Nghiên cứu phối hợp các tá dược dùng trong bào chế viên nén nổi clarithromycin 500 mg_2

Trong đó thuốc nổi là dạng thuốc với nhiều ưu điểm như tăng cường tác dụng tại chỗ, kéo dài thời gian lưu của thuốc tại dạ dày, tăng cường sinh khả dụng qua đường uống,… Chính vì thế đề

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

Sinh viên thực hiện

DƯƠNG MINH CHIẾN MSSV: 12D720401197 LỚP: ĐẠI HỌC DƯỢC 7C Cán bộ hướng dẫn

DS.CKI TRẦM HẠNH DUNG

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

Sinh viên thực hiện

DƯƠNG MINH CHIẾN MSSV: 12D720401197 LỚP: ĐẠI HỌC DƯỢC 7C Cán bộ hướng dẫn

DS.CKI TRẦM HẠNH DUNG

LỜI CẢM ƠN

Em xin kính gửi lời biết ơn sâu sắc đến Cô DS.CKI Trầm Hạnh Dung đã tận tình hướng dẫn, truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm và nhiệt tình góp ý để em hoàn thành khóa luận này

Em xin chân thành cảm ơn Thầy DS.CKII Nguyễn Văn Ảnh và Cô Nguyễn Thị Tốt đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi để em được công tác tại xưởng sản xuất của công ty TNHH Dược phẩm Phương Nam

Em rất cảm ơn Cô Phạm Thị Kim Oanh, Chị Lê Trần Anh Tú, Chị Lý Thanh Mai, Chị Trịnh Thị Thùy Phương, Anh Huỳnh Văn Phi và tất cả các anh chị em trong xưởng sản xuất của công ty TNHH Dược phẩm Phương Nam đã hết lòng giúp đỡ, hướng dẫn và tạo điều kiện thuận lợi giúp em nghiên cứu trong thời gian vừa qua

Em xin cảm ơn các thầy cô trong bộ môn Bào chế - Công nghiệp dược, bộ môn Hóa phân tích - Kiểm nghiệm đã tạo điều kiện giúp em hoàn thành nghiên cứu này Mình xin gửi lời cảm ơn đến tất cả các bạn lớp Đại học Dược 7C đã động viên, khuyến khích để Chiến hoàn thành nghiên cứu này

Con xin gửi lời cảm ơn đến Ba Mẹ đã luôn ở bên con mỗi khi con vấp ngã, là chỗ dựa tinh thần - vật chất và là nguồn động viên lớn nhất để con hoàn thành luận văn này

Em xin chân thành cảm ơn !!!

Cần Thơ, ngày … tháng … năm … Sinh viên thực hiện

Dương Minh Chiến

LỜI CAM ĐOAN

Em xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của em Các số liệu, kết quả nêu trong khóa luận là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác

Cần Thơ, ngày … tháng … năm …

Sinh viên thực hiện

Dương Minh Chiến

TÓM TẮT

Ngày nay với sự phát triển của ngành Dược đã cho ra đời nhiều dạng bào chế mới làm tăng sinh khả dụng của thuốc Trong đó thuốc nổi là dạng thuốc với nhiều ưu điểm như tăng cường tác dụng tại chỗ, kéo dài thời gian lưu của thuốc tại dạ dày, tăng cường sinh khả dụng qua đường uống,… Chính vì thế đề tài được thực hiện nhằm nghiên cứu một dạng bào chế mới giúp giảm liều dùng, số lần dùng thuốc trong ngày

cho bệnh nhân bị viêm loét dạ dày - tá tràng do xoắn khuẩn Helicobacter pylori gây ra

và để hạn chế tác dụng phụ, độc tính của thuốc sử dụng trong phác đồ điều trị Đề tài được thực hiện với các mục tiêu sau: Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng clarithromycin bằng phương pháp quang phổ UV - Vis, thiết kế công thức cơ bản cho viên nén nổi clarithromycin 500 mg

