HER2 là một trong các thụ thể tăng trưởng biểu mô, có biểu hiện và ý nghĩa trong nhiều loại ung thư, trong đó có carcinôm tuyến dạ dày. Sự biểu hiện HER2 trong carcinôm tuyến dạ dày không đồng nhất với tỉ lệ khá cao và có thể ảnh hưởng đến kết quả biểu hiện tình trạng HER2 trong mô u.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 ĐÁNH GIÁ BIỂU HIỆN KHÔNG ĐỒNG NHẤT CỦA HER2 TRONG UNG THƯ DẠ DÀY Phan Đặng Anh Thư*, Ngô Quốc Đạt*, Thái Anh Tú**, Nguyễn Vũ Thiện, Hứa Thị Ngọc Hà*, Lý Thanh Thiện*, Đặng Hoàng Minh*, Đoàn Thị Phương Thảo*, Nguyễn Sào Trung* TÓM TẮT Đặt vấn đề: HER2 thụ thể tăng trưởng biểu mô, có biểu ý nghĩa nhiều loại ung thư, có carcinơm tuyến dày Sự biểu HER2 carcinôm tuyến dày không đồng với tỉ lệ cao ảnh hưởng đến kết biểu tình trạng HER2 mơ u Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Mô tả, cắt ngang Đánh giá tình trạng HER2 biểu khơng đồng HER2 hóa mơ miễn dịch (HMMD) lai chỗ 208 trường hợp bệnh phẩm mổ carcinôm tuyến dày Bộ môn Giải phẫu bệnh, Đại học Y Dược TP.HCM Kết Kết luận: Tỉ lệ khuếch đại gen HER2 15,9% (33/208), tỉ lệ biểu mức protein HER2 24,5% (51/208) Mối tương quan kết hóa mơ miễn dịch lai chỗ 91,3% (hệ số kappa = 0,74, p = 0,001) Biểu không đồng thụ thể HER2 68,6% gen HER2 57,6 % Sự không đồng HER2 biểu nhóm mơ học dạng lan tỏa nhóm HMMD HER2 2+ cao Khơng có mối liên quan biểu không đồng HER2 đặc điểm giải phẫu bệnh carcinôm tuyến dày Từ khóa: Protein HER2, khuếch đại gen HER2, ung thư dày, hóa mơ miễn dịch, lai chỗ gắn huỳnh quang, lại chỗ gắn bạc hai màu, biểu không đồng HER2 ABSTRACT A STUDY OF HER2 HETEROGENEITY IN GASTRIC CANCER Phan Dang Anh Thu, Ngo Quoc Dat, Thai Anh Tu, Nguyen Vu Thien, Hua Thi Ngoc Ha, Ly Thanh Thien, Dang Hoang Minh, Doan Thi Phuong Thao, Nguyen Sao Trung * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement of Vol 20 - No - 2016: 124 - 130 Introduction: Human epidermal growth factor receptor (HER2) related to the pathogenesis and poor outcome of numerous types of carcinomas, including gastric carcinoma Gastric cancer patients with HER2 positivity have become potential candidates for targeted therapy with trastuzumab Intratumoral heterogeneity of HER2 expression may potentially contribute to inaccurate assessment of HER2 status Material and Methods: 208 gastric cancer specimens were investigated the HER2 status and its heterogeneity by immunohistochemistry (IHC), FISH and Dual ISH We also investigated the concordance between IHC and ISH Results and Conclusions: 15.9% (33/208) and 24.5% (51/208) of gastric cancers showed HER2 gene amplification and protein overexpression, respectively A high level of concordance between ISH and IHC analyses (91.3%, κ =0.76) was found Heterogeneous HER2 protein expression was demonstrated in 68.6% of IHC-positive cases, while gene expression heterogeneity was found in 57.6% of FISH- positive cases Intratumoral heterogeneity showed high frequency in diffuse histologic type and in IHC-2+ positive cases No relation was found between HER2 heterogeneity and clinicopathologic parameters * Bộ môn Giải phẫu bệnh, Đại học Y dược TP HCM ** Khoa Giải