Nội dung chính của đề tài là xây dựng và thẩm định quy trình định lượng clarithromycin bằng phương pháp quang phổ UV - Vis. Thiết kế công thức bào chế cơ bản cho viên nén nổi clarithromycin 500 mg. Kiểm nghiệm một số chỉ tiêu chất lượng về bán thành phẩm và thành phẩm cho các công thức viên nén clarithromycin 500 mg cơ bản.
TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC HỌC MÃ SỐ: 52720401 NGHIÊN CỨU PHỐI HỢP CÁC TÁ DƯỢC DÙNG TRONG BÀO CHẾ VIÊN NÉN NỔI CLARITHROMYCIN 500 MG Cán hướng dẫn Sinh viên thực DS.CKI TRẦM HẠNH DUNG DƯƠNG MINH CHIẾN MSSV: 12D720401197 LỚP: ĐẠI HỌC DƯỢC 7C Cần Thơ, năm 2017 TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐƠ KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG KHỐ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC HỌC MÃ SỐ: 52720401 NGHIÊN CỨU PHỐI HỢP CÁC TÁ DƯỢC DÙNG TRONG BÀO CHẾ VIÊN NÉN NỔI CLARITHROMYCIN 500 MG Cán hướng dẫn Sinh viên thực DS.CKI TRẦM HẠNH DUNG DƯƠNG MINH CHIẾN MSSV: 12D720401197 LỚP: ĐẠI HỌC DƯỢC 7C Cần Thơ, năm 2017 i LỜI CẢM ƠN Em xin kính gửi lời biết ơn sâu sắc đến Cô DS.CKI Trầm Hạnh Dung tận tình hướng dẫn, truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm nhiệt tình góp ý để em hồn thành khóa luận Em xin chân thành cảm ơn Thầy DS.CKII Nguyễn Văn Ảnh Cô Nguyễn Thị Tốt nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi để em công tác xưởng sản xuất công ty TNHH Dược phẩm Phương Nam Em cảm ơn Cô Phạm Thị Kim Oanh, Chị Lê Trần Anh Tú, Chị Lý Thanh Mai, Chị Trịnh Thị Thùy Phương, Anh Huỳnh Văn Phi tất anh chị em xưởng sản xuất công ty TNHH Dược phẩm Phương Nam hết lòng giúp đỡ, hướng dẫn tạo điều kiện thuận lợi giúp em nghiên cứu thời gian vừa qua Em xin cảm ơn thầy cô môn Bào chế - Công nghiệp dược, mơn Hóa phân tích - Kiểm nghiệm tạo điều kiện giúp em hoàn thành nghiên cứu Mình xin gửi lời cảm ơn đến tất bạn lớp Đại học Dược 7C động viên, khuyến khích để Chiến hồn thành nghiên cứu Con xin gửi lời cảm ơn đến Ba Mẹ bên vấp ngã, chỗ dựa tinh thần - vật chất nguồn động viên lớn để hoàn thành luận văn Em xin chân thành cảm ơn !!! Cần Thơ, ngày … tháng … năm … Sinh viên thực Dương Minh Chiến ii LỜI CAM ĐOAN Em xin cam đoan cơng trình nghiên cứu em Các số liệu, kết nêu khóa luận trung thực chưa công bố công trình nghiên cứu khác Cần Thơ, ngày … tháng … năm … Sinh viên thực Dương Minh Chiến iii TÓM TẮT Ngày với phát triển ngành Dược cho đời nhiều dạng bào chế làm tăng sinh khả dụng thuốc Trong thuốc dạng thuốc với nhiều ưu điểm tăng cường tác dụng chỗ, kéo dài thời gian lưu thuốc dày, tăng cường sinh khả dụng qua đường uống,… Chính đề tài thực nhằm nghiên cứu dạng bào chế giúp giảm liều dùng, số lần dùng thuốc ngày cho bệnh nhân bị viêm loét dày - tá tràng xoắn khuẩn Helicobacter pylori gây để hạn chế tác dụng phụ, độc tính thuốc sử dụng phác đồ điều trị Đề tài thực với mục tiêu sau: Xây dựng thẩm định quy trình định lượng clarithromycin phương pháp quang phổ UV - Vis, thiết kế công thức cho viên nén clarithromycin 500 mg Đầu tiên đề tài xây dựng thẩm định quy trình định lượng hoạt chất clarithromycin