Đầu tiên đề tài xây dựng và thẩm định quy trình định lượng hoạt chất clarithromycin bằng phương pháp quang phổ UV - Vis gồm các chỉ tiêu như: Tính đặc hiệu, khoảng tuyến tính, độ đúng và độ chính xác để đánh giá việc thẩm định quy trình định lượng Bước tiếp theo đề tài tiến hành thiết kế công thức cơ bản cho viên nén nổi clarithromycin 500 mg bằng cách khảo sát tỷ lệ các loại tá dược như: Tá dược tạo khung matrix, tá dược tạo khí, tá dược dập thẳng để đánh giá các chỉ tiêu tiềm thời nổi, thời gian nổi và tính nguyên vẹn của viên để từ đó xây dựng công thức cho viên Placebo Khi đã khảo sát tá dược và bào chế được viên Placebo đề tài tiến hành phối hợp dược chất để dập viên, sau đó kiểm nghiệm bán thành phẩm trước khi dập viên (tỷ trọng biểu kiến, độ trơn chảy của bột) và kiểm tra thành phẩm sau khi dập viên (hình thức cảm quan, định tính, định lượng, độ đồng đều khối lượng, độ cứng, độ mài mòn, tiềm thời nổi, thời gian nổi và độ hòa tan giải phóng hoạt chất sau 1 giờ, 2 giờ, 4 giờ, 8 giờ và 12 giờ) Từ kết quả kiểm nghiệm chọn ra công thức đạt các yêu cầu làm công thức cơ bản cho viên nén nổi clarithromycin 500 mg

Qua quá trình khảo sát xây dựng và thẩm định quy trình định lượng hoạt chất clarithromycin thì đề tài đã đạt các chỉ tiêu đề ra về tính đặc hiệu (Atrang/Agiadinh = 1,24

%< 2 %), khoảng tuyến tính (R2 = 0,99786), độ đúng (tỷ lệ phục hồi tìm được nằm trong khoảng 98 % - 102 %) và độ chính xác (RSD = 1,715 % < 2 %) Đối với giai đoạn thiết kế công thức: Sau khi khảo sát sự ảnh hưởng của các loại tá dược, đề tài dựa vào thời gian tiềm thời nổi (dưới 180 giây), thời gian nổi (trên 8 giờ) và tính nguyên vẹn của viên (viên không được rã vụn) để chọn ra tỷ lệ các loại tá dược phù hợp Đề tài tiếp tục phối hợp giữa tá dược với hoạt chất và tiến hành thiết kế công thức bằng phần mềm Design - Expert Kết quả công thức đã thiết kế gồm: Tỷ lệ CLA là 50 %, hỗn hợp HPMC K15M : HPMC K4M (15 : 5) với 3 mức 8 %, 15 %, 20 %, tỷ lệ natribicarbonat là 10 %, acid citric với 3 mức 2 %, 5 %, 7 % Lượng Avicel sẽ được

vẫn giữ nguyên như dự kiến ban đầu Tiến hành bào chế các viên từ 9 công thức đã được thiết kế, sau đó kiểm tra bán thành phẩm và thành phẩm, đề tài đã chọn ra được một công thức cơ bản đạt được các chỉ tiêu đã đề ra Công thức gồm: CLA 54 %, hỗn hợp HPMC 20 %, natribicarbonat 10 %, acid citric 7 %, avicel pH 102 11,77 %, magnesi stearat 1,24 %, talc 0,62 %, silicondioxyd 0,2 % Với kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm (độ ẩm của bột: 1,34 %; tỷ trọng biểu kiến: 0,668; Góc nghỉ α: 20,9 o)

và thành phẩm đạt các yêu cầu về hình thức cảm quan: Viên nén dài, màu trắng, bề mặt viên nhẵn, thành cạnh viên lành lặn; độ đồng về khối lượng: Không có viên nào có khối lượng lệch quá 5 % so với giá trị trung bình; định tính: Phổ hấp thu UV - Vis của mẫu thử và mẫu chuẩn chồng khít nhau; định lượng: Hàm lượng hoạt chất clarithromycin là 101,45 %; độ cứng: 0,306 %; độ mài mòn: 0,554 %; FLT: 56 giây; TFT: 13 giờ; độ hòa tan sau 1 giờ là 7,63 %, sau 2 giờ là 14,60 %, sau 4 giờ là 40,41

%, sau 8 giờ là 90,99 %, sau 12 giờ là 98,15 %

Sau quá trình thực hiện « Nghiên cứu phối hợp các tá dược dùng trong bào chế viên nén nổi clarithromycin 500 mg » rút ra kết luận như sau: Xây dựng và thẩm định thành công quy trình định lượng clarithromycin bằng phương pháp quang phổ UV - Vis; thiết kế công thức cơ bản và bào chế thành công viên nén nổi clarithromycin 500 mg; xây dựng được một số chỉ tiêu kiểm nghiệm cơ bản bán thành phẩm và thành phẩm viên nén nổi clarithromycin 500 mg

MỤC LỤC

Trang

LỜI CẢM ƠN i

LỜI CAM ĐOAN ii

TÓM TẮT iii

MỤC LỤC v

DANH MỤC BẢNG vii

DANH MỤC HÌNH ix

DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ VIẾT TẮT x

CHƯƠNG 1 MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 2 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

2.1 Tổng quan bệnh viêm loét dạ dày tá tràng 3

2.1.1 Đại cương bệnh VLDDTT 3

2.1.2 Nguyên nhân gây bệnh VLDDTT 3

2.1.3 Hướng dẫn điều trị VLDDTT do Helicobacter pylori 3

2.2 Tổng quan dạng thuốc nổi 3

2.2.1 Khái niệm dạng thuốc nổi trong dạ dày 3

2.2.2 Phân loại các dạng thuốc nổi trong dạ dày 4

2.2.3 Ưu điểm của dạng thuốc nổi trong dạ dày 9

2.2.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian lưu của thuốc ở dạ dày 9

2.3 Tổng quan về hoạt chất clarithromycin 10

2.3.1 Tính chất hóa học 10

2.3.2 Các đặc điểm về dược lý của CLA 11

2.4 Tổng quan về tá dược 12

2.4.1 Khái niệm và phân loại về TD 12

2.4.2 Vai trò, tác dụng và tầm quan trọng của TD 13

2.4.3 Tổng quan về một số loại tá dược sử dụng trong bào chế VNN CLA 500 mg 13

2.4.4 Các tá dược thường được sử dụng trong dạng thuốc nổi trong dạ dày 15

2.5 Tổng quan về thiết kế công thức 16

2.5.1 Khái niệm 16

2.5.2 Các giai đoạn thiết kế công thức 16

2.6 Một số nghiên cứu có liên quan ở việt nam và trên thế giới 17

2.6.1 Một số nghiên cứu có liên quan ở Việt Nam 17

2.6.2 Một số nghiên cứu có liên quan trên thế giới 17

CHƯƠNG 3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19

3.1 Đối tượng nghiên cứu 19

3.1.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu 19

3.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ 19

3.1.4 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 19

3.2 Nguyên liệu, hóa chất và trang thiết bị 20

3.2.1 Nguyên liệu, hóa chất 20

3.2.2 Trang thiết bị 21

3.3 Phương pháp nghiên cứu 21

3.3.1 Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng CLA bằng phương pháp quang phổ UV - Vis 21

3.3.2 Thiết kế công thức bào chế cho VNN CLA 500 mg 24

3.3.3 Kiểm nghiệm một số chỉ tiêu chất lượng về bán thành phẩm và thành phẩm cho các viên nén nổi CLA 500 mg cơ bản 30

CHƯƠNG 4 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34

4.1 Kết quả xây dựng và thẩm định quy trình định lượng CLA bằng phương pháp quang phổ UV - Vis 34

4.1.1 Tính đặc hiệu 35

4.1.2 Khoảng tuyến tính 36

4.1.3 Độ chính xác ……… 36

4.1.4 Độ đúng 37

4.2 Kết quả thiết kế công thức bào chế cho VNN CLA 500 mg cơ bản 38

4.2.1 Kết quả nghiên cứu bào chế viên Placebo 38

4.2.2 Kết quả xác định công thức cơ bản 43

4.3 Kết quả thực nghiệm kiểm nghiệm bán thành phẩm và thành phẩm của các công thức cơ bản 45

CHƯƠNG 5 THẢO LUẬN 57

5.1 Về mặt xây dựng và thẩm định quy trình định lượng CLA bằng phương pháp quang phổ UV - Vis 57

5.2 Về mặt thiết kế công thức bào chế cho VNN CLA 500 mg 58

5.2.1 Về mặt nghiên cứu công thức và kỹ thuật bào chế 58

5.2.2 Về mặt thiết kế công thức bào chế ……… ……… ………… …… 62

5.3 Về mặt kết quả kiểm nghiệm các chỉ tiêu chất lượng bán thành phẩm và thành phẩm VNN CLA 500 mg cơ bản 63

DANH MỤC BẢNG

Trang

Bảng 2.1 Nồng độ Avicel tùy theo mục đích sử dụng 14

Bảng 3.1 Danh mục nguyên liệu hóa chất cần sử dụng 20

Bảng 3.2 Danh mục thiết bị máy móc cần sử dụng 21

Bảng 3.3 Thành phần của mẫu giả định và mẫu trắng 22

Bảng 3.4 Nồng độ dãy các dung dịch chuẩn ……… 23

Bảng 3.5 Nồng độ các dung dịch thử thêm chuẩn 24

Bảng 3.6 Thành phần công thức dự kiến cho 1 viên Placebo 25

Bảng 3.7 Thành phần công thức khảo sát tá dược dính Avicel 26

Bảng 3.8 Thành phần công thức khảo sát tá dược HPMC K4M và acid citric 27

Bảng 3.9 Thành phần công thức khảo sát tá dược HPMC K15M và acid citric 27

Bảng 3.10 Thành phần công thức khảo sát tá dược HPMC 615 và acid citric 28

Bảng 3.11 Thành phần công thức khảo sát sự phối hợp tá dược HPMC 28

Bảng 3.12 Các công thức cơ bản VNN CLA được thiết kế 29

Bảng 3.13 Yêu cầu phần trăm giải phóng hoạt chất của VNN CLA 500mg 32

Bảng 4.1 Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu CLA 34

Bảng 4.2 Kết quả khảo sát sự ổn định độ hấp thu mẫu thử theo thời gian 34

Bảng 4.3 Kết quả khảo sát tính đặc hiệu ở bước sóng 762 nm ……… 35

Bảng 4.4 Độ hấp thu của các mẫu khảo sát tính tuyến tính ở 762 nm 36

Bảng 4.5 Kết quả thẩm định độ chính xác quy trình định lượng VNN CLA 36

Bảng 4.6 Kết quả thẩm định độ đúng của quy trình định lượng VNN CLA 37

Bảng 4.7 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược dính Avicel 38

Bảng 4.8 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của HPMC K4M và acid citric 39

Bảng 4.9 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của HPMC K15M và acid citric 40

Bảng 4.10 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của HPMC 615 và acid citric 41

Bảng 4.11 Kết quả khảo sát sự phối hợp của HPMC K4M và HPMC K15M 42

Bảng 4.12 Các công thức được thiết kế và kết quả các thông số cơ bản 43

Bảng 4.13 Thành phần công thức cơ bản cho 1 viên CLA 500 mg 44

Bảng 4.14 Kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm của 9 công thức cơ bản 45

Bảng 4.15 Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 1 46

Bảng 4.16 Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 2 47

Bảng 4.17 Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 3 48

Bảng 4.18 Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 4 49

Bảng 4.19 Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 5 50

Bảng 4.20 Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 6 51

Bảng 4.22 Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 8 53 Bảng 4.23 Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 9 54

DANH MỤC HÌNH

Trang

Hình 2.1 Viên nén nổi một lớp theo cơ chế sủi bọt khí 4

Hình 2.2 Cấu trúc và quá trình nổi của vi hạt 5

Hình 2.3 Hàng rào gel được tạo nên bởi hệ thống bè nổi 6

Hình 2.4 Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng nổi 6

Hình 2.5 Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng trương phồng 7

Hình 2.6 Dạng thuốc nổi phóng thích có kiểm soát nhờ áp suất thẩm thấu 7

Hình 2.7 Dạng thuốc nổi không có sủi bọt khí 8

Hình 2.8 Phương pháp khuếch tán dung môi và bay hơi để tạo vi cầu rỗng 9

Hình 2.9 Cấu tạo hóa học của CLA 10

Hình 2.10 Cấu trúc hóa học của HPMC 13

Hình 3.1 Sơ đồ tóm tắt các bước điều chế viên Placebo 25

Hình 3.2 Sơ đồ tóm tắt các bước điều chế viên nén nổi CLA 30

Hình 4.1 Phổ hấp thu UV - Vis của nguyên liệu CLA, mẫu chuẩn CLA và dung môi HCl 34

Hình 4.2 Biểu đồ thể hiện sự ảnh hưởng của độ hấp thu theo thời gian 35

Hình 4.3 Phổ hấp thu UV - Vis của mẫu thử chứa hoạt chất, mẫu giả định và mẫu trắng 35

Hình 4.4 Đồ thị tuyến tính của độ hấp thu CLA theo nồng độ 36

Hình 4.5 Quá trình nổi của viên nén nổi CLA 500 mg 55

Hình 4.6 Viên nén nổi CLA 500 mg theo 9 công thức cơ bản 56

DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

λmax Bước sóng hấp thu cực đại BĐM Bình định mức

IR Infrared (phổ hồng ngoại)

MC Methyl Cellulose NaCMC Natricarboxy methylcellulose NSAIDs Thuốc giảm đau kháng viêm nhóm nonsteroid PPI Nhóm thuốc ức chế bơm proton H+

RSD Relative Standard Deviation (độ lệch chuẩn) TCCS Tiêu chuẩn cơ sở

TFT Total Floating Time (tổng thời gian nổi)

TT F Thuốc thử Folin ciocalteu : H2O với tỷ lệ 1 : 2 USP United States Pharmacopeial

UV - Vis Ultraviolet - Visible (quang phổ tử ngoại khả kiến) VLDD TT Viêm loét dạ dày tá tràng

VNN Viên nén nổi w/v Weight in volume (khối lượng trong thể tích)

Clarithromycin là một trong những kháng sinh được ưu tiên sử dụng trong phác đồ

điều trị bệnh viêm loét dạ dày - tá tràng do Helicobacter Pylori với đặc tính bền vững

trong môi trường acid Clarithromycin khi uống hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa và sinh khả dụng của clarithromycin dạng nguyên vẹn đạt khoảng 55 % Thời gian bán thải của clarithromycin tương đối ngắn là 3 giờ - 4 giờ khi người lớn uống 250 mg clarithromycin và là 5 giờ - 7 giờ khi người bệnh uống liều 500 mg, thời gian bán thải của clarithromycin kéo dài ở người suy thận do clarithromycin thải trừ khoảng 20 % -

30 % qua nước tiểu (Bộ Y Tế, 2010b)