Phẫu Bệnh - Bệnh viện Ung bướu TP Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: ThS Phan Đặng Anh Thư ĐT: 0947877908 124 Email: phandanganhthu@gmail.com Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh 2016 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học Keywords: Protein HER2, gastric cancer, immunohistochemistry, gene amplification, fluorescence in situ hybridisation (FISH), silver in situ hybridisation (Dual ISH), Intratumoral heterogeneity định tương quan kết hóa mơ miễn ĐẶT VẤN ĐỀ dịch lai chỗ Ung thư dày (UTDD) (trong 95% ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU carcinôm tuyến dày) ung thư thường gặp thứ năm toàn giới sau ung thư phổi, Nghiên cứu 208 trường hợp mẫu vú, đại trực tràng tuyến tiền liệt, ước tính có carcinơm tuyến dày phẫu thuật 952.000 ca mắc (chiếm 6,8% tổng số ung Bệnh viện Đại học Y Dược TP HCM thư)(6) Ở Việt Nam, theo thống kê Bệnh viện bệnh viện khác gửi mẫu đến môn Giải Phẫu Ung bướu TP.HCM năm 2004, carcinôm tuyến Bệnh, đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh từ năm dày đứng hàng thứ ba loại ung thư 2012 đến 2015 Các mẫu nghiên cứu bệnh nam giới, đứng thứ năm loại ung phẩm dày có ung thư cố định tức thư nữ giới(15) Hiện liệu pháp trúng đích dung dịch Formol đệm trung tính 10%, tối phân tử áp dụng UTDD giai đoạn đa 30 phút sau lấy u khỏi thể bệnh tiến xa, ngày trở thành mối quan tâm nhân, cố định khoảng 8-48 chọn lựa cho nhiều bác sĩ ngoại khoa bác sĩ Mô u khảo sát đại thể, cắt lọc từ 2-3 ung thư trình điều trị ung thư dày mẫu vị trí khác nhau, ghi nhận số hạch HER2 hay CerbB-2 thành viên gia đình thụ thể tăng trường biểu mơ gồm thành viên EGFR, erbB-2, erbB-3 erbB-4, gen tiền ung thư nằm nhánh dài nhiễm sắc thể 17, băng 21 (17q21), mã hóa protein thụ thể xuyên màng thuộc nhóm thụ thể men tyrosine- kinase Theo nghiên cứu giới, tỉ lệ khuếch đại gen HER2 UTDD dao động từ 7–34%(7,18,19) Tại Việt Nam, nghiên cứu biểu HER2 UTDD B C Viết CS(4), N V Thành CS(12) ghi nhận tỉ lệ khuếch đại gen HER2 12,9 12% Hiện hóa trị liệu kết hợp với thuốc kháng HER2, trastuzumab có hiệu việc cải thiện tiên lượng sống bệnh nhân tốt FDA chấp nhận điều trị cho UTDD (2010) Biểu HER2 carcinôm tuyến dày thường không đồng biểu với tỉ lệ khác dạng mô học khác Điều ảnh hưởng nhiều đến trình đánh giá biểu HER2 giúp cho kết xác Mục tiêu nghiên cứu đánh giá tình trạng HER2 biểu không đồng HER2 UTDD phương pháp hóa mơ miễn dịch lai chỗ đồng thời xác bóc tách từ nhóm hạch bờ cong lớn, bờ cong nhỏ, mạc nối Mẫu mô u xử lý, đúc khối paraffin, cắt mỏng 5µm, sau khảo sát mơ bệnh học tiêu nhuộm H&E, biểu mức protein HER2 tiêu nhuộm hóa mơ miễn dịch, tình trạng gen HER2 phép lai chỗ gắn huỳnh quang (FISH) gắn bạc hai màu (Dual – ISH) Ghi nhận đầy đủ thông tin lâm sàng, tuổi, giới, đại thể, kích thước u, mơ bệnh học (theo phân loại Lauren), độ biệt hóa, mức độ xâm nhập ung thư, tình trạng di hạch, tình trạng xâm nhập mạch máu- mạch lymphô (MM-ML) biểu protein HER2, khuếch đại gen HER2 Q trình nhuộm hóa mơ miễn dịch: thực máy nhuộm tự động hãng Ventana, Benchmark XT (Ventana Medical Systems, Tucson, AZ, USA) với kháng thể