7] Do đó, thuốc có tác dụng tốt trường hợp tổn thương VLGMN lớp nhu mô trước GM Natamycin thuốc lựa chọn hàng đầu điều trị VLGMN có hiệu tốt trường hợp viêm củng mạc, loét kết mạc nấm Tác dụng khơng mong muốn sử dụng thuốc tra natamycin gặp tổn thương biểu mô GM dạng chấm Amphotericin B Hiệu điều trị Amphotericin B lâm sàng tốt hầu hết loại nấm, tác dụng tốt nhiều lần nấm men Trong điều trị VLGMN Amphotericin B sử dụng dạng dung dịch pha chế từ dạng thuốc tiêm, giữ lọ màu tối để tra mắt; nhỏ giọt liên tục vào mắt tẩm thuốc vào collagen đặt giác mạc liên tục khoảng với nồng độ từ 0,15 đến 0,3%; tiêm nhu mơ GM; tiêm tiền phòng với nồng độ 7,5 – 10 µg/0,1 ml; tiêm dịch kính (1 – µg/0,1 ml) Nhiều chuyên gia giác mạc báo cáo hiệu tốt Amphotericin B đường dùng thuốc nêu Tác dụng không mong muốn, sử dụng Amphotericin B tra mắt Nhãn khoa Việt Nam (Số 18 - 6/2010) 33 DIỄN ĐÀN kéo dài, tổn thương biểu mô GM dạng chấm, tiêm tiền phòng phản ứng gây xuất tiết tiền phòng, tiêm nội nhãn gây hoại tử bong võng mạc [TDT5] Một số tác giả rõ hiệu thuốc tra mắt Amphotericin B dạng nước mỡ điều trị viêm củng mạc, viêm kết mạc, viêm loét giác mạc nấm Itraconazole Itraconazole (Sporal® Janssen - Cilag) thuốc nhóm azoles có tác dụng vượt trội chủng nấm sợi, hiệu đặc biệt với chủng Aspergillus Thuốc sử dụng theo đường uống, liều 200 mg/ngày, uống lần vào buổi sáng sau ăn Tác dụng khơng mong muốn nôn, buồn nôn, mẩn da, tăng men gan Ketoconazole Ketoconazole có tác dụng tốt điều trị nấm toàn thân, tác dụng tốt với loại nấm men Liều sử dụng 200 – 400 mg/ngày, uống lần ăn Tác dụng khơng mong muốn nôn, buồn nôn, da mẩn đỏ, tăng men gan Fluconazole Fluconazole có tác dụng tốt với chủng nấm men, tác dụng với nấm sợi Thuốc dạng viên dạng tiêm tĩnh mạch, liều dùng 100 – 400 mg/ ngày Thuốc gây độc tính nặng nề cho gan, tác dụng khơng mong muốn tổn thương niêm mạc dày ruột, da mẩn ngứa Voriconazole Voriconazole thuốc chống nấm FDA phê chuẩn năm 2002 Khả dung nạp thuốc cao qua đường uống, phổ tác dụng tốt với chủng nấm sợi nấm men đặc biệt hiệu với chủng: Aspergillus, Fusarium, Dematiaceous Thuốc có dạng trình bày dạng viên dạng tiêm tĩnh mạch Liều thuốc uống ngày 400mg x lần/ngày, liều trì 200 mg x lần/ngày Nếu tiêm tĩnh mạch liều khởi đầu mg/ kg x lần, liều trì mg/kg x lần/ngày 34 Nhãn khoa Việt Nam (Số 18 - 6/2010) Các loại hợp chất sát khuẩn: Polyhexamethylene biguanide (PHMB), Chlorhexidine, Silver sulfadiazine Các loại hợp chất sử dụng điều trị nấm Tác dụng chủ yếu chất sát trùng vi khuẩn, nấm, Acanthamoeba PHMB sử dụng bể bơi có thành phần chất bảo quản thuốc tra mắt CAN THIỆP NGOẠI KHOA TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT GIÁC MẠC DO NẤM Nạo biểu mô GM, nạo bề mặt GM đáy ổ loét Can thiệp thực hàng ngày máy sinh hiển vi khám bệnh, dao số 15, tra thuốc tê bề mặt Dicain 1% Mục đích loại bỏ học tổ chức hoại tử, sợi nấm bề mặt tổn thương giúp cho thuốc tra mắt tăng khả thấm sâu vào lớp nhu mô giác mạc Gọt giác mạc Gọt giác mạc thực kính hiển vi phẫu thuật phòng mổ Tra thuốc tê bề mặt, dùng dao đầu tròn gọt lớp GM tổn thương Mục đích loại bỏ học tổ chức hoại tử, sợi nấm sâu khoảng ½ nhu mơ trước GM Kỹ thuật định đặc biệt cho hình thái VLGMN với đáy ổ loét gồ cao so với bề mặt GM Keo dán GM Chỉ định trường hợp biến