Bệnh viêm loét dạ dày - tá tràng là bệnh phổ biến Trên thế giới tỷ lệ mắc bệnh viêm loét dạ dày - tá tràng khoảng 10 % và ở Việt Nam tỷ lệ này là 6 % - 7 %, một

trong những nguyên nhân chính gây ra bệnh là do xoắn khuẩn Helicobacter pylori

(Cao Văn Thu, 2008; Phạm Bá Tuyến, 2014) Để điều trị bệnh viêm loét dạ dày - tá

tràng do Helicobacter pylori gây ra thì phải tuân thủ theo phác đồ điều trị từ 7 ngày

đến 14 ngày do đó để có được hiệu quả điều trị thì người bệnh phải uống liều cao nhiều lần trong ngày nên dễ ảnh hưởng bởi tác dụng không mong muốn hay độc tính của thuốc như rối loạn tiêu hóa, rối loạn chức năng gan thận, có thể gây điếc

Hiện nay tại Việt Nam vẫn chưa có dạng thuốc nổi chứa hoạt chất clarithromycin

và số lượng các nghiên cứu bào chế dạng thuốc nổi chứa clarithromycin trên thế giới vẫn còn hạn chế Để tăng cường tác dụng của thuốc và kéo dài thời gian lưu của thuốc tại dạ dày cũng như góp phần nghiên cứu tìm ra dạng bào chế mới có chứa dược chất clarithromycin Do đó, việc phối hợp tá dược để giúp quá trình hòa tan phóng thích

hoạt chất diễn ra thuận lợi hơn là cực kì quan trọng nên đề tài này “Nghiên cứu phối

hợp các tá dược dùng trong bào chế viên nén nổi clarithromycin 500 mg” được tiến

1 Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng clarithromycin bằng phương pháp quang phổ UV - Vis

2 Thiết kế công thức bào chế cơ bản cho viên nén nổi clarithromycin 500 mg

3 Kiểm nghiệm một số chỉ tiêu chất lượng về bán thành phẩm và thành phẩm cho các công thức viên nén clarithromycin 500 mg cơ bản

CHƯƠNG 2 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

2.1 Tổng quan bệnh viêm loét dạ dày tá tràng (VLDDTT)

2.1.1 Đại cương bệnh VLDDTT

Bệnh VLDDTT là tình trạng niêm mạc bị tổn thương bề mặt vượt quá lớp cơ niêm

do tác động của dịch vị dạ dày Đây là một bệnh đã được biết từ lâu và khá phổ biến trên thế giới cũng như ở Việt Nam Mặc dù đã có những tiến bộ lớn trong chẩn đoán

và điều trị, nhưng bệnh này vẫn là một vấn đề sức khỏe lớn bởi số lượng bệnh nhân nhiều, tính chất của bệnh là mạn tính và dễ tái phát, chi phí điều trị cao và có thể gây

một số biến chứng (Nguyễn Lâm Việt và ctv, 2011)

2.1.2 Nguyên nhân gây bệnh VLDDTT

- Nhiễm trùng: Helicobacter pylori (HP), Herpes simplex virus, Cytomegalo virus, nhiễm trùng do lao

- Do thuốc: Các thuốc giảm đau kháng viêm nhóm nonsteroids (NSAIDs), corticosteroids (khi dùng chung với NSAIDs), bisphosphonat, clopidogrel, kaliclorid, điều trị bằng hóa chất như 5 - fluouracil

2.1.3 Hướng dẫn điều trị VLDDTT do Helicobacter pylori

Các phối hợp thuốc có clarithromycin (CLA) thường được sử dụng trong phác đồ điều trị VLDDTT do HP:

- Kháng H2 hoặc PPI + CLA hoặc azithromycin + amoxicillin

- Kháng H2 hoặc PPI + metronidazol hoặc tinidazol + CLA hoặc azithromycin Tại Việt Nam, CLA được sử dụng với liều 500 mg trong các phác đồ trên

(Nguyễn Lâm Việt và ctv, 2011)

