Bài viết trình bày việc xác định tỉ lệ đột biến gen KRAS, NRAS ở bệnh nhân UTĐTT giai đoạn tiến xa; (2) Khảo sát mối liên quan giữa đột biến gen KRAS, NRAS và một số đặc điểm bệnh học UTĐTT.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học PHÁT HIỆN ĐỘT BIẾN GEN KRAS - NRAS TRONG UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG GIAI ĐOẠN TIẾN XA Nguyễn Trần Uyên Thy*, Quách Thanh Hưng*,Nguyễn Phúc Nguyên*, Dương Thanh Hải*, Trần Minh Anh Thư*,Võ Hữu Nhân*, Võ Huy Cường* TÓM TẮT Đặt vấn đề: (1) Xác định tỉ lệ đột biết gen KRAS, NRAS bệnh nhân UTĐTT giai đoạn tiến xa; (2) Khảo sát mối liên quan đột biến gen KRAS, NRAS số đặc điểm bệnh học UTĐTT Phương Pháp Nghiên Cứu: Nghiên cứu mô tả đặc điểm dịch tễ học, cận lâm sàng xác định tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS 76 bênh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn tiến xa điều trị bệnh viện Bình Dân Kết quả: Tỷ lệ đột biến hai gen KRAS gen NRAS bệnh nhân ung thư đại trực tràng 30,26% (23/76), tỷ lệ đột biến gen KRAS 28,9% (22/76), tỷ lệ đột biến gen NRAS 1,3% (1/76) Đột biến gen KRAS dạng Gly12Asp có tỷ lệ cao 43,5% (10/23), thứ hai dạng Gly13Asp 21,7% (5/23) Đột biến gen KRAS gen NRAS không liên quan với đặc điểm lâm sàng: giới tính, nhóm tuổi, tình trạng cấp cứu, hóa sinh CEA, CA19-9, phân độ mô bệnh học Kết luận: Tỷ lệ đột biến hai gen KRAS gen NRAS bệnh nhân ung thư đại trực tràng 30,26% (23/76); vị trí khối bướu, đặc điểm lâm sàng: giới tính, nhóm tuổi, tình trạng cấp cứu, hóa sinh CEA, CA19-9, phân độ mơ bệnh học khơng có mối liên quan với tỷ lệ đột biến gen Kras, Nras, nhiên cần làm nghiên cứu lớn để khẳng định giả thuyết Từ khóa: ung thư đại trực tràng, đột biến KRAS, đột biến NRAS SUMMARY THE RATE OF KRAS, NRAS MUTATION AND THE RELATION BETWEEN KRAS, NRAS MUTATION AND COLORECTAL PATHOLOGY CHARACTERISTICS Nguyen Tran Uyen Thy, Quach Thanh Hung, Nguyen Phuc Nguyen, Duong Thanh Hai, Tran Minh Anh Thu, Vo Huu Nhan, Vo Huy Cuong * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement Vol 22 ‐ No 2‐ 2018: 254 ‐ 259 Background: (1) To identify the rate of Kras, Nras mutation in colorectal carcinoma; (2) To investigate relationships between Kras, Nras mutation and pathology characteristics Patients and methods: Study records on epidemic, clinical characteristics and Kras-Nras mutation in 76 patients with colorectal cancer treated at Binh Dan hospital Results: The percentage of Kras-Nras mutation was 30,26% (23/76); the percentage of Kras was 28,9% (22/76), the percentage of Nras was 1,3% (1/76) The percentage of Kras mutation at Gly12Asp, Gly13Asp were 43,5% (10/23), 21,7% (5/23) respectively There were not the correlation coefficient between location of tumor, pathology characteristics, CEA, CA19-9 level and status of * Bệnh viện Bình Dân, Tp.HCM Tác giả liên lạc: BS Nguyễn Trần Uyên Thy ĐT: 