chứng VLGMN GM hoại tử, dọa thủng thủng nhỏ Tuy nhiên lưu ý sử dụng keo dán GM cản trở xâm nhập thuốc chống nấm vào sâu nhu mô GM gây tăng phản ứng viêm, GM phù nặng Ghép màng ối nhiều lớp Phẫu thuật ghép màng ối nhiều lớp định VLGMN ổn định, hết hồn tồn thâm nhiễm nhu mơ GM kèm theo dọa thủng GM lỗ thủng < mm Khâu phủ kết mạc DIỄN ĐÀN Khâu phủ kết mạc định trường hợp VLGMN ổn định, có tổn thương GM khó hàn gắn, thủng dọa thủng GM gần rìa củng giác mạc Tuy nhiên, tổ chức kết mạc dễ co rút tỷ lệ thành công phẫu thuật thấp Nếu kết phẫu thuật tốt bị hạn chế mặt thẩm mỹ hình thành mộng giả Ghép giác mạc Trong tổng số ca VLGMN, tỷ lệ từ 15 – 28% số mắt cần phải ghép GM xuyên thủng giác mạc rộng Tại Singapore số liệu thống kê cho thấy tỷ lệ thủng GM sau VLGMN cao – lần so với tỷ lệ thủng GM sau viêm loét GM vi khuẩn Đặc biệt, tỷ lệ thành công phẫu thuật ghép GM xuyên điều trị VLGMN (20 – 70 %) thấp nhiều lần so với tỷ lệ thành công phẫu thuật điều trị viêm loét giác mạc vi khuẩn (trên 70 %) [8] Hơn nữa, sau phẫu thuật việc sử dụng thuốc tra corticosteroid cần cân nhắc cẩn thận, không làm tái phát VLGMN nhanh nặng nề Số tác giả thực ghép GM lớp sâu điều trị VLGMN với tổn thương trung bình tổn thương lớp nơng nhu mô GM Một số ca thất bại phải thực ghép GM xuyên MỘT SỐ ĐIỀU CẦN CÂN NHẮC TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT GIÁC MẠC DO NẤM Viêm loét GM nấm bệnh khó điều trị thách thức lớn chuyên gia giác mạc Khả xâm nhập vào nhu mô GM loại thuốc chống nấm tra mắt thấp phân tử lượng thuốc lớn Các nghiên cứu phổ tác dụng thuốc với chủng nấm khác nghiên cứu phòng thí nghiệm thực tế lâm sàng, hạn chế việc điều trị thành cơng Do đó, q trình điều trị VLGMN, vấn đề khó khăn thường gặp lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp với mức độ nặng bệnh, cách sử dụng thuốc chống nấm đặc biệt với trường hợp thâm nhiễm lớp sâu nhu mô GM Tác dụng không mong muốn sử thuốc chống nấm tra mắt tổn thương biểu mô GM dạng chấm, kích thích chảy nước mắt; dùng đường uống ảnh hưởng tới chức gan Do đó, thuốc chống nấm nên định có kết xét nghiệm vi sinh dương tính từ bệnh phẩm chất nạo ổ loét Khi có dấu hiệu bệnh tốt lên nên giảm liều thuốc, cắt thuốc uống trước kéo dài thời gian sử dụng thuốc tra khoảng tuần sau khỏi bệnh với liều thấp Mặt khác, giá loại thuốc đường uống, tiêm cao cần cân nhắc kỹ sử dụng Ketoconazole đường uống giá thấp độc tính cao Itraconazole Voriconazole thuốc chống nấm mới, có hiệu điều trị tốt giá thành cao không phù hợp với bệnh nhân VLGMN, thường người sống vùng nông thôn nước phát triển Việc định điều trị loại thuốc chống nấm tra mắt sử dụng phối hợp loại thuốc nấm, loại tra mắt loại uống khơng cho thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê Để định đường dùng thuốc phù hợp thuốc đưa vào tận nơi tổn thương cần xem xét độ sâu thâm nhiễm GM Với trường hợp thâm nhiễm rộng khoảng ½ nhu mơ trước GM việc tăng cường số lần tra thuốc, nhỏ giọt liên tục kết hợp với nạo bề mặt ổ loét gọt GM mang lại hiệu cao Trường hợp VLGMN có tượng thâm nhiễm sâu chiều dày nhu mô giác mạc tác nhân gây bệnh công vào tiền phòng, tiêm nhu mơ GM tiêm tiền phòng Amphotericin B cân nhắc định định giai đoạn nghiên cứu Tiêm kết mạc định gây độc tính, gây đau tiêm kết nghiên cứu khơng có khác biệt