2.2 Tổng quan dạng thuốc nổi

2.2.1 Khái niệm dạng thuốc nổi trong dạ dày

Hệ thống nổi hay hệ thống có kiểm soát thủy động lực học là những hệ thống có khối lượng riêng nhỏ hơn dịch dạ dày (d ≈ 1,004 g/cm3) nên có khả năng nổi trong dạ dày mà không bị tác động bởi tốc độ làm rỗng dạ dày trong một thời gian dài Trong lúc hệ thống nổi, thuốc được phóng thích từ từ với tốc độ mong muốn từ hệ thống Sau khi thuốc phóng thích hoàn toàn, phần còn lại của hệ thống sẽ được đẩy ra khỏi dạ dày Kết quả là làm tăng thời gian lưu của thuốc ở dạ dày và kiểm soát tốt hơn sự dao

2.2.2 Phân loại các dạng thuốc nổi trong dạ dày

2.2.2.1 Dựa vào kỹ thuật bào chế

Thuốc nổi được chia thành hai loại: Thuốc nổi đơn liều và thuốc nổi đa liều

2.2.2.2 Dựa vào cơ chế nổi trong dạ dày

 Dạng thuốc nổi có sủi bọt khí CO 2

Thuốc nổi trong dạ dày nhờ vào quá trình sinh khí và quá trình bắt giữ khí được sinh ra làm giảm khối lượng riêng của dạng thuốc bằng cách thêm vào khung xốp trơ các tác nhân tạo khí

 Dạng thuốc nổi nhờ sinh khí CO2

Viên nén nổi (VNN) một lớp: Được tạo thành bằng cách trộn đồng nhất tác nhân tạo

khí CO2 và thuốc trong khung xốp viên nén

Hình 2.1 Viên nén nổi một lớp theo cơ chế sủi bọt khí

Viên nén nổi hai lớp: Được bào chế bằng cách nén các thành phần tạo khí trong

một lớp có chứa các keo thân nước và thuốc được chứa trong một lớp khác có thể tạo

nên viên nén nổi hai lớp cho tác dụng phóng thích kéo dài (Debjit B et al., 2009) Viên nén nổi ba lớp (viên gồm có ba lớp): Lớp phóng thích tức thời cung cấp liều

ban đầu từ dạng thuốc, lớp thứ hai chứa polyme (kiểm soát quá trình phóng thích hoạt chất) và thuốc, lớp thứ ba chứa hỗn hợp tác nhân tạo khí

Dạng nhiều vi hạt đóng trong một đơn vị phân liều: Gồm nhiều hạt thuốc nhỏ đóng

trong một đơn vị phân liều có thể là viên nén hay viên nang Mỗi hạt thuốc nhỏ được xem là một đơn vị cấu trúc gồm có nhân chứa hoạt chất ở bên trong được bao bọc bởi

Dịch dạ dày

Tác nhân sủi bọt

Polymer Màng bán thấm:

- Nước thấm

- CO2 không thấm Khí carbonicThuốc

Hình 2.2 Cấu trúc và quá trình nổi của vi hạt

Dạng thuốc nổi với nhựa trao đổi ion: Dạng thuốc nổi với nhựa trao đổi ion được

tạo thành từ những hạt nhựa trao đổi ion được gắn với ion bicarbonat và một thuốc tích điện âm, sau đó những hạt nhựa này được bao trong một màng bán thấm để tránh sự mất nhanh CO2 Khi tiếp xúc với môi trường acid của dịch dạ dày, ion carbonat trao đổi với ion Cl- sau đó phản ứng với ion H+ giải phóng khí CO2 Khí CO2 sinh ra bị bắt giữ trong màng bán thấm giúp thuốc nổi trong dạ dày, thuốc được phóng thích khỏi nhựa trao đổi ion bằng sự trao đổi với những ion hiện diện trong dịch tiêu hóa Tốc độ phóng thích được kiểm soát bởi quá trình tái trao đổi ion này và phụ thuộc vào bề mặt khuếch tán, chiều dài khuếch tán, tỷ lệ dược chất nhựa trao đổi ion, tiếp theo là sự khuếch tán của dược chất ra khỏi nhựa ion Sự phóng thích hoạt chất tỷ lệ thuận với nồng độ ion trong dịch tiêu hóa và phụ thuộc nhiều vào điều kiện ngoại môi như nồng