HER2 Ventana CONFIRM, 4B5 Tiêu chứng âm không nhỏ kháng thể, sử dụng tiêu chứng dương tiêu ung thư dày dương tính với HER2 Biểu HER2 đánh sau: 3+ (bắt màu màng bào tương > 10% tế bào u, bắt màu đậm, hoàn toàn), 2+ (bắt màu màng bào tương >10% tế bào u, hoàn toàn, cường độ nhẹ- Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh 2016 125 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 trung bình); 1+ (bắt màu màng bào tương >10% tế bào u, khơng hồn tồn, nhạt); (khơng bắt màu) Trong xét nghiệm HER2 hóa mơ miễn dịch, 1+ xem âm tính; 2+ 3+ xem dương tính (Theo Hoffman(7)) Đánh giá biểu không đồng thụ thể HER2: < 50% tế bào u có HMMD dương tính(20) Q trình lai chỗ: Tìm chọn vùng nhiều tế bào u dựa tiêu H&E tiêu nhuộm Hóa mơ miễn dịch (ít hai vị trí khác nhau) Đối với trường hợp có biểu HMMD (1+, 2+ 3+): Đánh dấu vùng tế bào u có bắt màu, so sánh với khối nến ban đầu, tinh chọn khối nến tương ứng với vùng đánh dấu để thực phép lai chỗ (lấy hai vị trí) Đối với trường hợp khơng biểu HMMD (0): Chọn hai vùng có nhiều tế bào u để thực phép lai chỗ -Lai chỗ gắn huỳnh quang: sử dụng đoạn dò PathVysion HER-2 DNA probe kit (Vysis Abbott, Abbott Park, IL, USA) theo hướng dẫn nhà sản xuất) Cắt mỏng mẫu mơ 3-5µm, đặt vào lam có điện tích, khử paraffin, phủ dung dịch tiền xử lý 10 phút, rửa nước phút Ngâm tiêu dung dịch protease 37℃ 10-60 phút, rửa nước phút, đun EtOH nhiệt độ 70℃, 85℃, 100℃ 10 µL đoạn dò DNA đun nóng đến 70℃, thực lai 37℃ 18 Rửa dung dịch SSC/0.3% Np-40, PH 7-7,5 nhiệt độ phòng 72℃, làm khơ tiêu phòng tối, phủ 10 µL 4’,6-diamidino- 2-phenylindole (DAPI), dán lamen trữ nhiệt độ -20℃ Kết lai cho tín hiệu HER2 màu hồng/ màu đỏ tín hiệu CEP 17 màu xanh lục Quan sát tín hiệu kính hiển vi huỳnh quang BX51, chụp lưu hình phần mềm Spectral Imaging -Lai chỗ gắn bạc hai màu (Dual-ISH): thực máy nhuộm tự động Benchmark XT hãng Ventana (Ventana Medical Systems, Tucson, AZ, USA), sử dụng đoạn dò INFORM HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail (Ventana Medical Systems) kết hợp Ventana ultraView SISH dinitrophenyl/ DNP Detection Kit (gắn 126 vào gen HER2) Ventana ultraView Red ISH digoxigenin/ DIG Detection Kit (gắn vào tâm động nhiễm sắc thể 17 - CEP17) Đoạn dò gắn DNP DIG lai với chuỗi DNA đích tế bào u Nhờ kit phát tín hiệu đoạn dò gắn DNP HER2 ultraView SISH DNP Detection Kit, kit phát tín hiệu đoạn dò gắn DIG tâm động nhiễm sắc thể 17 (CEP17) ultraView Red ISH DIG Detection Kit Nhuộm tương phản với Hematoxylin II (Ventana Medical Systems) Kết lai cho tín hiệu HER2 màu đen tín hiệu CEP 17 màu đỏ Tín hiệu quan sát kính hiển vi quang học BX51 Thực việc đánh giá tình trạng gen HER2 vùng ung thư xâm lấn đếm 20 tế bào u Đánh giá tình trạng gen HER2 cách tính tỉ lệ tín hiệu gen HER2 tín hiệu tâm động nhiễm sắc thể 17 (CEP 17) (Bảng 1) Bình thường tế bào có tín hiệu CEP 17 tín hiệu HER2 Nếu tỉ lệ nằm khoảng 1,8-2,2 cần đánh giá thêm 20 tế bào Đánh giá biểu không đồng gen HER2: < 50% tế bào u có tỉ lệ HER2/CEP17 ≥ 2(20) Bảng 1: Tiêu chuẩn đánh giá tình trạng gen HER2 lai chỗ(21) Đánh giá kết lai chỗ Khuếch đại Không khuếch đại Nghi ngờ Tín hiệu - Tỉ lệ HER2/CEP17 ≥ - Số gen HER2 ≥ tín hiệu/tế bào - Tỉ lệ HER2/CEP17 < - Tỉ lệ HER2/CEP17 1,8 - 2,2 - Số gen HER2 ≥ tín hiệu/tế bào < tín hiệu/tế bào Xử lý số liệu: Số liệu nhập xử lý phần mềm Excel 2007 SPSS 15 Đánh giá tương quan biểu HER2 đặc điểm tuổi, giới, giải phẫu bệnh phép kiểm χ2 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Tình trạng HER2 carcinơm tuyến dày Trong 208 trường hợp carcinôm tuyến Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh 2016 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 dày, tỉ lệ biểu protein HER2 sau: dương tính 24,5% (51/208) (trong tỉ lệ 3+ 13,4% (28/208), tỉ lệ 2+ 11,1% (23/208)) , tỉ lệ 1+ 75,5% (157/208)) Tỉ lệ khuếch đại gen HER2 ghi nhận sau: 33 trường hợp có khuếch đại gen (15,9%) (4 trường hợp thực Dual- ISH; 29 trường hợp thực FISH) Trong Nghiên cứu Y học dạng ruột chiếm 69,7% (23 trường hợp), 12,1% dạng hỗn hợp (4 trường hợp), 18,2% dạng lan tỏa (6 trường hợp, trường hợp dạng tế bào nhẫn, trường hợp dạng nhầy) Khơng có trường hợp đa bội nhiễm sắc thể 17 Tương quan kết HMMD lai chỗ 91,3% (hệ số kappa = 0,74, p = 0,001) (Hình 1) A B C D E F Hình 1: Biểu protein HER2 carcinơm tuyến dày hóa mơ miễn dịch lai chỗ: A HMMD âm tính; B Khơng khuếch đại gen (FISH); C Không khuếch đại gen (Dual ISH); D HMMD dương tính 3+; E Khuếch đại gen (FISH); F Khuếch đại gen (Dual ISH) Biểu không đồng (KĐN) HER2 carcinôm tuyến dày Bảng 2: Tỉ lệ biểu không đồng thụ thể HER2 gen HER2 HMMD Biểu ĐN thụ thể HER2TH (%) 16 (31,4) Lai chỗ Biểu ĐN gen HER2 TH (%) 14 (42,4) Biểu KĐN thụ Tổng thể HER2 TH (%) số 51 35 (68,6) (100) Biểu KĐN gen HER2 TH (%) 33 19 (57,6) (100) Biểu thụ thể HER2 carcinôm tuyến dày không đồng (KĐN), tỉ lệ % tế bào u biểu HER2 thay đổi từ 10% đến 80% Trong đa số trường hợp có < 50% tế bào u biểu thụ thể HER2 chiếm 35 trường hợp (68,6%) Biểu khuếch đại gen HER2 carcinôm tuyến dày không đồng nhất, đa số trường hợp có tỉ lệ tế bào u có khuếch đại tín hiệu gen HER2 thấp < 50% tế bào (19 trường hợp, 57,6 %) trường hợp có tỉ lệ HER2/CEP17 từ 2,3 - 3,3 (Bảng 2, Hình 2) Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh 2016 127 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học Khuếch đại gen HER2 Không khuếch đại gen HER2 HMMD HMMD 3+ A B Hình 2: Biểu không đồng HER2 carcinôm tuyến dày: (A) Biểu không đồng HMMD (MSGPB: B14-20883 X400); (B) Biểu không đồng FISH (MSGPB: B14-13498 X1000) HMMD 3+ (100% so với 42,9%) Và đồng thời Sự biểu không đồng thụ thể HER2 trường hợp HMMD 2+ có tỉ lệ KĐN diện tất loại mô học, nhiên gen HER2 cao nhóm HMMD 3+ (100% so dạng lan tỏa có biểu KĐN thụ thể HER2 với 48,1%) Đồng thời, tính khơng đồng cao dạng ruột (75% so với 67,6%) biểu thụ thể HER2 gen HER2 không liên KĐN gen HER2 cao dạng ruột (66,7% quan đến đặc điểm giải phẫu bệnh so với 52,2%) (Bảng 4) carcinơm tuyến dày Ngồi ra, trường hợp HMMD 2+ có biểu KĐN HER2 cao nhóm Bảng 4: Tính khơng đồng HER2 dạng mô học HMMD - Dạng ruột - Dạng lan tỏa - Dạng hỗn hợp - Dạng ruột - Dạng lan tỏa - Dạng hỗn hợp Biểu ĐN thụ thể HER2 TH (%) 11 (32,4) (25) (40) Biểu ĐN gen HER2 TH (%) 11 (47,8) (33,3) (25) BÀN LUẬN Các nghiên cứu