Khảo sát vai trò của CYP2C19 trên tổn thương mạch vành đích ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp sau đặt stent có sử dụng Clopidogrel

Bài viết trình bày việc khảo sát vai trò của gen CYP2C19 alen đột biến *2, *3 trên tổn thương động mạch vành đích ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp đặt stent có sử dụng Clopidogrel qua: Tần suất mang gen CYP2C19 alen đột biến *2, *3; tần suất huyết khối trong stent và biến cố tim mạch chính (MACCE) sau 12 tháng theo dõi.

Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 KHẢO SÁT VAI TRÒ CỦA CYP2C19 TRÊN TỔN THƯƠNG MẠCH VÀNH ĐÍCH Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP SAU ĐẶT STENT CĨ SỬ DỤNG CLOPIDOGREL Hồng Quốc Hòa*, Nguyễn Đỗ Anh* TÓM TẮT Đặt vấn đề: Cytochrome P450 (CYP) 2C19 có liên quan đến chuyển hóa Clopidogrel từ dạng tiền chất thành dạng hoạt chất có tác dụng Kiều gen mang alen đột biến CYP2C19 *2, * làm giảm chuyển hóa Clopidogrel Tuy nhiên, hậu việc giảm chuyển hóa Clopidorel đột biến gen lâm sàng bệnh nhân nhồi máu tim cấp có đặt stent vấn đề bàn cãi Mục tiêu: Khảo sát vai trò gen CYP2C19 alen đột biến *2, *3 tổn thương động mạch vành đích bệnh nhân nhồi máu tim cấp đặt stent có sử dụng Clopidogrel qua: Tần suất mang gen CYP2C19 alen đột biến *2, *3; tần suất huyết khối stent biến cố tim mạch (MACCE) sau 12 tháng theo dõi Phương pháp: Quan sát mô tả, đồn hệ tiến cứu, khơng can thiệp Bệnh viện Nhân dân Gia Định Đối tượng nghiên cứu bệnh nhân chẩn đoán NMCT cấp, can thiệp động mạch vành, đặt stent từ 01/2013 đến tháng 12/2014 Bệnh nhân xét nghiệm gen CYP2C19,điều trị liên tục Clopidogrel, theo dõi định kì 3, ,9 tháng chụp mạch vành sau 12 tháng theo dõi Kết quả: Trong số 170 bệnh nhân nhồi máu tim cấp đặt stent có sử dụng Clopidogrel: Đột biến gen CYP2C19 alen *2, *3 có tỉ lệ cao 48,8% Sau thời gian theo dõi 12 tháng: Tần suất huyết khối cấp stent 1,5%, không ghi nhận huyết khối bán cấp muộn stent Tần suất biến cố tim mạch (MACCE) sau thời gian theo dõi 12 tháng 24,5%; gồm: Tử vong: 1,5%, nhồi máu tim cấp không tử vong: 1,5% tai biến thiếu máu não: 1,5%, cần tái thơng mạch vành đích: 20% Kết luận: Sau 12 tháng theo dõi sau đặt stent bệnh nhân nhồi máu tim cấp có sử dụng clopidogrel, chưa ghi nhận khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm chuyển hóa CYP2C19 bình thường đột biến gen Từ khóa: Cytochrome 2C19, nhồi máu tim, biến cố tim mạch chính, đề kháng Clopidogrel ABSTRACT EVALUATION THE EFFECT OF CYTOCHROME 2C19 ON TARGET LESION IN MYOCARDIAL INFARCTION PATIENTS RECEIVING CLOPIDOGREL TREATMENT AFTER PERCUTANEOUS CORONARY INTERVENTION Hoang Quoc Hoa, Nguyen Do Anh * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement of Vol 20 - No - 2016: 307 - 316 Background: Cytochrome P450 (CYP) 2C19 is associated with Clopidogrel conversion from pro-drug to active metabolite form CYP2C19*2 and CYP2C9*3 are proved to be loss-function alleles Nevertheless, effect of loss-function alleles on clinical outcome in myocardial infarction patients remains controversial Objective: We