phương pháp quang phổ UV - Vis gồm tiêu như: Tính đặc hiệu, khoảng tuyến tính, độ độ xác để đánh giá việc thẩm định quy trình định lượng Bước đề tài tiến hành thiết kế công thức cho viên nén clarithromycin 500 mg cách khảo sát tỷ lệ loại tá dược như: Tá dược tạo khung matrix, tá dược tạo khí, tá dược dập thẳng để đánh giá tiêu tiềm thời nổi, thời gian tính nguyên vẹn viên để từ xây dựng cơng thức cho viên Placebo Khi khảo sát tá dược bào chế viên Placebo đề tài tiến hành phối hợp dược chất để dập viên, sau kiểm nghiệm bán thành phẩm trước dập viên (tỷ trọng biểu kiến, độ trơn chảy bột) kiểm tra thành phẩm sau dập viên (hình thức cảm quan, định tính, định lượng, độ đồng khối lượng, độ cứng, độ mài mòn, tiềm thời nổi, thời gian độ hòa tan giải phóng hoạt chất sau giờ, giờ, giờ, 12 giờ) Từ kết kiểm nghiệm chọn công thức đạt yêu cầu làm công thức cho viên nén clarithromycin 500 mg Qua trình khảo sát xây dựng thẩm định quy trình định lượng hoạt chất clarithromycin đề tài đạt tiêu đề tính đặc hiệu (Atrang/Agiadinh = 1,24 % < %), khoảng tuyến tính (R2 = 0,99786), độ (tỷ lệ phục hồi tìm nằm khoảng 98 % - 102 %) độ xác (RSD = 1,715 % < %) Đối với giai đoạn thiết kế công thức: Sau khảo sát ảnh hưởng loại tá dược, đề tài dựa vào thời gian tiềm thời (dưới 180 giây), thời gian (trên giờ) tính ngun vẹn viên (viên khơng rã vụn) để chọn tỷ lệ loại tá dược phù hợp Đề tài tiếp tục phối hợp tá dược với hoạt chất tiến hành thiết kế công thức phần mềm Design - Expert Kết công thức thiết kế gồm: Tỷ lệ CLA 50 %, hỗn hợp HPMC K15M : HPMC K4M (15 : 5) với mức %, 15 %, 20 %, tỷ lệ natribicarbonat 10 %, acid citric với mức %, %, % Lượng Avicel điều chỉnh để phù hợp với thay đổi tỷ lệ tá dược khác Tỷ lệ tá dược trơn bóng iv giữ nguyên dự kiến ban đầu Tiến hành bào chế viên từ công thức thiết kế, sau kiểm tra bán thành phẩm thành phẩm, đề tài chọn công thức đạt tiêu đề Công thức gồm: CLA 54 %, hỗn hợp HPMC 20 %, natribicarbonat 10 %, acid citric %, avicel pH 102 11,77 %, magnesi stearat 1,24 %, talc 0,62 %, silicondioxyd 0,2 % Với kết kiểm nghiệm bán thành phẩm (độ ẩm bột: 1,34 %; tỷ trọng biểu kiến: 0,668; Góc nghỉ α: 20,9 o) thành phẩm đạt yêu cầu hình thức cảm quan: Viên nén dài, màu trắng, bề mặt viên nhẵn, thành cạnh viên lành lặn; độ đồng khối lượng: Khơng có viên có khối lượng lệch % so với giá trị trung bình; định tính: Phổ hấp thu UV - Vis mẫu thử mẫu chuẩn chồng khít nhau; định lượng: Hàm lượng hoạt chất clarithromycin 101,45 %; độ cứng: 0,306 %; độ mài mòn: 0,554 %; FLT: 56 giây; TFT: 13 giờ; độ hòa tan sau 7,63 %, sau 14,60 %, sau 40,41 %, sau 90,99 %, sau 12 98,15 % Sau q trình thực « Nghiên cứu phối hợp tá dược dùng bào chế viên nén clarithromycin 500 mg » rút kết luận sau: Xây dựng thẩm định thành cơng quy trình định lượng clarithromycin phương pháp quang phổ UV - Vis; thiết kế công thức bào chế thành công viên nén clarithromycin 500 mg; xây dựng số tiêu kiểm nghiệm bán thành phẩm thành phẩm viên nén clarithromycin 500 mg v MỤC LỤC Trang LỜI CẢM ƠN i LỜI CAM ĐOAN ii TÓM TẮT iii MỤC LỤC v DANH MỤC BẢNG vii DANH MỤC HÌNH ix DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ VIẾT TẮT x CHƯƠNG MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 Tổng quan bệnh viêm loét dày tá tràng 2.1.1 Đại cương bệnh VLDDTT 2.1.2 Nguyên nhân gây bệnh VLDDTT 2.1.3 Hướng dẫn điều trị VLDDTT Helicobacter pylori 2.2 Tổng quan dạng thuốc 2.2.1 Khái niệm dạng thuốc dày 2.2.2 Phân loại dạng thuốc dày 2.2.3 Ưu điểm dạng thuốc dày 2.2.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian lưu thuốc dày 2.3 Tổng quan hoạt chất clarithromycin 10 2.3.1 Tính chất hóa học 10 2.3.2 Các đặc điểm dược lý CLA 11 2.4 Tổng quan tá dược 12 2.4.1 Khái niệm phân loại TD 12 2.4.2 Vai trò, tác dụng tầm quan trọng TD 13 2.4.3 Tổng quan số loại tá dược sử dụng bào chế VNN CLA 500 mg 13 2.4.4 Các tá dược thường sử dụng dạng thuốc dày 15 2.5 Tổng quan thiết kế công thức 16 2.5.1 Khái niệm 16 2.5.2 Các giai đoạn thiết kế công thức 16 2.6 Một số nghiên cứu có liên quan việt nam giới 17 2.6.1 Một số nghiên cứu có liên quan Việt Nam 17 2.6.2 Một số nghiên cứu có liên quan giới 17 CHƯƠNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 3.1 Đối tượng nghiên cứu 19 3.1.1 Đối tượng nghiên cứu 19 vi 3.1.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu 19 3.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ 19 3.1.4 Địa điểm thời gian nghiên cứu 19 3.2 Nguyên liệu, hóa chất trang thiết bị 20 3.2.1 Nguyên liệu, hóa chất 20 3.2.2 Trang thiết bị 21 3.3 Phương pháp nghiên cứu 21 3.3.1 Xây dựng thẩm định quy trình định lượng CLA phương pháp quang phổ UV - Vis 21 3.3.2 Thiết kế công thức bào chế cho VNN CLA 500 mg 24 3.3.3 Kiểm nghiệm số tiêu chất lượng bán thành phẩm thành phẩm cho viên nén CLA 500 mg 30 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34 4.1 Kết xây dựng thẩm định quy trình định lượng CLA phương pháp quang phổ UV - Vis 34 4.1.1 Tính đặc hiệu 35 4.1.2 Khoảng tuyến tính 36 4.1.3 Độ xác ……………………………………………………………………… 36 4.1.4 Độ 37 4.2 Kết thiết kế công thức bào chế cho VNN CLA 500 mg 38 4.2.1 Kết nghiên cứu bào chế viên Placebo 38 4.2.2 Kết xác định công thức 43 4.3 Kết thực nghiệm kiểm nghiệm bán thành phẩm thành phẩm công thức 45 CHƯƠNG THẢO LUẬN 57 5.1 Về mặt xây dựng thẩm định quy trình định lượng CLA phương pháp quang phổ UV - Vis 57 5.2 Về mặt thiết kế công thức bào chế cho VNN CLA 500 mg 58 5.2.1 Về mặt nghiên cứu công thức kỹ thuật bào chế 58 5.2.2 Về mặt thiết kế công thức bào chế …………… ……… ………… …… 62 5.3 Về mặt kết kiểm nghiệm tiêu chất lượng bán thành phẩm thành phẩm VNN CLA 500 mg 63 5.3.1 Về kết kiểm nghiệm bán thành phẩm 63 5.3.2 Về kết kiểm nghiệm thành phẩm 64 KẾT LUẬN 65 ĐỀ NGHỊ 66 TÀI LIỆU THAM KHẢO 67 vii DANH MỤC BẢNG Trang Bảng 2.1 Nồng độ Avicel tùy theo mục đích sử dụng 14 Bảng 3.1 Danh mục nguyên liệu hóa chất cần sử dụng .20 Bảng 3.2 Danh mục thiết bị máy móc cần sử dụng 21 Bảng 3.3 Thành phần mẫu giả định mẫu trắng 22 Bảng 3.4 Nồng độ dãy dung dịch chuẩn …………………………………………… 23 Bảng 3.5 Nồng độ dung dịch thử thêm chuẩn 24 Bảng 3.6 Thành phần công thức dự kiến cho viên Placebo 25 Bảng 3.7 Thành phần công thức khảo sát tá dược dính Avicel 26 Bảng 3.8 Thành phần công thức khảo sát tá dược HPMC K4M acid citric 27 Bảng 3.9 Thành phần công thức khảo sát tá dược HPMC K15M acid citric 27 Bảng 3.10 Thành phần công thức khảo sát tá dược HPMC 615 acid citric 28 Bảng 3.11 Thành phần công thức khảo sát phối hợp tá dược HPMC .28 Bảng 3.12 Các công thức VNN CLA thiết kế 29 Bảng 3.13 Yêu cầu phần trăm giải phóng hoạt chất VNN CLA 500mg .32 Bảng 4.1 Kết kiểm nghiệm nguyên liệu CLA .34 Bảng 4.2 Kết khảo sát ổn định độ hấp thu mẫu thử theo thời gian 34 Bảng 4.3 Kết khảo sát tính đặc hiệu bước sóng 762 nm ……………………… 35 Bảng 4.4 Độ hấp thu mẫu khảo sát tính tuyến tính 762 nm 36 Bảng 4.5 Kết thẩm định độ xác quy trình định lượng VNN CLA .36 Bảng 4.6 Kết thẩm định độ quy trình định lượng VNN CLA .37 Bảng 4.7 Kết khảo sát ảnh hưởng tá dược dính Avicel 38 Bảng 4.8 Kết khảo sát ảnh hưởng HPMC K4M acid citric 39 Bảng 4.9 Kết khảo sát ảnh hưởng HPMC K15M acid citric 40 Bảng 4.10 Kết khảo sát ảnh hưởng HPMC 615 acid citric 41 Bảng 4.11 Kết khảo sát phối hợp HPMC K4M HPMC K15M .42 Bảng 4.12 Các công thức thiết kế kết thông số .43 Bảng 4.13 Thành phần công thức cho viên CLA 500 mg 44 Bảng 4.14 Kết kiểm nghiệm bán thành phẩm công thức 45 Bảng 4.15 Kết kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg công thức 46 Bảng 4.16 Kết kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg công thức 47 Bảng 4.17 Kết kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg công thức 48 Bảng 4.18 Kết kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg công thức 49 Bảng 4.19 Kết kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg công thức 50 Bảng 4.20 Kết kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg công thức 51 Bảng 4.21 Kết kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg công thức 52 PL18 CT6 Viên Thời điểm Lượng dịch lại (ml) Độ hấp thu Nồng độ CLA hòa tan (mcg/ml) Lượng CLA hòa tan (mg) % GPHC 1 1000 0,051 3,78 37,80 7,56 990 0,067 6,96 69,00 13,80 980 0,146 22,59 221,50 44,30 970 0,271 47,33 459,45 91,89 12 960 0,292 51,48 495,00 99,00 1000 0,051 3,82 38,15 7,63 990 0,068 7,08 70,15 14,03 980 0,138 20,93 205,25 41,05 970 0,267 46,46 451,00 90,20 12 960 0,282 49,50 476,00 95,20 1000 0,052 4,03 40,25 8,05 990 0,071 7,85 77,75 15,55 980 0,141 21,51 210,90 42,18 970 0,272 47,49 461,00 92,20 12 960 0,286 50,18 482,50 96,50 1000 0,050 3,70 37,00 7,40 990 0,065 6,57 65,10 13,02 980 0,126 18,64 182,75 36,55 970 0,265 46,05 447,00 89,40 12 960 0,294 51,82 498,25 99,65 1000 0,051 3,73 37,25 7,45 990 0,068 7,11 70,50 14,10 980 0,133 19,94 195,55 39,11 970 0,265 46,03 446,80 89,36 12 960 0,296 52,21 501,95 100,39 1000 0,051 3,84 38,40 7,68 990 0,075 8,57 84,90 16,98 980 0,133 20,01 196,20 39,24 970 0,274 47,84 464,40 92,88 12 960 0,290 51,05 490,90 98,18 PL19 CT7 Viên Thời điểm Lượng dịch lại (ml) Độ hấp thu Nồng độ CLA hòa tan (mcg/ml) 1 1000 0,038 1,18 11,75 2,35 990 0,060 5,55 55,00 11,00 980 0,277 48,52 475,60 95,12 970 0,294 51,83 503,35 100,67 12 960 0,303 53,59 515,50 103,10 1000 0,039 1,54 15,40 3,08 990 0,068 7,16 71,00 14,20 980 0,265 46,10 451,90 90,38 970 0,309 54,84 532,50 106,50 12 960 0,306 54,13 520,75 104,15 1000 0,041 1,78 17,80 3,56 990 0,072 8,01 79,35 15,87 980 0,275 48,05 471,00 94,20 970 0,290 51,10 496,20 99,24 12 960 0,308 54,58 525,10 105,02 1000 0,039 1,35 13,45 2,69 990 0,074 8,40 83,25 16,65 980 0,260 45,19 443,00 88,60 970 0,300 53,10 515,60 103,12 12 960 0,305 54,00 519,50 103,90 1000 0,040 1,62 16,20 3,24 990 0,067 7,01 69,50 13,90 980 0,262 45,45 445,50 89,10 970 0,305 53,99 524,20 104,84 12 960 0,294 51,86 498,90 99,78 1000 0,038 1,18 11,75 2,35 990 0,066 6,86 68,00 13,60 980 0,263 45,60 447,00 89,40 970 0,307 54,35 527,70 105,54 12 960 0,306 54,18 521,20 104,24 Lượng CLA hòa tan (mg) % GPHC PL20 CT8 Viên Thời điểm Lượng dịch lại (ml) Độ hấp thu Nồng độ CLA hòa tan (mcg/ml) 1 1000 0,068 7,09 70,90 14,18 990 0,120 17,52 173,60 34,72 980 0,145 22,44 220,20 44,04 970 0,227 38,61 375,00 75,00 12 960 0,271 47,20 454,00 90,80 1000 0,079 9,28 92,80 18,56 990 0,128 19,07 189,00 37,80 980 0,145 22,47 220,45 44,09 970 0,235 40,10 389,45 77,89 12 960 0,284 49,85 479,50 95,90 1000 0,071 7,84 78,35 15,67 990 0,130 19,42 192,50 38,50 980 0,154 24,08 236,25 47,25 970 0,237 40,51 393,45 78,69 12 960 0,289 50,86 489,15 97,83 1000 0,069 7,29 72,85 14,57 990 0,115 16,55 164,05 32,81 980 0,143 21,91 215,00 43,00 970 0,242 41,50 403,00 80,60 12 960 0,274 47,77 459,50 91,90 1000 0,080 9,50 95,00 19,00 990 0,134 20,28 201,00 40,20 980 0,156 24,52 240,60 48,12 970 0,232 39,58 384,45 76,89 12 960 0,277 48,44 466,00 93,20 1000 0,070 7,55 75,50 15,10 990 0,136 20,67 204,85 40,97 980 0,164 26,14 256,50 51,30 970 0,228 38,70 375,90 75,18 12 960 0,271 47,35 455,50 91,10 Lượng CLA hòa tan (mg) % GPHC PL21 CT9 Viên Thời điểm Lượng dịch lại (ml) Độ hấp thu Nồng độ CLA hòa tan (mcg/ml) 1 1000 0,060 5,65 56,50 11,30 990 0,123 18,04 178,80 35,76 980 0,153 23,98 235,25 47,05 970 0,203 33,79 328,20 65,64 12 960 0,269 46,95 451,50 90,30 1000 0,058 5,22 52,20 10,44 990 0,113 16,04 159,00 31,80 980 0,146 22,63 221,95 44,39 970 0,215 36,18 351,35 70,27 12 960 0,284 49,80 478,90 95,78 1000 0,061 5,71 57,10 11,42 990 0,107 14,80 146,70 29,34 980 0,152 23,77 233,15 46,63 970 0,217 36,68 356,25 71,25 12 960 0,289 50,81 488,55 97,71 1000 0,058 5,28 52,80 10,56 990 0,102 13,95 138,25 27,65 980 0,141 21,60 211,85 42,37 970 0,204 34,07 330,90 66,18 12 960 0,286 50,28 483,40 96,68 1000 0,056 4,80 48,00 9,60 990 0,115 16,50 163,55 32,71 980 0,151 23,64 231,85 46,37 970 0,210 35,16 341,50 68,30 12 960 0,289 50,84 488,90 97,78 1000 0,050 3,52 35,20 7,04 990 0,108 15,07 149,35 29,87 980 0,150 23,36 229,10 45,82 970 0,206 34,52 335,25 67,05 12 960 0,282 49,44 475,40 95,08 Lượng CLA hòa tan (mg) % GPHC PL22 KẾT QUẢ KIỂM NGHIỆM BÁN THÀNH PHẨM CỦA CÔNG THỨC CƠ BẢN 6.1 Độ ẩm bột CT Lần thử Độ ẩm 1 1,33 1,34 1,34 1,33 1,33 3 3 3 3 1,34 1,34 1,34 1,35 1,33 1,31 1,32 1,37 1,35 1,32 1,33 1,33 1,35 1,34 1,34 1,33 1,31 1,33 1,31 1,32 1,32 1,32 Độ ẩm trung bình Yêu cầu Đánh giá 1,34 Đạt 1,33 Đạt 1,34 Đạt 1,32 Đạt 1,35