giới ghi nhận tỉ lệ biểu mức protein HER2 UTDD dao động khoảng 8,2-34%(1,2,18) tỉ lệ khuếch đại gen HER2 carcinôm tuyến dày dao động từ 7–34%(7,12,18,19) Nghiên cứu ghi nhận tỉ lệ HMMD HER2 dương tính 24,5% tỉ lệ khuếch đại gen 15,9% Tỉ lệ phù hợp với số nghiên cứu nước N V Thành(12), B.C Viết(4) nghiên cứu nước Hoffman(7), Zhang(24) 128 Biểu KĐN thụ thể HER2 TH (%) 23 (67,6) (75) (60) Biểu KĐN gen HER2 TH (%) 12 (52,2) (66,7) (75) Tổng số 34 (100) 12 (100) (100) 23 (100) (100) (100) Các nghiên cứu ghi nhận tỉ lệ tương hợp lai chỗ gắn huỳnh quang hóa mơ miễn dịch cao dao động từ 87% 98%(4,12,22), cho thấy tương hợp cao biểu protein HER2 tình trạng khuếch đại gen HER2 Nghiên cứu có tương hợp HMMD kết lai chỗ 91,3% Tỉ lệ tương hợp cao HMMD lai chỗ năm gần tiến kỹ thuật hóa chất kinh nghiệm thực xét nghiệm HMMD lai chỗ đặc biệt lai chỗ gắn huỳnh quang Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh 2016 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Năm 2009, hội Giải phẫu bệnh Mỹ (CAP) ghi nhận biểu không đồng HER2 ung thư vú định nghĩa % - < 50% nhân tế bào u có tỉ lệ HER2/CEP17 > 2(20) khuyến cáo áp dụng HMMD để khu trú vùng tế bào u giúp đánh giá khuếch đại phép lai chỗ xác Nghiên cứu Yang J(23) Nishida(13) ghi nhận tỉ lệ không đồng biểu thụ thể HER2 cao biểu gen Nghiên cứu cho thấy tỉ lệ biểu không đồng thụ thể HER2 cao biểu gen HER2 (68,6% so với 57,6%) Đồng thời, Nghiên cứu ghi nhận nhóm HMMD 2+ có biểu khơng đồng HER2 cao nhóm HMMD 3+ (100% so với 42,9%) Kết tương tự nghiên cứu Kim(8) Nishida(13) Do đó, trường hợp HMMD 2+ cần phải làm xét nghiệm lai chỗ để xác định lại tình trạng gen HER2 biểu không đồng HER2 cao Nghiên cứu Lee(10) ghi nhận loại mô học dạng lan tỏa dạng hỗn hợp (phân loại Lauren) có khuynh hướng biểu HER2 không đồng Nghiên cứu Nishida(13) lại cho thấy nhóm carcinơm biệt hóa có tỉ lệ biểu không đồng cao Nghiên cứu chúng tơi cho thấy nhóm mơ học dạng lan tỏa có biểu HER2 khơng đồng nhiều so nhóm mơ học dạng ruột (75% so với 67,6%) Các ghi nhận hữu ích cho việc đánh giá kết xét nghiệm HER2, giúp bác sĩ giải phẫu bệnh dự đốn tình trạng biểu khơng đồng HER2 dựa hình thái mô học đơn Cũng biểu không đồng HER2 carcinôm tuyến dày cao, chuyên gia khuyến cáo thực xét nghiệm HER2 mẫu bệnh phẩm mổ giúp lấy nhiều mô u khuyến cáo thực lai chỗ trực tiếp vùng tế bào u có biểu thụ thể HER2/ HMMD để giảm thiểu tỉ lệ âm tính giả, nhiên chưa có khuyến cáo cho thấy Nghiên cứu Y học cần phải xét nghiệm HER2 carcinôm tuyến dày khối nến có u đủ [9] Đối với bệnh phẩm sinh thiết dày, khuyến cáo cần phải lấy 6-8 mẫu sinh thiết dày để thực xét nghiệm HER2(16) Tính khơng đồng biểu HER2 HMMD lai chỗ ẩn số mặt sinh học Hiện chưa giải thích có vùng khơng biểu mức HER2 dù có khuếch đại gen HER2 tương đối đồng hay có cụm tế bào u biểu HER2 vùng u hồn tồn khơng biểu yếu tố Quan trọng hơn, mối liên quan biểu không đồng HER2 đáp ứng điều trị thuốc trúng đích ẩn số KẾT LUẬN Trong nghiên cứu này, tỉ lệ khuếch đại gen HER2 15,9%, tỉ lệ biểu mức protein HER2 24,5% (trong dương tính 3+ 13,4%) Mối tương quan kết hóa mơ miễn dịch lai chỗ 91,3% (hệ số kappa = 0,74, p = 0,001) Biểu không đồng thụ thể HER2 68,6% gen HER2 57,6 % Sự khơng đồng HER2 biểu nhóm mơ học dạng lan tỏa nhóm HMMD HER2 2+ cao Khơng có mối liên quan biểu không đồng HER2 đặc điểm giải phẫu bệnh carcinôm tuyến dày TÀI LIỆU THAM KHẢO Allgayer H, Babic R, Gruetzner KU, et al (2000) c-erbB-2 is of independent prognostic relevence in gastric cancer amd is associated with the expression of tumor- associated protease systems J Clin Oncol; 18: 2201-2209 Aoyagi K, Kohfuji K, Yano S, et al (2001) Evaluation of epidermal growth factor receptor (EGFR) and e-erbB-2 in superspreading – type and penetration- type gastric carcinoma Kurume Med J; 48:197-200 Asioli S, Maletta F, di Cantogno LV, Satolli MA, Schena M, et al (2012) Approaching heterogeneity of human epidermal frowth factor receptor in surgical specimen of gastric cancer Human pathology (2012), 43, 2070-2079 Bùi Chí Viết, Đồn Trọng Nghĩa, Nguyễn Văn Thành (2014) “Góp phần nghiên cứu mối liên hệ biểu lộ mức Her2 với đặc điểm lâm sàng mô bệnh học ung thư dày” Y dược lâm sàng 108, tập 9, số đặc biệt, tháng 8, 2014, p 143-149 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh 2016 129 Nghiên cứu Y học 10 11 12 13 14 15 16 130 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Falck VG, Gullick WJ (1989) C-erbB-2 oncogene product staining in gastric adenocarcinoma An immunohistochemical study Journal of pathology, vol 159: 107-111 Ferlay J, Soerjomataram I I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M M, Parkin DM, Forman D, Bray F Globocan 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012 GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No 11 Hofmann M, Stoss O, Shi D, et al (2008) Assessment of a HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study Histopathology; 52:797-805 Kim KC, Koh YW, Chang HM et al (2011) “Evaluation of HER2 protein expression in gastric carcinomas: comparative analysis of 1,414 cases of whole tissue sections and 595 cases of tissue microarrays” Ann Surg Oncol, 18:2833-2840 Koltz BR, Hicks DG, Whitney-Miller CL (2012) “HER2 testing in gastric and gastroesophageal junction cancer: new diagnostic challenges arising from new therapeutic options” Biotechnic Histochemistry; 87(1):40-5 Lee S, de Boer WB, Fermoyle S, Platten M, Kumarasinghe MP (2011) “Human epidermal growth factor receptor testing in gastric carcinoma: issues related to heterogeneity in biopsies and resections” Histopathology 59, 832-840 Marx AH, Tharun L, Muth J, et al (2009) HER-2 amplification is highly homogenous in gastric cancer Hum Pathol 2009; 40(6):769–777 Nguyễn Văn Thành, Thái Anh Tú, Âu Nguyệt Diệu, Phạm Xuân Dũng (2014) “Khảo sát tình trạng HER2 ung thư vú – ung thư dày phương pháp hóa mơ miễn dịch lai chỗ huỳnh quang” Y dược lâm sàng 108, tập 9, số đặc biệt, tháng 8, 2014, p 266-274 Nishida Y, Kuwata T, Nitta H., Denis E., et al (2015) “A novel gene–protein assay for evaluating HER2 status in gastric cancer: simultaneous analyses of HER2 protein overexpression and gene amplification reveal intratumoral heterogeneity” Gastric Cancer; 18:458–466 Park DI, Yun JW, Park JH, Oh SJ, Kim