0918.160.883 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Bình Dân năm 2018 Email: thynguyen168@yahoo.com 255 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Kras ‐ Nras mutation in our research Conclusions: The rate of KRAS and NRAS mutation was 30,26% (23/76); location of tumor, pathology characteristics, CEA, CA19-9 level and Kras - Nras mutation were not the correlation coefficients Another research at larger scale is highly recommended to claim the theory Keywords: colorectal cancer, Kras mutation, Nras mutation tràng xét nghiệm mô bệnh học ĐẶT VẤN ĐỀ Trong ung thư đại trực tràng (UTĐTT), protein EGFR nguồn gốc khởi phát tín hiệu tăng sinh tế bào độ khối u(6) Ức chế hoạt tính tyrosine kinase EGFR chiến lược điều trị thích hợp, nghiên cứu nhiều UTĐTT(6) Tuy nhiên kháng thể đơn dòng ức chế đặc hiệu hoạt hóa EGFR cetuximab hay panitumumab chứng minh có hiệu điều trị UTĐTT giai đoạn tiến xa nhóm bệnh nhân không mang đột biến gen KRAS, giúp kéo dài thời gian sống thêm thời gian sống không bệnh(1,6) Gen KRAS NRAS có vai trò quan trọng việc khởi phát tiến triển số ung thư carcinôm tuyến đại tràng, phổi tụy Tại Việt Nam, kháng thể đơn dòng định cho UTĐTT giai đoạn tiến xa Nghiên cứu tiến hành với mục tiêu là: 1: Xác định tỷ lệ đột biến gen bệnh nhân UTĐTT giai đoạn tiến xa 2: Xác định yếu tố lâm sáng, cận lâm sàng ảnh hưởng đến đột biến gen bệnh nhân UTĐTT giai đoạn tiến xa ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Phương pháp nghiên cứu -Đồng ý xét nghiệm gen KRAS, NRAF -Đồng ý tham gia nghiên cứu Tiêu chuẩn loại trừ Người bệnh có kèm ung thư quan khác không đồng ý tham gia nghiên cứu Cỡ mẫu Trong thời gian nghiên cứu lấy 76 trường hợp thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu Xử lý số liệu Các liệu nhập vào máy tính phân tích chương trình Stata 12, Word 2013 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Phân bố theo tuổi Nhóm tuổi từ 60 đến 70 có tỷ lệ cao 32,89% (25/76) (Bảng 1) Bảng 1: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi Nhóm tuổi tần suất Phần trăm (%) 20-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71-80 81-90 Tổng cộng 20 11 25 76 2,63 7,89 26,32 14,47 32,89 11,84 3,95 100 Hồi cứu hàng loạt ca 15 tháng từ ngày 01 tháng 01 năm 2016 đến ngày 31 tháng 03 năm 2017 Phân bố theo giới tính Đối tượng nghiên cứu Bảng 2: Phân bố theo giới tính Bệnh nhân chẩn đoán xác định ung thư đại trực tràng, điều trị khoa Ung Bướu bệnh viện Bình Dân Tiêu chuẩn chọn bệnh Được chẩn đoán xác định ung thư đại trực 256 Giới tính Tần số Tỉ lệ (%) Nam Nữ Tổng cộng 48 28 76 63,2% 36,8% 100% Nhận xét: Tỷ lệ nam/nữ 48/28 = 1,71 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Bình Dân năm 2018 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Vị trí ung thư đại trực tràng Đặc điểm số sinh hóa CA 19.9 Nhận xét: Ung thư trực tràng có tỷ lệ cao 40,8% (31/76), ung thư đại tràng trái đứng thứ hai 34,2% (26/76), ung thư đại tràng phải thấp 25% (19/76) Bảng 3: Vị trí ung thư đại trực tràng Vị trí u Tần suất Tỷ lệ (%) Ung thư đại tràng P Ung thư đại tràng T Ung thư trực tràng Tổng cộng 19 26 31 76 25 34,2 40,8 100 Ung thư đại tràng P Ung thư đại tràng T Ung thư trực tràng Tổng cộng 16 18 29 63 13 K đại tràng P K đại tràng T K Trực tràng 39,7 14,8 24,2 15,8 10,1 15,1 81,8 14,2 24,2 Phân độ mô học Độ Độ Độ Tổng K đại tràng T 31,3% 13 35,1% 34,8% 26 34,2% 23,1 61,5 15,4 100 19 26 31 76 25 34,2 40,8 100 Nhận xét: (p =0,056, Fisher.test) khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê tình trạng cấp cứu nhập viện vị trí khối u Tổn thương di K trực tràng 43,8% 15 40,5% 39,1% 31 40,8% Tổng 16 100,0% 37 100,0% 23 100,0% 76 100,0% Test Chi2 =0,1205, p=0,998 Nhận xét: Mức độ biệt hóa vừa 48,68% (37/76), biệt hóa cao 21,05%(16/76), biệt hóa 30,27% (23/76); phân độ mô học không liên quan với vị trí u (p > 0,05, Fisher.test) Tỷ lệ dạng đột biến gen KRAS, NRAF bệnh nhân ung thư đại trực tràng Nhận xét: Tỷ lệ đột biến gen KRAS bệnh Bảng 2: Tỷ lệ bệnh nhân có di Di Nồng độ CA19.9 Giá trị trung bình Trung vị Độ lệch chuẩn K đại tràng P 25,0% 24,3% 26,1% 19 25,0% Tỷ lệ Tần Tỷ lệ Tần Tỷ lệ (%) Suất (%) Suất (%) 25,4 28,6 46 100 Vị trí khối u Vị trí khối u Khơng cấp cứu Cấp cứu Tổng cộng Tần Suất Bảng 7: Chỉ số CA19.9 Bảng Phân độ mơ học Bảng 4: Tình trạng cấp cứu vào viện Vị trí u Nghiên cứu Y học nhân ung thư đại trực tràng 28,9% (22/76), đột K đại tràng P K đại tràng T K trực tràng Tổng Không di 21,1% 30,8% 16,1% 17 22,4% Gan 42,1% 13 50,0% 10 32,3% 31 40,8% Phổi 5,3% 11,5% 25,8% 12 15,8% Não 0,0% 0,0% 3,2% 1,3% Xương 5,3% 3,8% 6,5% 5,3% Phúc mạc 10,5% 0,0% 9,7% 6,6% Buồng trứng 10,5% 3,8% 0,0% 3,9% Thận biến gen NRAF 1,3% (1/76), tỷ lệ đột biến hai gen 0%, không đột biến hai gen chiếm 69,8% Bảng 9: Tỷ lệ dạng đột biến gen KRAS, NRAF NRAS KRAS Gln61His Bình thường Tổng cộng Gln61His 0,00 0,0% 1,00 1,30% 1,30% 5,3% 0,0% 3,2% 2,6% Gly12Asp 0,00 0,0% 10,00 13,30% 10 13,20% Thượng thận 0,0% 0,0% 3,2% 1,3% Gly12Ser 0,00 0,0% 1,00 1,30% 1,30% Gly12Val 0,00 0,0% 4,00 5,30% 5,30% Gly13Arg 0,00 0,0% 1,00 1,30% 1,30% Gly13Asp 0,00 0,0% 5,00 6,70% 6,60% 1,3% 53,00 69,7% 54 71,0% 1,3% 75,00 98,7% 76 100,00% 19 100,0% 26 100,0% 31 100,0% 76 100,0% Đặc điểm số hóa sinh CEA Bảng 6: Chỉ số CEA Vị trí khối u Nồng độ CEA Giá trị trung bình Trung vị Độ lệch chuẩn K đại tràng P K đại tràng T K Trực tràng 10,3 24,5 23,1 3,03 5,04 4,65 11,7 44,4 59,0 Bình thường 1,00 Tổng cộng Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Bình Dân năm 2018 1,00 257 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Tỷ lệ dạng đột biến gen KRAS bệnh nhân ung thư đại trực tràng Gly12Val Bảng 10 Tỷ lệ đột biến gen KRAS, NRAF – đại tràng P Gly13Arg Gly13Asp KRAS NRAF Tổng Bình