evaluate the role of loss-function alleles CYP2C19*2 and CYP2C19*3 on target lesion in myocardial infarction patients undergoing Clopidogrel treatment after coronary stent implantation Frequency of CYP2C19*2 and CYP2C19*3 alleles Incidence of in-stent thrombosis and Major Adverse Cardiac and Cerebrovascular Events (MACCE) * Bệnh viện Nhân Dân Gia Định – TP Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS.TS.BS Hồng Quốc Hòa ĐT: 0913155666 308 Email: bshoangquochoa@yahoo.com Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Nhân Dân Gia Định năm 2016 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học Method: This is a non-interventional prospective study conducted in Gia Dinh Hospital Patients with myocardial infarction underwent percutaneous coronary intervention (PCI) between January 2013 and December 2014 CYP2C19 genotypes were identified and patients who received uninterrupted Clopidogrel treatment were followed up on 3rd, 6th and 9th after PCI Routine follow-up angiography was conducted after 12 months as routine practice Results: 170 patients diagnosed with myocardial infarction were enrolled in this study Frequency of CYP2C19*2 or CYP2C19*3 allele carriers was 48.8% After a period of 12 months follow-up, incidence of in-stent thrombosis was 1.5% There were no subacute and late in-stent thrombosis cases Incidence of MACCE was 24,5% (all-cause mortality 1,5%, non-fatal myocardial infarction 1,5%, stroke 1,5%, target lesion revascularization 20%) Conclusion: After 12 months follow-up on myocardial infarction patients undergone PCI, there was no statistically significant difference between wild type and loss-function CYP2C19 allele carriers who received Clopidogrel treatment Keywords: Cytochrome 2C19, myocardial infarction, major adverse cardiac and cerebrovascular events, clopidogrel resistance ĐẶT VẤN ĐỀ Nhồi máu tim (NMCT) cấp bệnh lý tim mạch ngày phổ biến, với chế sinh lý bệnh phức tạp, nhiều biến chứng nguy hiểm tỉ lệ tử vong cao Vấn đề quan trọng đặt sau can thiệp động mạch vành bệnh nhân NMCT trì hiệu lực kháng kết tập tiểu cầukép (aspirin phối hợp với thuốc kháng thụ thể P2Y12) nhằm giảm khả tạo huyết khối stent, có tỉ lệ thấp khoảng 1% tỉ lệ tử vong cao, đến 45%(7,9,10,13) Phối hợp Aspirin với Clopidogrel đượcxem liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu tảng điều trị NMCT cấp có can thiệp mạch vành qua da(9,10) Gần có nhiều nghiên cứu ghi nhận đặc điểm chuyển hóa Clopidogrel có liên quan với di truyền đóng vai trò then chốt chế đề kháng thuốc(1,2,8) Gen CYP2C19 có hai alen *2, *3 mã hóa tổng hợp enzym chức chuyển hóa Clopidogrel, kết nồng độ huyết tương chất chuyển hóa có hoạt tính Clopidogrel thấp so với người khơng mang gen này(3,14) Người Châu Á có tỉ lệ alen đột biến CYP2C19 cao khoảng 50%, tỉ lệ người Châu Âu Hoa Kỳ khoảng 30%(5,11,12,15) Những nghiên cứu gần cho thấy có mối liên hệ tình trạng hoạt tính chuyển hóa Clopidogrel nhóm bệnh nhân NMCT can thiệp mạch vành tỉ lệ huyết khối stent biến cố tim mạch (MACCE)(6,4) Tại Việt Nam chưa có nghiên cứu đột biến gen CYP2C19 Nghiên cứu chúng tơi nhằm mục đích xác định tỉ lệ kiểu gen đột biến CYP2C19 bệnh nhân NMCT cấp có can thiệp mạch vành đặt stent mối liên hệ với tỉ lệ biến cố MACCE, bao gồm huyết khối stent ĐỐITƯỢNG–PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu đơn trung tâm, quan sát mơ tả đồn hệ tiến cứu, không can thiệp Đối tượng nghiên cứu Tất bệnh nhân nhập bệnh viện Nhân Dân Gia Định chẩn đoán NMCT cấp từ tháng 01/2013 đến tháng 01/2014 Tiêu chuẩn nhận vào nghiên cứu Có chụp kèm can thiệp mạch vành tiên phát, khẩn cấp, sớm, trì hỗn Được điều trị nội khoa sau can thiệp động mạch vành, bắt buộc phải có chống kết Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Nhân Dân Gia Định năm 2016 309 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 tập tiểu cầu liều kép, bao gồm Aspirin Clopidogrel Tuổi ≥ 18 Bệnh lý nội khoa nặng kèm gây ảnh hưởng đến tiên lượng sống: bệnh lý ác tính, xơ gan Child C, COPD nhóm D … Bệnh nhân từ chối tham gia nghiên cứu Đồng ý tham gia nghiên cứu (thể văn bản) Cỡ mẫu chọn mẫu Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân có 01 tiêu chuẩn sau: Chúng tơi đưa tồn bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chọn bệnh vào nghiên cứu chọn mẫu ngẫu nhiên đơn Bệnh nhân 18 tuổi Ước tính cỡ mẫu Chọn trị số để cỡ mẫu tối thiểu lớn N≥((1,96)/(0,075))20,5(1-0,5) =170 Các bước tiến hành nghiên cứu Hình 1: 310 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Nhân Dân Gia Định năm 2016 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Bệnh nhân nhập viện NMCT cấp chụp, can thiệp động mạch vành, chia thành 03 nhóm kiểu hình dựa kiểu gen: Chuyển hóa bình thường - EM (1*/1*), Chuyển hóa trung gian - IM (1*/2*,1*/3*), Chuyển hóa - PM(2*/2*,2*/3*,3*/3*) MACCE biến chứng thủ thuật ghi nhận thời gian nằm viện Bệnh nhân tái khám 3,6,9 tháng sau can thiệp để theo dõi việc tuân thủ thuốc MACCE Nghiên cứu Y học stent, cần tái thông mạch vành đích, đột quị não Xử lý số liệu Sử dụng phần mềm thống kê SPSS phiên 20.0 Để so sánh đặc điểnm nhóm kiểu hình, sử dụng phép kiểm ANOVA cho biến liên tục Chi bình phương, Fisher cho biến khơng liên tục Sử dụng phép kiểm log-rank theo phương pháp Kaplan Meier để theo dõi biến cố MACCE Trị số p < 0,05 ngưỡng có ý nghĩa thống kê Tiến hành chụp mạch vành kiểm tra sau 12 tháng can thiệp, sớm 12 tháng nhập viện MACCE có chứng thiếu máu tim cục tái phát có định chụp mạch vành Phương pháp xác định kiểu gen CYP2C19 Sử dụng phản ứng chuỗi trùng hợp (PCR) máy LightMix® (TIB MOBIOL ) Kiểu gen xác định dựa phương pháp phân tích đường cong nhiệt độ nóng chảy với điểm cắt đặc hiệu (Tm) với chất thị màu LightMix® - Assay Color Compensation 530/640 Phương pháp chụp, can thiệp động mạch vành Thực máy kỹ thuật số xóa ARTIS (SIEMENS®) Tiêu chí đánh giá Thành cơng giải phẫu Trên hình ảnh chụp mạch vành sau can thiệp thấy hẹp tồn lưu < 20% đường kính (sau đặt stent) kèm hồi phục dòng chảy mạch vành bình thường TIMI III Thành công lâm sàng Đạt thành công mặt giải phẫu kèm giảm triệu chứng thiếu máu cục sau thủ thuật can thiệp, tái thông mạch vành phẫu thuật bắc cầu mạch vành hay can thiệp cấp cứu lại vòng 30 ngày sau thủ thuật(8) Biến cố tim mạch Bao gồm tử vong nguyên nhân, nhồi máu tim khơng tử vong, huyết khối Hình 2: Lưu đồ số lượng bn thực tế tuyển chọn theo dõi thời gian nghiên cứu Tần xuất mang gen CYP2C19 *2,*3 bệnh nhân NMCT cấp có can thiệp mạch vành đặt stent: Có 170 bệnh nhân thu nhận vào nghiên cứu từ 01/2013 đến 01/2014 Bảng 1: Tỉ lệ kiểu gen CYP2C19 kiểu hình chuyển hóa 170 bệnh nhân NMCT cấp can thiệp mạch vành Tỉ lệ kiểu gen Số bệnh nhân Chuyển hóa bình thường 87 *1/*1 87 Chuyển hóa trung gian 64 *1/*2 54 *1/*3 10 Chuyển hóa 19 *2/*2 15 *2/*3 *3/*3 Tổng 170 Tỉ lệ Tổng 51,2% 51,2% 51,2% 37,6% 31,7% 5,9% 11,2% 48,8% 8,8% 1,8% 0,6% 100% 100% 11,2% bệnh nhân có kiểu gen mang hai alen đột biến (*2 và/hoặc *3) Đây nhóm bệnh Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Nhân Dân Gia Định năm 2016 311 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học nhân kiểu hình chuyển hóa Clopidogrel kém, cho liên quan đến kết cục lâm sàng bất lợi bệnh nhân NMCT cấp có sử dụng Clopidogrel Đây cơng trình nghiên cứu thực xác định tỉ lệ kiểu gen CYP2C19 người Việt Nam Kết cho thấy có đến 50% bệnh nhân NMCT có kiểu gen mang alen đột biến giảm chức chuyển hóa Clopidogrel Vì vấn đề chuyển hóa Clopidogrel cần xem xét nghiêm túc sử dụng liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu kép bệnh nhân sau can thiệp động mạch vành Đặc điểm dân số nghiên cứu Bảng 2: Đặc điểm lâm sàng 03 nhóm bệnh nhân Tình trạng chung tim mạch Yếu tố nguy bệnh tim mạch Chẩn đoán Đánh giá suy tim trái Tuổi (năm) Giới (nam) BMI (kg/m2) Tăng huyết áp Đái tháo đường type Rối loạn lipid máu Hút thuốc Tiền gia đình bệnh tim mạch sớm NMCT ST chênh lên NMCT không ST chênh lên Killip (độ) Tăng NT-proBNP EF (%) Chung (n = 137) 56,9 ± 0,9 116 (84,7) 23,3 ± 0,3 68 (49,6) 12 (8,8) 80 (58,4) 75 (54,7) 04 (2,9) 104 (75,9) 33 (24,1) 1,1±0,04 55 (40,1) EM (n = 72) 57,3 ± 1,4 62 (86,1) 23,2 ± 0,4 35 (48,6) 06 (8,3) 40 (55,6) 35 (48,6) 03 (4,2) 54 (75,0) 18 (25,0) 1,0 ± 0,03 31 (43,1) 57,3 ± 12 IM (n = 51) PM (n = 14) 57,2 ± 1,4 54,2 ± 1,5 44 (86,3) 10 (71,4) 23,2 ± 0,4 23,6 ± 0,6 25 (49) 08 (57,1) 05 (9,8) 01 (7,1) 30 (58,8) 10 (71,4) 32 (62,7) 08 (57,1) 01 (2,0) (0) 37 (72,5) 13 (92,9) 14 (27,5) 01 (7,1) 1,2 ± 0,1 1,2 ± 0,2 17 (33,3) 07 (50,0) 59,8± 10,4 60,9± 8,8 Giá trị p 0,600 0,390 0,906 0,838 0,907 0,543 0,295 0,768 0,921 0,217 0,406 0,350 Bảng 3: Đặc điểm thủ thuật can thiệp mạch vành 03 nhóm bệnh nhân Chung (n = 137) EM (n = 72) IM (n = 51) PM (n = 14) Giá trị p Các đặc điểm thủ thuật Chích động mạch đùi Thời gian cửa – bóng / NMCT có ST chênh (phút)* Thời gian can thiệp Thời gian nhập viện – can thiệp / NMCT không ST chênh (ngày)** Số nhánh mạch vành bệnh lý Đặc điểm giải phẫu mạch vành Tuần hoàn bàng hệ Nhánh mạch vành Dòng chảy TIMI trước can thiệp can thiệp Thân chung (LM) Động mạch vành xuống trước trái Nhánh sang thương (LAD) can thiệp Động mạch vành mũ (LCx) Động mạch vành phải (RCA) Loại stent Stent BMS Đặc điểm Stent DES stent sử dụng Chiều dài stent (mm) Đường kính stent (mm) 137 (100) 72 (100) 51 (100) 14 (100) 86,4 ± 4,0 87,6 ± 5,3 87,2 ± 7,7 79,2± 7,9 2,1 ± 0,3 2,7 ± 0,5 1,4 ± 0,3 1,0 2,1 ± 0,2 (5,8) 2,0 ± 0,1 (2,8) 2,1 ± 0,2 (9,8) 2,1 ± 0,2 (7,1) 0,795 0,256 0,9 ± 0,1 0,9 ± 0,1ab 1,0 ± 0,2a 0,4 ± 0,2b 0,067 03 (2,2) 02 (2,8) 01 (2,0) (0,0) 68 (49,6) 37 (51,4) 25 (49) 06 (42,9) 16 (11,7) 50 (36,5) 08 (11,1) 25 (34,7) 07 (13,7) 18 (35,3) 01 (7,1) 07 (50) 34 (22,4) 118 (77,6) 31,9±1,2 3,4±0,04 17 (21,5) 62 (78,5) 32,7±1,8 3,4±0,05 13 (23,2) 43 (76,8) 31,4±1,8 3,4±0,07 04 (23,5) 13 (76,5) 29,7±3,1 3,6±0,07 0,792 0,957 0,880 0,735 0,353 abc: Các cột hàng có chữ khác có khác biệt với p < 0,05 312 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Nhân Dân Gia Định năm 2016 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học Bảng 4: Kết can thiệp mạch vành qua da nhóm bệnh nhân Kết thủ thuật can thiệp Dòng chảy TIMI sau can thiệp Thay đổi độ TIMI (độ) Hẹp mạch vành tồn lưu  20% Mức hẹp tồn lưu (%) sau can thiệp Thành công thủ thuật Thành công lâm sàng Chung (n = 137) 134 (97,8) 2,1 ± 0,1 136 (99,3) 2,3 ± 0,6 133 (97,1) 125 (91,2) EM (n = 72) 70 (97,2) 2,1±0,1ab 72 (100) 1,9 ± 0,6 70 (97,2) 67 (93,1) IM (n = 51) 50 (98) 1,9±0,1a 50 (98) 0,3 ± 1,2 49 (96,1) 44 (86,3) PM (n = 14) 14 (100) 2,6±0,2b 14 (100) 0,7 ± 0,7 14 (100) 14 (100) Giá trị p 0,802 0,058 0,428 0,320 0,738 0,880 abc: Các cột hàng có chữ khác có khác biệt với p < 0,05 Biến cố tim mạch (MACCE) sau 12 tháng Bảng 5: Biến cố tim mạch tổn thương mạch vành tiến triển sau 12 tháng can thiệp mạch vành qua da nhóm bệnh nhân Chung (n EM (n = IM (n = PM (n Giá trị = 137) 72) 51) = 14) p (1,4) (1,4) (2,0) (0,0) 0,635 Biểu đồ 1: Tai biến thủ thuật can thiệp mạch vành qua da Đột quỵ NMCT cấp không (2,2) (2,8) tử vong Cần tái thông 21 (15,3) (11,1) mạch vành đích Tử vong (0,7) (0,0) 10 Tổng 26 (19,0) (13,9)* (2,0) (0,0) 0,802 11 0,282 (21,6) (14,3) (2,0) (0,0) 0,428 14 0,150 (27,5) (14,3) *: 01 trường hợp kiểu hình EM vào NMCT khơng ST chênh lên cần tái thơng mạch đích Do đó, tổng số biến cố nhóm EM 10 Bảng 6: Tỉ lệ biến cố tim mạch (MACCE) nhóm đột biến gen Biểu đồ 2: Biến chứng nội việnsau can thiệp mạch vành qua da Các biến cố sau thủ thuật bật nghiên cứu chúng tơi tình trạng suy tim sau NMCT, tỉ lệ 4,4% (06/137) Nhiều trường hợp NMCT cấp không nhập viện sớm, tổn thương hoại tử khối lượng lớn tim gây suy chức thất trái Mặc dù vậy, tất trường hợp suy tim sau NMCT điều trị nội khoa tích cực xuất viện tình trạng ổn định, khơng có trường hợp tử vong Tử vong nguyên nhân NMCT không tử vong Cần tái thông mạch vành đích Đột quỵ Tổng số MACCE Nhóm đột biến gen CYP2C19 (IM PM) (n = 65) 01 (1,5) 01 (1,5) 13 (20) 01 (1,5) 16 (24,5) Tỉ lệ biến cố tim mạch (MACCE) sau 12 tháng Trong 12 tháng, xảy 26 MACCE, chiếm tỉ lệ 19% Tỉ lệ MACCE nhóm chuyển hóa Clopidogrel bình thường, trung gian, 13,9% (10/72); 27,5% (14/51) 14,2% (02/14), khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm qua phép kiểm log-rank (p = 0,15) 26 biến cố tim mạch chính, gồm: Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Nhân Dân Gia Định năm 2016 313 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 01 biến cố tử vong: kiểu hình chuyển hóa trung gian (kiểu gen dị hợp CYP2C19 alen *1/*2), nhập viện ngưng tim thở trước nhập viện sau 11 tháng theo dõi, tổn thương đáng ghi nhận chụp mạch vành 02 biến cố đột quỵ tai biến thiếu máu não: 01 trường hợp xảy ngày sau can thiệp mạch vành 01 trường hợp khác kiểu hình chuyển hóa bình thường (kiểu gen đồng hợp CYP2C19 alen *1/*1), xảy sau 06 tháng, có hồi phục 03 biến cố NMCT cấp không ST chênh lên: 01 trường hợp trường hợp kiểu hình chuyển hóa trung gian (kiểu gen dị tử CYP2C19 *1/*2) huyết khối muộn stent sau 03 tháng theo dõi 02 trường hợp kiểu hình chuyển hóa bình thường, kiểu gen đồng hợp CYP2C19 alen *1/*1 sang thương mạch vành tiến triển nhánh khác, stent mạch vành ổn định, không tái hẹp, không huyết khối 21 biến cố cần tái thơng mạch vành đích: gồm 20 trường hợp tái hẹp sang thương đích 01 trường hợp huyết khối muộn stent: 11,1% nhóm chuyển hóa bình thường, 21,6% nhóm trung gian, 14,3% (02/14) nhóm chuyển hóa Biểu đồ 3: Tần suất xuất biến cố tim mạch sau 12 tháng can thiệp mạch vành chủ đề tranh luận Tại thời Giá trị p qua phép kiểm log-rank 0,181 điểm 12 tháng, số biến cố tim mạch xảy Sự liên hệ kiểu gen mang alen đột biến nhiều nhóm đột biến gen, biểu gây giảm chuyển hóa Clopidogrel qua CYP2C19 đường cong Kaplan – Meier có xu hướng lên đến MACCE bệnh nhân bệnh động mạch vành 314 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Nhân Dân Gia Định năm 2016 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học tách biệt với nhóm bình thường, khác biệt chưa thấy có ý nghĩa thống kê (p = 0,181), thời gian theo dõi 12 tháng tương đối ngắn nên số biến cố chưa nhiều 01 trường hợp xảy ngày sau can thiệp mạch vành, sau tự hồi phục, xuất viện, có kiểu hình chuyển hóa trung gian (kiểu gen dị hợp CYP2C19 alen *1/*2) Tử vong nguyên nhân Tỷ lệ tử vong sau 12 tháng 0,7% (01/137) Tử vong xảy 01 bệnh nhân kiểu gen dị hợp tử CYP2C19 alen *2 (chuyển hóa trung gian) Chúng tơi khơng ghi nhận trường hợp tử vong nhóm mang hai alen đột biến *2 *3 (chuyển hóa kém) Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê tỉ lệ tử vong nhóm chuyển hóa Clopidogrel bình thường trung gian hay 01 trường hợp khác kiểu hình chuyển hóa bình thường (kiểu gen đồng hợp CYP2C19 alen *1/*1), xảy sau 06 tháng Cần tái thơng mạch vành đích Có 15,3% trường hợp (21/137) cần tái thơng mạch đích, gồm: 01 trường hợp tắc hoàn toàn stent huyết khối muộn; 20 trường hợp tái hẹp hay tắc mạn stent kèm triệu chứng thiếu máu cục tim Tỷ lệ tái hẹp stent trần kim loại (BMS) 47,1% (16/34 BMS), tái hẹp stent phủ thuốc (DES) 3,4% (04/118 DES) Tái hẹp stent trần kim loại (BMS) chiếm 80% trường hợp (16/20), xảy 03 nhóm kiểu hình, khơng thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm Tỷ lệ tái hẹp stent BMS cao có ý nghĩa thống kê so với stent DES (47,1% so với 3,4%; p = 0,02) Ngoài ra, theo giả thuyết, kiểu gen alen đột biến gây giảm chuyển hóa Clopidogrel; đó, có biểu lâm sàng NMCT tái phát huyết khối, cần phải tái thơng mạch đích Tuy nhiên, không ghi nhận trường hợp NMCT cấp tái phát nhóm chuyển hóa Clopidogrel (mang alen đột biến *2 *3), 01 trường hợp NMCT không ST chênh lên huyết khối muộn stent xác định thuộc nhóm chuyển hóa Clopidrel trung gian (kiểu gen mang alen đột biến *2) Đột quỵ tai biến thiếu máu não Tỉ lệ đột quỵ thiếu máu não 1,5% (02/137) Xác định tỷ lệ huyết khối stent bệnh nhân NMCT cấp sau đặt stent Bảng 7: Tỉ lệ huyết khối stent EM IM PM (n = 72) (n = 51) (n = 14) Huyết khối cấp stent xác định Tổng Huyết khối bán cấp stent Huyết khối muộn stent Xác định Có khả (0,0) 01 (2,0) (0,0) (0,0) (0,0) 01 (1,5) (0,0) (0,0) 01 (1,4) (0,0) (0,0) (0,0) (0,0) (0,0) Huyết khối cấp stent 01 trường hợp NMCT cấp ST chênh lên, kiểu gen dị hợp CYP2C19 alen *1/*2 (kiểu hình chuyển hóa trung gian), có can thiệp mạch vành qua da tiên phát xảy huyết khối cấp stent gần kết thúc thủ thuật, stent BMS chưa áp sát tốt thành động mạch vành, điều trị kịp thời với hút huyết khối, nong bóng lặp lại liều kháng đơng Heparin chích tĩnh mạch Huyết khối bán cấp stent Chúng không ghi nhận trường hợp Huyết khối muộn stent 01 trường hợp bệnh nhân (1,4%) có huyết khối muộn xác định stent, kiểu gen đồng hợp bình thường CYP2C19 alen *1/*1 (kiểu hình chuyển hóa bình thường), biểu lâm sàng NMCT cấp không ST chênh lên không tử vong sau 03 tháng theo dõi, chụp mạch vành thấy hình ảnh 01 huyết khối gây tắc hồn tồn stent Nghiên cứu chúng tơi có tỉ lệ biến cố tim mạch thấp, ghi nhận 01 trường hợp huyết khối muộn stent, thời gian theo dõi 12 tháng tương đối ngắn nên Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Nhân Dân Gia Định năm 2016 315 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 chưa kịp xảy trường hợp huyết khối muộn stent Mối liên hệ huyết khối stent kiểu gen mang alen đột biến giảm chuyển hóa qua CYP2C19 01 trường hợp kiểu gen dị hợp CYP2C19 alen *1/*2 (kiểu hình chuyển hóa trung gian), vào NMCT cấp ST chênh lên can thiệp mạch vành qua da tiên phát xảy huyết khối cấp stent gần kết thúc thủ thuật, stent BMS chưa áp sát tốt thành động mạch vành Bệnh nhân xuất viện tình trạng ổn định Theo dõi 01 năm, bệnh nhân uống thuốc Clopidogrel đặn, không tái xuất huyết khối bán cấp, muộn stent 14 trường hợp (10,2%; 14/137 bệnh nhân mang 02 alen đột biến: kiểu gen *2/*2, *2/*3, *3/*3) theo lý thuyết chuyển hóa Clopidogrel bệnh nhân này, thời điểm kết thúc nghiên cứu 12 tháng nên thực tế lâm sàng, chưa ghi nhận trường hợp huyết khối stent Ngồi ra, chưa thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê tỷ lệ huyết khối cấp bán cấp stent nhóm kiểu gen 2CYP19 bình thường hay đột biến TÀI LIỆU THAM KHẢO KẾT LUẬN Đột biến gen CYP2C19 alen *2, *3 bệnh nhân Việt Nam nhập viện NMCT có tỉ lệ cao 48,8%.Sau thời gian theo dõi 12 tháng bệnh nhân NMCT cấp có đột biến gen CYP2C19 alen *2, *3 sử dụng Clopidogrel, ghi nhận tần suất huyết khối cấp stent 1,5%, không ghi nhận huyết khối bán cấp muộn stent.Tần suất biến cố MACCE 24,5%; gồm: Tử vong: 1,5%, NMCT cấp không tử vong: 1,5%, tai biến thiếu máu não: 1,5%, cần tái thông mạch vành đích: 20% Mặc dù chưa thấy có khác biệt nhóm gen bình thường gen đột biến CYP2C19 tỉ lệ MACCE, nhiên đường cong Kaplan-Meier có chiều hướng lên, nghiên cứu kéo dài 12 tháng có khác biệt 316 Hiện tại, chưa khuyến cáo xét nghiệm thường quy kiểu gen CYP2C19 cho bệnh nhân NMCT cấp sau đặt stent động mạch vành, nên cân nhắc số trường hợp nguy cao tiền huyết khối stent, vấn đề tuân trị, nghi ngờ đề kháng thuốc, nguy xuất huyết cao (nhóm IIb, mức chứng C)(16) Cần có nghiên cứu sâu rộng hơn, với thời gian nghiên cứu dài số lượng bệnh nhân lớn nên có nghiên cứu đột biến gen CYP2C19 so với nhóm không đột biến gen cộng đồng người dân Việt Nam có bệnh động mạch vành ổn định 10 Angiolillo DJ (2009), "Variability in responsiveness to oral antiplatelet therapy", Am J Cardiol 103(3 Suppl), pp 27A-34A Angiolillo DJ, Guzman LA, and Bass TA (2008), "Current antiplatelet therapies: benefits and limitations", Am Heart J 156(2 Suppl), pp S3-9 Brandt JT et al (2007), "Common polymorphisms of CYP2C19 and CYP2C9 affect the pharmacokinetic and pharmacodynamic response to clopidogrel but not prasugrel", J Thromb Haemost 5(12), pp 2429-36 Cao Thanh Ngọc (2007), Khảo sát điều trị nhồi máu tim cấp có đoạn ST chênh lên bệnh viện Chợ Rẫy năm 2005-2006, Luận văn tốt nghiệp, Khoa Y, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Chamberlain JJ, et al (2014), "Diagnosis and Management of Diabetes: Synopsis of the 2014 American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes", Ann Intern Med 164(8), pp 542-52 Collet JP, et al (2009), "Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study", Lancet 373(9660), pp 309-17 Iakovou I et al (2005), "Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents", JAMA 293(17), pp 2126-30 Kimura T et al (2010), "Comparisons of baseline demographics, clinical presentation, and long-term outcome among patients with early, late, and very late stent thrombosis of sirolimus-eluting stents: Observations from the Registry of Stent Thrombosis for Review and Reevaluation (RESTART)", Circulation 122(1), pp 52-61 Levine GN et al (2016), "2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines", J Am Coll Cardiol Levine GN, et al (2011), "2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions", J Am Coll Cardiol 58(24), pp e44-122 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Nhân Dân Gia Định năm 2016 ... hàng có chữ khác có khác biệt với p < 0,05 Biến cố tim mạch (MACCE) sau 12 tháng Bảng 5: Biến cố tim mạch tổn thương mạch vành tiến triển sau 12 tháng can thiệp mạch vành qua da nhóm bệnh nhân. .. gen CYP2C19 *2,*3 bệnh nhân NMCT cấp có can thiệp mạch vành đặt stent: Có 170 bệnh nhân thu nhận vào nghiên cứu từ 01/2013 đến 01/2014 Bảng 1: Tỉ lệ kiểu gen CYP2C19 kiểu hình chuyển hóa 170 bệnh. .. ĐỀ Nhồi máu tim (NMCT) cấp bệnh lý tim mạch ngày phổ biến, với chế sinh lý bệnh phức tạp, nhiều biến chứng nguy hiểm tỉ lệ tử vong cao Vấn đề quan trọng đặt sau can thiệp động mạch vành bệnh nhân