Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm đánh giá sự thay đổi nồng độ beta 2-microglobulin (β2M) và một số chỉ số hóa sinh máu ở bệnh nhân u lympho ác tính.
Tạp chí y - dợc học quân số 2-2017 NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ ΒETA 2-MICROGLOBULIN VÀ MỘT SỐ CHỈ SỐ HÓA SINH MÁU Ở BỆNH NHÂN U LYMPHO ÁC TÍNH Nguyễn Văn Bằng* TĨM TẮT Mục tiêu: đánh giá thay đổi nồng độ beta 2-microglobulin (β2M) số số hóa sinh máu bệnh nhân (BN) u lympho ác tính (ULAT) Đối tượng phương pháp: 41 BN ULAT 32 người khỏe mạnh xét nghiệm β2M số số hóa sinh máu Kết quả: nồng độ β2M máu nhóm BN ULAT (2,6 ± 1,3 mg/l) tăng so với nhóm đối chứng (1,84 ± 0,3 mg/l) (p < 0,05); nồng độ canxi tồn phần, AST, ALT, LDH máu nhóm ULAT cao nhóm đối chứng, nồng độ protein tồn phần, albumin máu thấp nhóm đối chứng Trên BN ULAT: tăng LDH (58,5%); axít uric (19,5%); ure (17,1%): creatinin (17,1%); giảm albumin máu (14,6%) Kết luận: nồng độ β2M máu nhóm ULAT cao nhóm đối chứng, p < 0,05; nồng độ canxi tồn phần, AST, ALT, LDH máu nhóm ULAT cao nhóm đối chứng; protein, albumin máu giảm so với nhóm đối chứng * Từ khóa: U lympho ác tính; Beta 2-microglobulin; LDH máu Studying Concentration of Beta 2-Microglobulin and some Biochemical Parameters in Malignant Lymphomas Patients Summary Objectives: To measure blood concentration of beta 2-microglobulin (β2M) and some biochemical parameters on malignant lymphomas patients Subjects and methods: 41 manignant lymphomas patients and 32 healthy people were measured β2M concentration and some biochemical parameters Results: The β2M concentration is higher (2.6 ± 1.3 mg/L) in patients in comparison to that in the control group (1.84 ± 0.3 mg/L) (p < 0.05) There are significant differences in concentrations of protein, albumin, total calcium (Ca) and activity of AST, ALT, LDH between patients and control groups In manignant lymphomas patients, there is an increase in LDH (58.5%); acid uric (19.5%); ure (17.1%); creatinine (17.1%) and a decrease in blood albumin (14.6%) Conclusion: Blood β2M concentration in patients is higher than the control group (p < 0.05) Activity blood LDH, AST, ALT is higher; levels of blood albumin and total protein are lower than the control group * Key words: Malignant lymphomas; β2M; Blood LDH ĐẶT VẤN ĐỀ Beta-2 microglobulin lần Berggard phát vào năm 1964 Năm 1972, Peterson β2M thành phần phân tử kháng nguyên bạch cầu người (HLA) β2M thành phần phân tử hòa hợp miễn dịch I (MCH-I), có mặt tất tế bào có nhân Nồng độ β2M huyết tăng lên số bệnh ác tính, * Bệnh viện Quân y 103 Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Văn Bằng (bangnvbs@gmail.com) Ngày nhận bài: 12/11/2016; Ngày phản biện đánh giá báo: 30/12/2016 Ngày báo đăng: 12/01/2017 132 T¹p chí y - dợc học quân số 2-2017 c biệt bệnh ác tính liên quan đến dòng tế bào lympho B bệnh ULAT Giá trị β2M máu có vai trò quan trọng, biến đổi dấu hiệu để tiên lượng, theo dõi tiến triển bệnh đánh giá hiệu điều trị bệnh ULAT [7, 10] Bệnh ULAT nhóm bệnh ác tính, phát sinh từ tổ chức liên võng lympho (lympho lưới), khoảng 70 - 80% bệnh phát sinh từ hạch bạch huyết, khoảng 20 - 30% phát sinh từ hạch hệ thống bạch huyết phổi, não, tinh hồn, xương, hệ thống tiêu hố… Bệnh ULAT phân chia thành loại chính: bệnh ULAT non-Hodgkin bệnh Hodgkin Bệnh ULAT thường biểu với triệu chứng lâm sàng: hạch to, sốt, mồ hôi trộm, gày sút cân, ngứa có triệu chứng khác (lách to, gan to, tổn thương da, đau xương, rối loạn tiêu hoá, nhiễm khuẩn thường gặp vào giai đoạn muộn bệnh); số ca bệnh ULAT mắc hàng năm có xu hướng tăng lên Theo ước tính Việt Nam, ULAT đứng thứ tổng số bệnh ung thư nam; đứng thứ 11 tổng số bệnh ung thư nữ bệnh ngày có xu hướng tăng lên Chính vậy, tiến hành nghiên cứu nhằm: Xác định thay đổi nồng độ β2M số số hóa sinh máu BN ULAT ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Nhóm nghiên cứu: 73 người chia thành nhóm: nhóm ULAT (41 BN: 24 nam, 17 nữ); nhóm đối chứng (32 người khỏe mạnh: 15 nam, 17 nữ) * Tiêu chuẩn chọn người bệnh: BN chẩn đoán xác định bệnh ULAT dựa vào kết mô bệnh học hạch kết hợp triệu chứng lâm sàng, ≥ 18 tuổi, khơng có bệnh mạn tính (suy tim, suy gan, viêm gan mạn tính, viêm phế quản, viêm đường tiết niệu, viêm khớp, bệnh lý dày tá tràng…) mắc bệnh cấp tính, bệnh ung thư khác * Tiêu chuẩn chọn nhóm đối chứng: người trưởng thành khỏe mạnh, điều kiện khác tương đương với nhóm BN Phương pháp nghiên cứu Mô tả cắt ngang kết hợp với hồi cứu dựa vào tra cứu hồ sơ bệnh án Bệnh viện Quân y 103 Viện Huyết học Truyền máu TW từ tháng 10 - 2015 đến - 2016 * Các tiêu nghiên cứu: - β2M máu: lấy ml máu tĩnh mạch lúc đói, chống đông heparin, ly tâm, tách lấy huyết tương để làm xét nghiệm Định lượng nồng độ β2M huyết tương theo phương pháp hóa miễn dịch đo độ đục: β2M huyết tương kết hợp với kháng thể kháng β2M có thuốc thử, trình phản ứng tạo phức hợp kháng ngun - kháng thể khơng hòa tan tạo độ đục; nồng độ β2M tỷ lệ với độ đục dựa đường chuẩn tính nồng độ β2M - Xác định số hóa sinh máu: nồng độ ure, creatinin, protein toàn phần, albumin, LDH, canxi toàn phần (Ca-TP), axít uric, AST, ALT theo phương pháp đo quang máy xét nghiệm sinh hóa tự động Olympus AU640 (Hãng Beckman Coulter, Mỹ) Xét nghiệm tiến hành Khoa Hóa sinh, Bệnh viện Quân y 103 Viện Huyết học - Truyền máu TW Xử lý số liệu phần mềm Excel, SPSS 16.0 Đảm bảo vấn đề đạo đức nghiên cứu 133 T¹p chÝ y - dợc học quân số 2-2017 KT QU NGHIấN CU Biến đổi nồng độ β 2M máu nhóm đối tượng nghiên cứu Bảng 1: Nồng độ β2M nhóm đối tượng nghiên cứu ß2M (mg/l) p Min - max X ± SD ULAT (n = 41) 0,75 - 6,4 2,6 ± 1,3 Đối chứng (n = 32) 1,15 - 2,35 1,84 ± 0,3 Nhóm < 0,05 Nồng độ β2M trung bình máu nhóm ULAT cao nhóm đối chứng, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Bảng 2: Tỷ lệ tăng β2M máu nhóm BN ULAT (giá trị tham chiếu X ± 2SD nhóm đối chứng) ULAT Nhóm β2M (mg/l) Số lượng (n) Tỷ lệ (%) Bình thường ( ≤ 2,44) 24 58,5 Tăng ( > 2,44) 17 41,5 Tổng 41 100 Giá trị X ± 2SD β2M máu nhóm đối chứng 2,44 41,5% BN có nồng độ β2M máu tăng nhóm ULAT Bảng 3: Nồng độ β2M theo giới nhóm nghiên cứu Nhóm Chỉ số β2M (mg/l) ( X ±SD) Đối chứng ULAT Nam (n = 15) Nữ (n = 17) Nam (n = 24) Nữ (n = 17) 1,8 ± 0,2 1,8 ± 0,4 2,9 ± 1,5 2,1 ± 0,8 > 0,05 p > 0,05 Nhóm đối chứng, khơng có khác biệt nồng độ β2M máu nam nữ Nhóm ULAT: nồng độ β2M máu nam cao nữ, nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Bảng 4: Nồng độ β2M theo tuổi nhóm nghiên cứu Nhóm Tuổi Trung vị (tuổi ) Tuổi Số BN (n) β2M (mg/l) ( X ±SD) p ULAT Đối chứng 51 44 < 51 ≥ 51 < 44 ≥ 44 20 21 16 16 2,3 ± 1,2 2,8 ± 1,4 1,9 ± 0,3 1,8 ± 0,3 > 0,05 > 0,05 Nồng độ β2M máu nhóm nghiên cứu khơng có khác biệt theo tuổi 134 T¹p chÝ y - dợc học quân số 2-2017 Bng 5: Tng quan nồng độ β2M máu với tuổi giới Nhóm ULAT Đối chứng Tuổi 0,24 -0,26 Giới -0,23 -0,02 Chỉ số Nồng độ β2M máu chưa thấy phụ thuộc vào tuổi giới tính Bảng 6: Giá trị điểm cắt giới hạn nồng độ β2M máu nhóm bệnh Chỉ số AUC Bệnh ULAT 0,682 Sai số Khoảng tin cậy chuẩn (95%) 0,063 0,558 - 0,806 p < 0,05 Điểm cắt (mg/l) 2,12 Độ nhạy Độ đặc hiệu (%) (%) 53,7 99,9 Biểu đồ 1: Đường cong ROC β2M máu BN ULAT Nhóm ULAT: nồng độ β2M máu có giá trị chẩn đốn với khoảng tin cậy 95% (0,558 - 0,806) với AUC 0,615 (p < 0,05) Biến đổi số số hoá sinh máu nhóm nghiên cứu Bảng 7: Nhóm Đối chứng ULAT p Chỉ số ( X ± SD) ( X ± SD) Ure (mmol/l) 5,15 ± 1,1 5,6 ± 3,4 > 0,05 Creatinin (µmol/l) 75,9 ± 12,9 79,0 ± 21,5 > 0,05 Axít uric (µmol/l) 299,8 ± 68,5 332,8 ± 97,1 > 0,05 Protein toàn phần (g/l) 75,7 ± 2,9 70,7 ± 7,4 < 0,05 Albumin (g/l) 44,1 ± 1,9 40,1 ± 5,7 < 0,05 135 T¹p chÝ y - dợc học quân số 2-2017 AST (U/L) 20,5 ± 4,8 30,0 ± 18,8 < 0,05 ALT (U/L) 16,9 ± 6,3 28,0 ± 18,0 < 0,05 Canxi toàn phần (mmol/l) 2,21 ± 0,1 2,3 ± 0,1 > 0,05 154,7 ± 24,4 475,2 ± 246,1 < 0,05 LDH (U/l) Hoạt độ AST, ALT, LDH nhóm ULAT cao nhóm đối chứng (p < 0,05) Nồng độ protein tồn phần, albumin máu nhóm ULAT thấp nhóm đối chứng (p < 0,05) Bảng 8: Tăng, giảm số tiêu hóa sinh máu nhóm ULAT Nhóm Chỉ số ULAT Số lượng (n = 41) Tỷ lệ (%) Ure (mmol/l) Tăng > 7,5 17,1% Creatinin (µmol/l) Tăng > 110,0 17,1% Axít uric (µmol/l) Tăng > 420 19,5% Protein toàn phần (g/l) Giảm > 60,0 17,1% Albumin (g/l) Giảm < 35,0 14,6% AST (U/L) Tăng ≥ 40,0 7,3% ALT (U/L) Tăng ≥ 40,0 4,9% LDH (U/L) Tăng > 247,0 24 58,5% Ca-TP (mmol/l) Tăng > 2,60 0,0% Tỷ lệ BN tăng hoạt độ enzym LDH: 58,5%, tăng axít uric: 19,5%; tăng AST: 7,3%, khơng có BN tăng canxi máu BÀN LUẬN Nồng độ β2M nhóm ULAT (2,6 ± 1,3 mg/l) cao nhóm chứng (p < 0,05); 41,5% BN tăng β2M, kết phù hợp với nghiên cứu Federico CS (2007) [7] vai trò tiên lượng β2M máu 236 BN ULAT thấy: 35% BN có số β2M tăng Hagberg CS (1983) [8] nghiên cứu 189 BN ULAT thấy 15% BN giai đoạn I, II; 65% BN giai đoạn III, IV có nồng độ β2M máu tăng Tăng β2M máu dấu hiệu tiên lượng tất giai đoạn bệnh; tác giả cho rằng: BN giai đoan I, II có nồng độ β2M máu cao có tỷ lệ tái phát cao so với BN có nồng 136 độ β2M máu bình thường; BN giai đoạn III, IV có nồng độ β2M ban đầu > 3,5 mg/l có tuổi thọ ngắn người có nồng độ β2M ban đầu < 3,5 mg/l cách đáng kể Theo Miyashita K CS (2015) [10], β2M yếu tố tiên lượng BN ULAT điều trị theo phác đồ RCHOP Nồng độ β2M máu tăng tăng sinh tế bào ác tính, đặc biệt liên quan đến dòng tế bào lympho (như bệnh ULAT) β2M có vai trò theo dõi, điều trị bệnh, yếu tố độc lập tiên lượng thời gian sống BN ULAT Trong nghiên cứu, không thấy khác biệt nồng độ β2M nam nữ; T¹p chÝ y - dợc học quân số 2-2017 gia cỏc độ tuổi độ nhạy, độ đặc hiệu, diện tích đường cong (AUC) β2M máu nhóm BN ULAT, chúng tơi nhận thấy β2M máu có AUC 0,682 Như vậy, nồng độ β2M máu có giá trị chẩn đoán tốt BN ULAT Theo Bùi Thùy Dương (2013) [2], tuổi mắc bệnh ULAT non-Hodgkin trung bình 53,1 tuổi, độ tuổi > 40 chiếm 82,2%, tỷ lệ mắc bệnh cao nhóm 41 - 60 tuổi (50%); 32,2% BN > 60 tuổi, tỷ lệ bệnh nam/nữ 2/1 Theo Nguyễn Thị Minh Phương CS (2014) [5], tỷ lệ BN ULAT non-Hodgkin nghiên cứu gặp nhiều nhóm 41 - 60 tuổi (60%), 20% BN từ 16 - 40 tuổi, 20% BN > 60 tuổi Nguyễn Tuyết Mai CS (2013) [4] nghiên cứu 55 BN ULAT, tuổi mắc bệnh trung bình 46,8, thường gặp nhóm tuổi 51 - 60, tỷ lệ mắc bệnh nam nữ tương đương Kết phù hợp với nghiên cứu Theo Miyashita K CS (2015) [10], tuổi trung bình nhóm BN ULAT 63, BN > 60 tuổi chiếm chủ yếu Smith A CS (2015) nghiên cứu 5.796 BN ULAT, tỷ lệ bệnh gặp nam nhiều nữ; tuổi trung bình 67,2 Tuổi trung bình nghiên cứu cao so với nghiên cứu chúng tơi, số yếu tố ảnh hưởng cỡ mẫu, đối tượng chọn ưu tiên nghiên cứu, vùng miền… Trong nghiên cứu, 14,6% BN giảm albumin máu, phù hợp với nghiên cứu Federico M (2007) [7] 236 BN ULAT thể nang thấy 13% BN giảm albumin máu < 35 g/l Một yếu tố tiên lượng khác bệnh enzym LDH LDH enzym có mặt bào tương hầu hết mơ thể giải phóng có tình trạng hủy tế bào Hoạt độ LDH tăng chứng tỏ tình trạng hoại tử tế bào tăng Do vậy, xét nghiệm LDH thường định để theo dõi tình trạng hoạt động khối u liên quan với quan tạo máu ung thư phổi Hoạt độ LDH tăng cao, tiên lượng bệnh xấu LDH tăng khoảng 50% BN bị bệnh carcinoma đặc khác nhau, giai đoạn tiến triển nặng Kết nghiên cứu phù hợp với Tomita N CS (2006), tỷ lệ tăng LDH 55%, cao nghiên cứu Đoàn Ngọc Giang Lâm CS (2010) [3]; tỷ lệ BN tăng LDH 80 BN ULAT trước điều trị 46,2%, dự án tiên lượng quốc tế 40%, Benboubker L CS (2000) [6] 45%, Khalil M A M CS (2014) 25% [9] Trong bệnh ULAT, mục đích xác định enzym AST, ALT giúp lâm sàng xác định tình trạng tổn thương tế bào gan xâm lấn tế bào ác tính gan lắng đọng chuỗi ánh sáng hay axít uric dư thừa gây tình trạng chèn ép hủy hoại tế bào gan độc tế bào gan sử dụng hóa chất điều trị… Việc đánh giá tình trạng gan giúp định hướng điều trị tốt hơn, có suy gan ảnh hưởng đến q trình chuyển hóa thuốc điều trị Nhóm ULAT có 7,3% BN tăng hoạt độ AST 4,9% BN tăng hoạt độ ALT, tỷ lệ BN tăng hoạt độ AST ALT không cao KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 41 BN ULAT 32 người khỏe mạnh, chúng tơi thấy: nồng độ β2M máu nhóm ULAT cao nhóm đối chứng (p < 0,05); 41,5% BN ULAT tăng nồng độ β2M máu Nồng độ LDH, AST, ALT máu nhóm ULAT cao nhóm chứng, nồng độ albumin, protein tồn phần máu thấp nhóm chứng (p < 0,05) 137 Tạp chí y - dợc học qu©n sù sè 2-2017 TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ Y tế Hướng dẫn chẩn đoán điều trị số bệnh lý huyết học Ban hành kèm theo Quyết định số 1494/QĐ-BYT ngày 22/4/2015 Bộ trưởng Bộ Y tế Hà Nội 2015 Bùi Thùy Dương Nghiên cứu số LDH, β2M albumin BN ULAT không Hodgkin Bệnh viện TWQĐ 108 Luận văn Thạc sỹ Dược học Trường Đại học Dược Hà Nội Hà Nội 2013 Benboubker L, Valat C, Linassier C et al A new serologic index for low-grade nonHodgkin's lymphoma based on initial CA125 and LDH serum levels Annals of Oncology 2000, 11 (11), pp.1485-1491 Federico M, Guglielmi C, Luminari S et al Prognostic relevance of serum beta microglobulin in patients with follicular lymphoma treated with anthracycline-containing regimens AGISL study Haematologica 2007, 92 (11), pp.1482-1488 Đoàn Ngọc Giang Lâm, La Văn Trường Giá trị tiên lượng mức LDH máu tăng BN u lympho không Hodgkin tiến triển Y học Thực hành 2010, 739 (10), tr.6-10 Hagberg H, Killander A, Simonsson B Serum beta 2-microglobulin in malignant lymphoma Cancer 1983, 51 (12), pp.22202225 Nguyễn Tuyết Mai Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ULAT khơng Hodgkin tế + bào B có CD20 Tạp chí Y học Thực hành 2013, 4, tr.49-53 Khalil M A M, Latif H, Rehman A et al Acute kidney injury in lymphoma: A single centre experience International Journal of Nephrology 2014, pp.1-6 Nguyễn Thị Minh Phương CS Bước đầu đánh giá kết điều trị ULAT không Hodgkin phác đồ R-CHOP Bệnh viện TWQĐ 108 Tạp chí Y - Dược học Quân 2014, 2, tr.233-239 10 Miyashita K, Tomita N, Taguri M et al Beta-2 microglobulin is a strong prognostic factor in patients with DLBCL receiving RCHOP therapy Leukemia Research 2015, 39, pp.1187-1191 138 ... pháp nghiên c u Mô tả cắt ngang kết hợp với hồi c u dựa vào tra c u hồ sơ bệnh án Bệnh viện Quân y 103 Viện Huyết học Truyền m u TW từ tháng 10 - 2015 đến - 2016 * Các ti u nghiên c u: - β2M m u: ... ULAT đứng thứ tổng số bệnh ung thư nam; đứng thứ 11 tổng số bệnh ung thư nữ bệnh ngày có xu hướng tăng lên Chính vậy, tiến hành nghiên c u nhằm: Xác định thay đổi nồng độ β2M số số hóa sinh m u. .. khác biệt nồng độ β2M m u nam nữ Nhóm ULAT: nồng độ β2M m u nam cao nữ, nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Bảng 4: Nồng độ β2M theo tuổi nhóm nghiên c u Nhóm Tuổi Trung vị (tuổi