HJ, Cho YK, et al (2006) HER- 2/neu amplification is an independent prognostic factor in gastric cancer Dig Dis Sci 2006;51:1371– Phan Tuấn Thuận, Vũ Văn Vũ Trần Nguyên Hà (2009) "Điều trị carcinôm dày giai đoạn tiến xa." Y học TP Hồ Chí Minh 13(1): p 152-59 Powell WC, Zielinski D, Ranger-Moore J, Nagelmeier I, Stoss O, Ruschoff J, et al (2010) “Determining the HER2 status in 17 18 19 20 21 22 23 24 gastric cancer: A method comparison study of two patient cohorts” American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium (Orlando, FL, USA, 22–24 January): Abstract 17 Ruschoff J, Dietel M, Baretton G, et al (2010) HER2 diagnostics in gastric camcer guideline validation and development of standardized immunohistochemical testing Virchow Arch; 457:229-307 Takehana T, Kunitomo K, Kono K, Kitahara F, Iizuka H, Matsumoto Y, Fujino MA, Ooi A (2002) Status of c-erbB-2 in gastric adenocarcinoma: a comparative study of immunohistochem- istry, fluorescence in situ hybridization and enzyme-linked immuno-sorbent assay Int J Cancer 2002; 98: 833-837 Tanner M, Hollmén M, Junttila TT, Kapanen AI, Tommola S, Soini Y, Helin H, Salo J, Joensuu H, Sihvo E, Elenius K, Isola J (2005) Amplification of HER-2 in gastric carcinoma: association with Topoisomerase IIalpha gene amplification, intestinal type, poor prognosis and sensitivity to trastuzumab Ann Oncol 2005; 16: 273-278 Vance GH, Barry TS, Bloom KJ, Fitzgibbons PL, Hicks DG, Jenkins RB, et al (2009) “Genetic heterogeneity in HER2 testing in breast cancer: panel summary and guidelines” Arch Pathol Lab Med.; 133 (4):611–2 Wolff AC, Hammond ME, et al (2013) Recommendations for human epidermal growth factor receptor testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update J Clin Oncol 31:3997–4013, 2013 Yan SY, Hu Y, Fan JG et al (2011) Clinicopathologic significance of HER2/neu protein expression and gene amplification in gastric carcinoma World J Gastroenterol; 17(11):1501-1605 Yang J, Luo H, Li Y, Li J, Cai Z, Su X, et al (2012) “Intratumoral heterogeneity determines discordant results of diagnostic tests for human epidermal growth factor receptor (HER) in gastric cancer specimens” Cell Biochem Biophys.; 62(1):221–8 Zhang, Xiu Li, Yun Sheng Yang, Dong Ping Xu and et al (2009), "Comparative Study on Overexpression of Her2/Neu and Her3 in Gastric Cancer." World J Surg 3: p 2112-18 Ngày nhận báo: 01/03/2016 Ngày phản biện nhận xét báo: 10/03/2016 Ngày báo đăng: 25/03/2016 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh 2016 ... ISH) Biểu không đồng (KĐN) HER2 carcinôm tuyến dày Bảng 2: Tỉ lệ biểu không đồng thụ thể HER2 gen HER2 HMMD Biểu ĐN thụ thể HER2TH (%) 16 (31,4) Lai chỗ Biểu ĐN gen HER2 TH (%) 14 (42,4) Biểu. .. (2010) Biểu HER2 carcinôm tuyến dày thư ng không đồng biểu với tỉ lệ khác dạng mô học khác Điều ảnh hưởng nhiều đến trình đánh giá biểu HER2 giúp cho kết xác Mục tiêu nghiên cứu đánh giá tình... Khuếch đại gen HER2 Không khuếch đại gen HER2 HMMD HMMD 3+ A B Hình 2: Biểu khơng đồng HER2 carcinôm tuyến dày: (A) Biểu không đồng HMMD (MSGPB: B14-20883 X400); (B) Biểu không đồng FISH (MSGPB: