U xơ đơn độc (Solitary fibrous tumor -SFT) là một u trung mô hiếm gặp có thể bắt nguồn từ bất kỳ vị trí giải phẫu nào. Về mặt tiềm năng sinh học, chúng được xếp vào nhóm trung gian ác tính và nguy cơ di căn thấp hoặc ác tính, theo WHO (2013). Mô bệnh học đa dạng, việc chẩn đoán xác định có thể gặp khó khăn, các dấu ấn hóa mô miễn dịch thường được dùng để hỗ trợ chẩn đoán như CD34, Bcl2, CD99 là không đủ độ nhạy và đặc hiệu.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 U XƠ ĐƠN ĐỘC: BÁO CÁO HAI CA BỆNH VÀ VAI TRÒ CỦA DẤU ẤN HỐ MƠ MIỄN DỊCH MỚI STAT6 TRONG CHẨN ĐỐN MƠ BỆNH HỌC Nguyễn Cảnh Hiệp*, Nguyễn Văn Hưng** TÓM TẮT U xơ đơn độc (Solitary fibrous tumor -SFT) u trung mơ gặp bắt nguồn từ vị trí giải phẫu Về mặt tiềm sinh học, chúng xếp vào nhóm trung gian ác tính nguy di thấp ác tính, theo WHO (2013) Mơ bệnh học đa dạng, việc chẩn đốn xác định gặp khó khăn, dấu ấn hố mơ miễn dịch thường dùng để hỗ trợ chẩn đoán CD34, Bcl2, CD99 không đủ độ nhạy đặc hiệu Cho tới gần đây, dấu ấn hố mơ miễn dịch STAT6 đóng vai trò quan trọng chẩn đốn u Chúng báo cáo hai ca bệnh u xơ đơn độc nhằm mô tả số đặc điểm mô bệnh học u xơ đơn độc hồi cứu y văn vai trò STAT6 chẩn đốn Từ khoá: U xơ đơn độc, STAT6 ABSTRACT SOLITARY FIBROUS TUMOR: TWO CASE REPORT AND THE UTILITY OF A NEW IMMUNOHISTOCHEMISTRY MARKER STAT6 IN HISTOPATHOLOGICAL DIAGNOSIS Nguyen Canh Hiep, Nguyen Van Hung * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 19 - No - 2015: 210 - 215 Solitary fibrous tumor (SFT) is a rare mesenchymal tumour of fibroblastic type, which can originate from any anatomical sites Biologially, they are classified as tumors with intermediate malignancy and rarely metastatic potential, or malignancy according to WHO classification (2013) Histopathological features are variable and supportive immunohistochemical markers such as CD34, CD9 and BCL2, which are commonly applied in the differential diagnosis of SFTs, although none is sufficiently sensitive or specific enough Until recently, a new immunohistochemistry marker, STAT6, is shown to play an important role in diagnosis of these tumors We reported two SFT cases in order to describe some histopathological features of SFT and review the utility of STAT6 as a diagnostic marker Key words: Solitary fibrous tumor, STAT6 GIỚI THIỆU U xơ đơn độc (Solitary fibrous tumor -SFT) u trung mơ gặp bắt nguồn từ vị trí giải phẫu nào, tỷ lệ mắc khoảng 0,2 ca/100.000 dân hàng năm(1), thuộc nhóm u nguyên bào xơ(6) U đề cập đến lần năm 1931 Klemperer Rabin, loại u trung biểu mô màng phổi Một số SFT, sau đó, đề cập đến duới thuật ngữ u tế bào quanh mạch (hemangiopericytoma- HPC)(1), nhiên thuật ngữ bị loại bỏ phân loại tổ chức y tế giới (World Health Organization – WHO) năm 2013(6) Về mặt tiềm sinh học, chúng xếp vào nhóm trung gian ác tính (intermediate malignancy) nguy di thấp ác tính, theo WHO (2013) Các đặc điểm khối u ác tính bao gồm: mật độ tế bào cao, tăng tỷ lệ nhân chia (≥ nhân chia/10 vi trường độ phóng đại lớn), nhân đa hình thái, hoại tử u xâm nhập bờ khối u(6) * Trung tâm Gải Phẫu Bệnh, Bệnh Viện Bạch Mai, ** Bộ môn Giải Phẫu Bệnh, Đại học Y Hà Nội Tác giả liên lạc: ThS Nguyễn Cảnh Hiệp ĐT: Email: dr.nguyenhiep@gmail.com 210 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 Về mặt mô bệnh học, mặc dù, với đặc điểm cấu trúc điển hình như: kết hợp vùng giàu tế bào nghèo tế bào, ngăn cách dải xơ collagen dày, kính hố mạch máu thành mỏng chia nhánh dạng u tế bào quanh mạch (HPC-like); kèm dương tính tỷ lệ cao (90-95% số ca) với dấu ấn CD34 giúp thiết lập chẩn đốn(6,7,10) Tuy nhiên, chẩn đốn xác định SFT nhiều gặp khó khăn, đặc điểm mơ bệnh học nêu không đặc hiệu, bộc lộ CD34 thường gặp u khác u vỏ bào thần kinh ngoại vi (perineurinoma), sarcôm xơ bì lồi, u mỡ tế bào hình thoi SFT phản ứng dương tính với EMA, CD99, Bcl2, Desmin, S100 nhiên dấu ấn không đặc hiệu, đặc biệt với SFT âm tính với CD34 gây khó khăn việc chẩn đốn Chỉ đến năm gần đây, nhờ phân tích gen, người ta phát gen dung hợp (fusion gene), NAB2-STAT6 tìm thấy hầu hết SFT đặc hiệu cho loại u Sau đó, dấu ấn hố mô miễn dịch (HMMD) STAT6, bộc lộ nhân tế bào, chứng minh phương tiện chẩn đoán hiệu để phát gen dung hợp này(2,3,6,7,10) Chúng báo cáo hai ca bệnh u xơ đơn độc; ca SFT ác tính, âm tính với dấu ấn CD34 nhằm mô tả số đặc điểm mô bệnh học SFT hồi cứu y văn vai trò STAT6 chẩn đốn loại u ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU Đối tượng Hai ca bệnh u xơ đơn độc Phương pháp Báo cáo loạt ca bệnh KẾT QUẢ Nghiên cứu Y học thần kinh khoeo chân trái Giửi làm xét nghiệm mô bệnh học ngày 29/05/2015 Giải phẫu bệnh Đại thể Khối u kích thước 9x5x4 cm, ranh giới rõ, khơng có vỏ, điện cắt màu vàng nhạt xen lẫn nâu đỏ Vi thể U xen kẽ vùng giàu tế bào nghèo tế bào ngăn cách bó xơ collagen dày kính hố mạch máu thành mỏng chia nhánh dạng sừng hươu Tế bào u hình bầu dục hình thoi, bào tương hẹp, ranh giới tế bào khơng rõ Nhân đơn dạng, chất nhiễm sắc phân tán, số có hốc Mơ đệm giàu mạch máu thành mỏng dạng ống chia nhánh, số vùng xơ hố dạng sẹo lồi xơ hố, kính hố quanh mạch (Hình 1) Khơng thấy nhân chia, hoại tử u Nhuộm HMMD: CD34 (+++), STAT6 (++), CD99 (+), EMA(+, ổ), S100 (+), CD31 (-), Bcl2(-), yếu tố VIII (-) Kết luận chẩn đốn mơ bệnh học: U xơ đơn độc, biến thể thông thường (Solitary fibrous tumor, conventional variant, ICDICD-O code: 8815/1) Ca bệnh thứ hai Lâm sàng Bệnh nhân nữ 58 tuổi, vào viện với khối u vùng gáy tái phát, chẩn đoán lâm sàng: U vùng gáy, nghi ngờ ác tính Sinh thiết u giửi làm xét nghiệm mô bệnh học ngày 14/05/2015 Giải phẫu bệnh Đại thể Mảnh sinh thiết đường kính 0,8 cm từ u vùng gáy Ca bệnh thứ Vi thể Lâm sàng Bệnh nhân nữ 38 tuổi vào viện với khối u vùng khoeo chân trái, chẩn đốn lâm sàng: u xơ Hình ảnh nội trội mẫu cấu trúc mô học dạng u tế bào quanh mạch (hemangiopericytoma-like histological pattern) Tế bào u với viền bào tương khơng rõ, nhân hình 211 Nghiên cứu Y học tròn, bầu dục hình thoi, đa hình thái mức độ vừa, chất nhiễm sắc phân tán Mật độ tế bào cao, nhiều nhân chia (hơn 10 nhân chia/10 vi trường độ phóng đại lớn) Mơ đệm số vùng xơ hoá thoái hoá nhầy, khơng thấy xơ hố quanh mạch Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 Kết nhuộm HMMD: Vimentin (++), STAT6 (++), CD99 (+), Bcl2 (+), EMA (+, ổ), S100 (+), Desmin (-), CD34 (-), CD31(-), SMA(-), Actin (-), Myogenin (-) (Hình 2) Hình 1: U xơ đơn độc biến thể thông thường A, Vùng giàu tế bào nghèo tế bào; B, tế bào u hình bầu dục hình thoi, xếp mô đệm giàu xơ, bao quanh mạch máu thành mỏng, chia nhánh dạng sừng hươu; C, mô đệm xơ hố, kính hố; D, mạch máu thành dày kính hố xơ hố, kính hố quanh mạch; E, Nhuộm HMMD dương tính (+++) với dấu ấn CD34; F, nhuộm HMMD, nhân tế bào dương tính (++) với STAT6 (Mã số tiêu bản: SI 9792, A nhuộm HE x 100; B, C, D nhuộm HE x 200; E, F nhuộm HMMD x 200) 212 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 Nghiên cứu Y học Hình 2: U xơ đơn độc ác tính A, cấu trúc dạng u tế bào quanh mạch, mật độ tế bào cao; B, mơ u thối hố nhầy; C, mơ đệm xơ hố; D, nhân chia (mũi tên); E, nhuộm HMMD âm tính với CD34, mạch máu thành mỏng chia nhánh dạng sừng hươu bộc lộ rõ; F, HMMD dương tính nhân (++) với STAT6; G, nhuộm HMMD dương tính với CD99 (+); H, nhuộm HMMD dương tính với Bcl2 (+) (Mã số: SI 8727; A, nhuộm HE x 100; B, C nhuộm HE x 200; D nhuộm HE x 400; E, F, G, H nhuộm HMMD x 200) 213 Nghiên cứu Y học Chẩn đốn mơ bệnh học: U xơ đơn độc ác tính (Malignant solitary fibrous tumor, ICD-O code: 8815/3) BÀN LUẬN U xơ đơn độc u tạo xơ, hầu hết khối u xem lành tính mặt lâm sàng, khoảng 10% tái phát chỗ di xa; số đặc điểm kích thước u> 15 cm, tuổi>55, số nhân chia>4 nhân chia/10 vi trường độ phóng đại lớn chứng minh tăng nguy di tử vong Cho đến nay, phương pháp điều trị hiệu cắt bỏ tồn tổn thương tế bào u kháng lại với hoá trị xạ trị(7, 8) Trước SFT HPC xem hai u riêng biệt u xơ đơn độc xem u đặc hiệu màng phổi Tuy nhiên theo thời gian người ta nhận thấy có chồng lẫn u gọi tên với hai thuật ngữ lâm sàng, mơ bệnh học có tương đồng u màng phổi vị trí khác Hơn đặc điểm trội HPC gặp nhiều loại u khác nhau(2) Do theo phân loại WHO nhất, năm 2013 hai u nhập làm một, thống tên gọi u xơ đơn độc(6) Những u trước gọi “u tế bào quanh mạch”, ngày xem biến thể giàu tế bào SFT(4); mẫu mô học dạng u tế bào quanh mạch (hemangiopricytoma-like histological pattern) trở thành đặc điểm không đặc hiệu gặp nhiều loại u khác nhau(1) Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 chất nhiễm sắc phân tán Hyaline hố quanh mạch thấy - Biến thể u xơ mạch tế bào khổng lồ (giant cell angiofibroma): chứa tế bào khổng lồ nhiều nhân mô đệm khoảng trống giả mạch - Biến thể giàu tế bào (Cellular variant) ; Mẫu cấu trúc dạng HPC trội với tế bào u hình tròn, bầu dục hình thoi xếp thành đám bao quanh mạch máu thành mỏng, giãn rộng, chia nhánh dạng sừng hươu Xơ hoá quanh mạch thường không thấy biến thể - Biến thể tạo mỡ (Fat-forming SFT): U có đặc điểm gần giống biến thể giàu tế bào, nhiên kèm theo thành phần tế bào mỡ với tỷ lệ khác Các đặc điểm SFT ác tính đề cập bao gồm: mật độ tế bào cao, tăng tỷ lệ nhân chia (≥ nhân chia/10 vi trường độ phóng đại lớn), nhân đa hình thái, hoại tử u xâm nhập bờ khối u Về mô bệnh học, SFT gồm phổ đa dạng hình thái học chia làm bốn biến thể chính(2, 6): Bên cạnh hình thái học tiêu chuẩn nhuộm HE, dấu ấn miễn dịch CD34, CD99, Bcl2 thường dùng để hỗ trợ chẩn đoán độ đặc hiệu thấp Hơn bộc lộ không thường xuyên dấu ấn S100, EMA, Desmin gây khó khăn cho chẩn đoán(7) Chẩn đoán phân biệt SFT bao gồm nhiều u tế bào hình thoi ngun phát thuộc nhóm nguyên bào xơ thuộc dòng vỏ dây thần kinh ngoại vi SFT tạo mỡ nhầm với u mỡ tế bào hình thoi Với SFT ác tính nhầm lẫn với sarcoma màng hoạt dịch đơn pha, sarcoma xơ bì lồi, sarcoma sụn trung mơ(10)… - Biến thể thông thường hay cổ điển (classic SFT): U đặc trưng kết hợp vùng nghèo tế bào giàu tế bào ngăn cách bó collagen dày, kính hố mạch máu thành mỏng chia nhánh dạng u tế bào quanh mạch (HPC-like) Tế bào u hình bầu dục hình thoi bào tương hẹp, nhạt màu, viền tế bào không rõ, nhân có hốc, Gần dây với việc phát gen dung hợp mới, NAB2-STAT6 đặc hiệu cho SFT dấu ấn hố mơ miễn dịch STAT6 sử dụng để phát gen dung hợp giúp ích nhiều chẩn đoán SFT Hai trường hợp chúng tơi báo cáo dương tính mức độ khác với dấu ấn: S100, CD99, EMA, Bcl2, đặc biệt trường hợp âm tính với CD34 hai 214 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 ca dương tính nhân với STAT6 giúp chẩn đoán xác định NAB2 STAT6 hai gen cạnh 12q13 dung hợp gen xảy đột biến đảo đoạn Gen dung hợp NAB2-STAT6 đặc trưng mặt phân tử cho SFT chưa tìm thấy loại u khác, với tần suất gặp 55% đến 100%(8) Bên cạnh đó, theo Doyle cộng sự, bộc lộ nhân STAT6 loạt ca SFT có diện protein dung hợp NAB2-STAT6 nhân tế bào, STAT6 xem dấu ấn miễn dịch có độ nhạy đặc hiệu cao cho SFT(5,8) Theo Vogels cộng sự, 100% số ca dương tính mạnh lan toả với STAT6 (n=28), nhóm chứng 100% số ca âm tính với dấu ấn này(8) Demicco cộng nghiên cứu 2000 u khác mơ mềm cho thấy STAT6 có độ nhạy 97% SFT, dấu ấn bộc lộ sarcoma mỡ biệt hoá dương tính nhân bào tương dương tính yếu, trường hợp nhuộm HMMD với dấu ấn MDM2 DK4 hữu ích cho chẩn đốn phân biệt(10) Nghiên cứu Yoshida cộng cho kết tương tự với 100% số ca SFT (n=49) dương tính mạnh lan toả với nhân tế bào, bên cạnh có 20% số ca thuộc u khác (n=159) dương tính với STAT6 thường dương tính yếu với nhân bào tương Các kết nghiên cứu Ouladan cộng 454 u mô mềm cho thấy, 100% SFT (n=80) dương tính nhân mạnh, lan toả với STAT6(7) Như từ nghiên cứu, tác giả khẳng định rằng, dương tính nhân mạnh với dấu ấn STAT6 có độ nhạy độ đặc hiệu cao cho u xơ đơn độc hữu ích chẩn đốn Nghiên cứu Y học dụng hỗ trợ chẩn đoán trước CD34, CD99, Bcl2 không đặc hiệu nhiều trường hợp gặp khó khăn chẩn đốn xác định Dấu ấn HMMD STAT6, dương tính mạnh với nhân, có độ nhạy độ đặc hiệu cao cho u xơ đơn độc hữu ích chẩn đoán u TÀI LIỆU THAM KHẢO 10 Baldi GG, Stacchiotti S, Mauro V, et al (2013) Solitary fibrous tumor of all sites: outcome of late recurrences in 14 patients Clin Sarcoma Res 3: Barthelmess S, Geddert H, Boltze C, et al (2014) Solitary fibrous tumors/hemangiopericytomas with different variants of the NAB2-STAT6 gene fusion are characterized by specific histomorphology and distinct clinicopathological features Am J Pathol 184: 1209-1218 Demicco EG, Harms PW, Patel RM, et al (2015) Extensive survey of STAT6 expression in a large series of mesenchymal tumors Am J Clin Pathol 143: 672-682 Demicco EG, Park MS, Araujo DM, et al (2012) Solitary fibrous tumor: a clinicopathological study of 110 cases and proposed risk assessment model Mod Pathol 25: 1298-1306 Doyle LA, Vivero M, Fletcher CD, et al (2014) Nuclear expression of STAT6 distinguishes solitary fibrous tumor from histologic mimics Mod Pathol 27: 390-395 Fletcher CDM, Bridge JA and Lee JC (2013) Extrapleural solitary fibrous tumour In: C.D.M F, J.A B, P H, et al (eds) Pathology and genetics of tumours of soft tissue and bone 4th ed Lyon: IARC Press, 80-82 Ouladan S, Trautmann M, Orouji E, et al (2015) Differential diagnosis of solitary fibrous tumors: A study of 454 soft tissue tumors indicating the diagnostic value of nuclear STAT6 relocation and ALDH1 expression combined with in situ proximity ligation assay Int J Oncol 46: 2595-2605 Vogels RJ, Vlenterie M, Versleijen-Jonkers YM, et al (2014) Solitary fibrous tumor clinicopathologic, immunohistochemical and molecular analysis of 28 cases Diagn Pathol 9: 224 Yamada Y, Kohashi K, Bekki H, et al (2015) Malignant solitary fibrous tumor with high-grade nuclear atypia: an alternate entity for the undetermined tumor group Pathol Res Pract 211: 117-124 Yoshida A, Tsuta K, Ohno M, et al (2014) STAT6 immunohistochemistry is helpful in the diagnosis of solitary fibrous tumors Am J Surg Pathol 38: 552-559 Ngày nhận báo: 20/06/15 KẾT LUẬN Ngày phản biện nhận xét báo: 01/07/2015 U xơ đơn độc u thuộc nhóm u nguyên bào xơ, có đặc điểm mơ bệnh học đa dạng Với dấu ấn HMMD thường sử Ngày báo đăng: 05/09/2015 215 ... độc; ca SFT ác tính, âm tính với d u ấn CD34 nhằm mô tả số đặc điểm mô bệnh học SFT hồi c u y văn vai trò STAT6 chẩn đoán loại u ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNGPHÁP NGHIÊNC U Đối tượng Hai ca bệnh u xơ đơn độc... hi u cho loại u Sau đó, d u ấn hố mơ miễn dịch (HMMD) STAT6, bộc lộ nhân tế bào, chứng minh phương tiện chẩn đoán hi u để phát gen dung hợp này(2,3,6,7,10) Chúng báo cáo hai ca bệnh u xơ đơn. .. x 200) 213 Nghiên c u Y học Chẩn đốn mơ bệnh học: U xơ đơn độc ác tính (Malignant solitary fibrous tumor, ICD-O code: 8815/3) BÀN LUẬN U xơ đơn độc u tạo xơ, h u hết khối u xem lành tính mặt