Nhãn khoa Việt Nam (Số 18 - 6/2010) 35 DIỄN ĐÀN Phẫu thuật ghép GM xuyên định VLGMN không đáp ứng với điều trị nội khoa, bệnh có xu hướng lan phía rìa GM, hoại tử thủng GM đe dọa đến bảo toàn nhãn cầu Cần lưu ý thực phẫu thuật phải loại trừ hết phần GM bị thâm nhiễm, đặc biệt ổ thâm nhiễm xuất bờ ổ loét Khi tượng viêm tiền phòng nặng, hoại tử GM rộng, định rửa tiền phòng mở nhãn cầu tiêm tiền phòng sau đóng nhãn cầu Amphotericin B cho kết tốt [9, 10] KẾT LUẬN Viêm loét giác mạc nấm bệnh khó điều trị, cần chẩn đốn sớm định phương pháp điều trị thuốc với cách dùng thuốc khác phối hợp với can thiệp khác cách phù hợp Mục đích ưu tiên tốn nhiễm trùng bảo tồn nhãn cầu, ghép giác mạc xuyên điều trị VLGMN định mắt có biến chứng thủng dọa thủng không đáp ứng với điều trị nội khoa TÀI LIỆU THAM KHẢO LIESEGANG TJ, FORSTER RK Spectrum of microbial keratitis in South Florida Am J Ophthalmol 1980 Vol 90: 38 – 47 SHARMA S, SRINIVASAN M, GEORGE C Current status of Fusarium species in mycotic keratitis in South India J Med Microbiol 1993; 11:140 – 147 UPADHYAY MP, KARMACHARYA PC, KOIRALA S, SMOLIN G ET AL Epidemiologic Characteristics, predisposing factors, and etiologic diagnosis of corneal ulceration in Nepal Am J Opthalmol 1991; 111: 92 – VŨ THỊ TUỆ KHANH, LÊ THỊ NGỌC LAN, HOÀNG THỊ MINH CHÂU Đặc điểm lâm sàng bệnh viêm loét giác mạc nấm khoa Kết – Giác mạc BV Mắt TƯ Tạp chí Nghiên cứu Y học 2006 Vol 41, N 2: 54 – 57 EDUARDO C ALFONSO, RICHARD K FORSTER, PRASHANT GARG, SAVITRI SHARMA Chapter 16: Fungal infections Section IV: Infectious diseases Textbook of The CORNEA Scientific Foundations & Clinical Practice, 4th Edition, Lippincott Williams & Wilkins 2007, trang 405 - 425 VEMUGANTI G.K, PRASHANT GARG, GOPINATHAN V, NADUVILATH T.J, JOHN R.K, BUDDI R, RAO G.N Evaluation of agent and host factors in progression of mycotic keratitis A histologic and microbiologic study of 167 corneal buttons Ophthalmology 2002 Vol 109: 1538 – 1546 O’DAY D.M, HEAD W.S, ROBINSON R.D, CLANTON J A Corneal penetration of topical Amphotericin B and Natamycin Curr Eye Res, 1986 Vol 5: 877 – 882 WONG T P, FONG K S, TAN D T H Risk factors and clinical outcome between fungal and bacterial keratitis A comparative study 1997 CLAO J Vol 23: 275 – 281 VŨ THỊ TUỆ KHANH, PRASHANT GARG, PRAVEEN KRISHNA, VIRENDER SANGWAN Ghép giác mạc xuyên điều trị viêm loét giác mạc nấm: Thị lực sau mổ tồn vẹn nhãn cầu Tạp chí Nhãn khoa Việt Nam 2009 Vol 14: 34 – 39 10 XIE L, DONG X, SHI W Treatment of fungal keratitis by penetrating keratoplasty Br J Ophthalmol 2001 Vol 85: 1070 -1074 36 Nhãn khoa Việt Nam (Số 18 - 6/2010) ... nặng khó điều trị [3, 5] Hình Viêm loét giác mạc nấm (Mảng thâm nhiễm bề mặt đáy ổ loét) Hình Viêm loét giác mạc nấm (Thâm nhiễm sâu chiều dày nhu mô giác mạc) DIỄN ĐÀN Hình Viêm loét giác mạc nấm... khoảng ½ nhu mơ trước giác mạc, màu nâu nấm có sắc tố) CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT GIÁC MẠC NẤM Sự thành công việc điều trị VLGMN thuốc phụ thuộc vào bệnh chẩn đoán sớm, cách sử dụng thuốc chống... sâu điều trị VLGMN với tổn thương trung bình tổn thương lớp nông nhu mô GM Một số ca thất bại phải thực ghép GM xuyên MỘT SỐ ĐIỀU CẦN CÂN NHẮC TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT GIÁC MẠC DO NẤM Viêm loét