thường Bình thường 19 100% 19 100% Nam Nu 10,0% 0,0% 10,0% Gln61His Total 10 Total 23,1% 17,40% 7,7% 4,30% 30,8% 21,70% 10,0% 0,0% 4,30% 100,0% 13 100,0% 23 100,00% Liên quan đột biến gen KRAS, NRAF với tuổi Bảng 11 Tỷ lệ đột biến gen KRAS, NRAF – đại tràng T KRAS NRAF Tổng cộng Bình thường Gln61His 3,8% 1,0 3,8% Gly12Asp 10 38,5% 10,0 38,5% Gly12Val 15,4% 4.0 15,4% Gly13Arg 3,8% 1,0 3,8% Gly13Asp 19,2% 5,0 19,2% Bình thường 19,2% 5,0 19,2% Tổng cộng 26 100,0% 26,0 100,0% Bảng 12 Tỷ lệ đột biến gen KRAS, NRAF – Trực tràng KRAS NRAF Gln61His Tổng cộng Bình thường Gly12Ser 0% 3,3% 1,0 3,2% Bình thường 100% 29 96,7% 30 96,8% Tổng cộng 100% 30 100% 31 100% Liên quan dạng đột biến gen KRAS, NRAF với giới tính Bảng 13 Liên quan dạng đột biến gen KRAS, NRAF với giới tính Nam Kras Nữ Tổng 34 70,8% 19 67,9% 53 69,7% 13 27,1% 32,1% 22 28,9% Nras 2,1% 0,0% 1,3% Tổng cộng 48 100,0% 28 100,0% 76 100,0% Nhận xét: Đột biến Gly12Asp cao nữ 38,5% nam 50,0%; dạng đột biến gen KRAS, NRAF không liên quan với giới tính (p=0,870, Fisher) Nam Nu Total Gln61His 10,0% 0,0% 4,30% Gly12Asp 50,0% 38,5% 10 43,50% Gly12Ser 10,0% 0,0% 4,30% 258 Biểu đồ Liên quan đột biến gen KRAS, NRAF với tuổi Bảng 14: Liên quan dạng đột biến gen KRAS, BRAF với tuổi Tần số Tuổi trung bình p 53 23 57,1 59,3 0,54 Khơng đột biến Có đột biến Nhận xét: Tuổi trung vị nhóm đột biến gen KRAS, NRAF 57 tuổi, Tuổi trung vị nhóm không đột biến gen KRAS, NRAF 60 tuổi; tỷ lệ đột biến gen KRAS, BRAF không liên quan với tuổi (p > 0,05, Wilcox.test) Liên quan đột biến gen KRAS, NRAF với tình trạng cấp cứu khivào viện Bảng 15 Đột biến gen KRAS, NRAF với tình trạng cấp cứu Cấp cứu Khơng đột biến Khơng Có Tổng cộng 44 53 Đột biến 83,00% 17,00% 100,00 % 19 23 Tổng cộng 82,60% 17,40% 100,00 % 63 13 76 82,90% 17,10% 100,00 % Chi2=0,6374; p=0,965 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Bình Dân năm 2018 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân đột biến gen KRAS, NRAF nhập viện tình trạng cấp cứu 17,4% (4/23), không cấp cứu 82,6% (19/23), khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05 ‐ Chisq.test) Liên quan đột biến gen KRAS, NRAF với vị trí u Bảng 16: Liên quan đột biến gen KRAS, NRAF với vị trí u Vị trí u Khơng đột biến KdaitrangP KdaitrangT Ktructrang Tổng 16 18 29 63 Có đột biến 25.40% 28.60% 46.00% 100.00% 13 Tổng 23.10% 61.50% 15.40% 100.00% 19 25.00% 26 34.20% 31 40.80% 76 100.00% Chi2=5,93; p=0,052 Nhận xét: Tỷ lệ đột biến gen KRAS, NRAF đại tràng phải 23,10%, đại tràng trái 61,50% trực tràng 15,40%, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05, Chisq.test) Nghiên cứu Y học không đột biến gen KRAS, NRAF 24,7 ng/ml, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Đột biến gen KRAS, NRAF với nồng độ CA 19-9 Nhận xét: Trung vị nồng độ CA19‐9 nhóm đột biến gen KRAS, NRAF 34,5 U/ml, nhóm khơng đột biến gen KRAS, NRAF 20,6 U/ml, nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Bảng 19 Liên quan đột biến gen KRAS, NRAF với nồng độ CA 19-9 Khơng đột biến Có đột biết Tần số Giá trị trung bình 52 21 20,6 34,5 t=-1,2164 p=0,2279 Liên quan đột biến gen KRAS, NRAF với phân độ mô bệnh học Bảng 20 Đột biến gen KRAS, NRAF với phân độ mô bệnh học Mô Khơng học đột biến Có đột biến Tổng 11 2080% 21,70% 16 21,10% Liên quan đột biến gen KRAS, NRAF với tổn thương di 27 50,90% 10 43,50% 37 48,70% 15 28,30% 34,80% 23 30,30% Bảng 17: Đột biến gen KRAS, NRAF với tổn thương di Tổng 53 100,00% 23 100,00% 76 100,00% Không đột biến Đột biến Total Không di 12 22,60% 21,70% 17 22,40% Di 41 77,40% 18 78,30% 59 77,60% Total 53 100,00% 23 100,00% 76 100,00% Chi2=0,0075, p=0,931 Nhận xét: Đột biến gen KRAS, NRAF không liên quan với di (gan, phổi, buồng trứng, xương, phúc mạc) (p > 0,05, Fisher.test) Liên quan đột biến gen KRAS, NRAF với nồng độ CEA Bảng 18 Liên quan đột biến gen KRAS, NRAF với nồng độ CEA Khơng đột biến Có đột biết Tần số Giá trị trung bình 53 23 24,7 10,4 t= 1,2526 p=0,2143 Nhận xét: Trung vị nồng độ CEA nhóm đột biến gen KRAS, NRAF 10,4 ng/ml, nhóm Pearson chi2 = 0,4136 P= 0,813 Nhận xét: Đột biến gen KRAS, NRAF nhóm biệt hóa cao 21,70%, biệt hóa vừa 43,50%, biệt hóa thấp 34,80% Đột biến gen KRAS, BRAF không liên quan với phân độ mô bệnh học (P > 0,05, Fisher.test) Đột biến gen KRAS - NRAS KRAS đột biến đóng vai trò quan trọng hình thành ung thư đề kháng với điều trị(6) Đột biến KRAS thường tập trung codon 12 13, ngồi gặp codon 61 146 với tần suất thấp(5,9) Trong tổng số 76 trường hợp khảo sát, phát 22 bệnh nhân có mang đột biến gen KRAS, chiếm tỷ lệ 28,9%, bệnh nhân có mang đột biến NRAS chiếm tỷ lệ 1,3% Tần suất đột biến tương đồng với hầu hết nghiên cứu trước khoảng 27 – 43%(1,2,3,8) Chúng không thấy có mối liên quan tình Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Bình Dân năm 2018 259 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 trạng đột biến gen KRAS với vị trí khối u, đột biến có khuynh hướng thường gặp bệnh nhân nam so với bệnh nhân nữ Bệnh nhân trẻ tuổi (dưới 40 tuổi) gặp đột biến gen KRAS so với nhóm bệnh nhân lớn tuổi Có tất kiểu đột biến codon 12 13 phát 22 bệnh nhân nghiên cứu Thường gặp đột biến Gly12Asp, Gly12Val Gly12Ser codon 12 Gly13Asp, Gly13Arg codon 13 Các số liệu hoàn toàn tương đồng với nghiên cứu trước giới(4,7) KẾT LUẬN panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer J Clin Oncol.;26(10):1626‐34 Benvenuti S, Sartore‐Bianchi A, Di Nicolantonio F, Zanon C, Moroni M, Veronese S, et al (2007) Oncogenic activation of the RAS/RAF signaling pathway impairs the response of metastatic colorectal cancers to anti‐epidermal growth factor receptor antibody therapies Cancer Res;67(6):2643‐8 Di Fiore F, Blanchard F, Charbonnier F, Le Pessot F, Lamy A, Galais MP, et al (2007) Clinical relevance of KRAS mutation detection in metastatic colorectal cancer treated by Cetuximab plus chemotherapy Br J Cancer;96(8):1166‐9 Domagala P, Hybiak J, Sulzyc ‐Bielicka V, Cybulski C, Rys J, Domagala W (2012) KRAS mutation testing in colorectal cancer as an example of the pathologist's role in personalized targeted therapy: a practical approach Pol J Pathol;63(3):145‐ 64 Edkins S, O'Meara S, Parker A, Stevens C, Reis M, Jones S, et al (2006) Recurrent KRAS codon 146 mutations in human colorectal cancer Cancer Biol Ther;5(8):928‐32 Hoàng Anh Vũ, Hứa Thị Ngọc Hà (2013) Phát đột biến gen KRAS ung thư đại trực tràng kỹ thuật Cold ‐ PCR giải trình tự DNA Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 Kristensen LS, Kjeldsen TE, Hager H, Hansen LL (2012) Competitive amplification of differentially melting amplicons (CADMA) improves KRAS hotspot mutation testing in colorectal cancer BMC Cancer.12:548 Lievre A, Bachet JB, Boige V, Cayre A, Le Corre D, Buc E, et al (2008) KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab J Clin Oncol;26(3):374‐9 Oliveira C, Westra JL, Arango D, Ollikainen M, Domingo E, Ferreira A, et al (2004) Distinct patterns of KRAS mutations in colorectal carcinomas according to germline mismatch repair defects and hMLH1 methylation status Hum Mol Genet;13(19):2303‐11 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đột biến gen KRAS, NRAF bệnh nhân ung thư đại trực tràng Tỷ lệ đột biến hai gen KRAS gen NRAF bệnh nhân ung thư đại trực tràng 30,26% (23/76), tỷ lệ đột biến gen KRAS 28,9% (22/76), tỷ lệ đột biến gen NRAF 1,3% (1/76) Đột biến gen KRAS dạng Gly12Asp có tỷ lệ cao 43,5% (10/23), thứ hai dạng Gly13Asp 21,7% (5/23) Liên quan đột biến gen KRAS, NRAF với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng Đột biến gen KRAS gen NRAF không liên quan với đặc điểm lâm sàng: giới tính, nhóm tuổi, tình trạng cấp cứu, hóa sinh CEA, CA19‐9, phân độ mơ bệnh học Ngày nhận báo: 07/11/2017 TÀI LIỆU THAM KHẢO Ngày phản biện nhận xét báo: 11/12/2017 Ngày báo đăng: 260 Amado RG, Wolf M, Peeters M, Van Cutsem E, Siena S, Freeman DJ, et al (2008) Wild ‐type KRAS is required for 25/03/2018 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Bình Dân năm 2018 ... trí ung thư đại trực tràng Vị trí u Tần suất Tỷ lệ (%) Ung thư đại tràng P Ung thư đại tràng T Ung thư trực tràng Tổng cộng 19 26 31 76 25 34,2 40,8 100 Ung thư đại tràng P Ung thư đại tràng T Ung. .. nhân ung thư đại trực tràng Tỷ lệ đột biến hai gen KRAS gen NRAF bệnh nhân ung thư đại trực tràng 30,26% (23/76), tỷ lệ đột biến gen KRAS 28,9% (22/76), tỷ lệ đột biến gen NRAF 1,3% (1/76) Đột biến. .. 2018 Tỷ lệ dạng đột biến gen KRAS bệnh nhân ung thư đại trực tràng Gly12Val Bảng 10 Tỷ lệ đột biến gen KRAS, NRAF – đại tràng P Gly13Arg Gly13Asp KRAS NRAF Tổng Bình thư ng Bình thư ng 19 100%