độ ion, pH, nồng độ chất điện giải,… trong lòng ống tiêu hóa (Brahma N.S and Kwon H.K., 1999)

Dạng thuốc nổi như mảng bè: Thành phần của dạng thuốc gồm có một tác nhân tạo

gel và muối bicarbonat hay muối carbonat Khi tiếp xúc với dịch dạ dày, dung dịch tạo gel trương phồng và hình thành một gel nhớt dính chứa những bọt khí CO2 bị bắt giữ bên trong, mỗi phần dịch trương phồng hình thành một lớp gel liên tục được gọi là

bè Thuốc nổi nhờ sự hình thành CO2 làm giảm khối lượng riêng của thuốc và phóng thích hoạt chất từ từ trong dạ dày

Hạt thuốc phóng thích kéo dài (a) Lớp tạo bọt khí (b) (Lớp trong/lớp ngoài) Lớp màng

trương phồng (c)

(c)

A B C

Hình 2.3 Hàng rào gel được tạo nên bởi hệ thống bè nổi

 Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng nổi

Thuốc nổi trong dạ dày nhờ vào buồng nổi là buồng chân không hay buồng chứa đầy khí (không khí hay khí trơ vô hại) Trong khi đó bể chứa thuốc được nang hóa bên trong một cấu trúc vi xốp có những lỗ nhỏ ở mặt trên và mặt dưới cho phép dịch dạ dày thấm vào bên trong hòa tan thuốc Mặt bên của cấu trúc xốp khi tiếp xúc với môi trường hòa tan sẽ được vá kín lại hoàn toàn để tránh thuốc chưa được hòa tan tiếp xúc với thành dạ dày Sau khi hoạt chất được giải phóng hoàn toàn, lớp vỏ tan rã và phần còn lại của dạng thuốc bị đẩy ra khỏi dạ dày và được đào thải

Hình 2.4 Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng nổi

 Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng trương phồng

Dạng thuốc này gồm có buồng trương phồng gắn với bể chứa thuốc sau đó được nang hóa trong một nang gelatin Buồng trương phồng là buồng chứa ether lỏng sẽ hóa khí ở nhiệt độ của cơ thể Sau khi uống, nang gelatin hòa tan, giải phóng bể chứa thuốc

và buồng trương phồng trong dạ dày Buồng trương phồng tự trương phồng trong dạ dày nhờ sự hóa khí của ether lỏng bên trong buồng, nổi lên và giữ bể chứa thuốc trong

dạ dày một thời gian dài Hoạt chất được phóng thích liên tục từ bể chứa thuốc vào dạ dày Trên buồng trương phồng có nút ăn mòn sinh học (được làm từ polyvinyl alcol, polyethylene,…) sẽ hòa tan từ từ để buồng trương phồng giải phóng khí và xẹp xuống

Buồng nổi

Vách ngăn xốp

Bể chứa thuốc

Hình 2.5 Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng trương phồng

 Dạng thuốc nổi phóng thích có kiểm soát nhờ áp suất thẩm thấu

Dạng thuốc này gồm có cấu trúc phân phối thuốc có kiểm soát nhờ áp suất thẩm thấu và cấu trúc hỗ trợ nổi trong một nang phân hủy sinh học Cấu trúc hỗ trợ nổi là một túi polyme có khả năng biến dạng chứa chất lỏng sẽ hóa khí ở nhiệt độ cơ thể Cấu trúc phân phối thuốc có kiểm soát nhờ áp suất thẩm thấu gồm có hai thành phần: Bể chứa thuốc được bao trong một túi không thấm nước và khí, có khả năng thay đổi hình dạng Trên túi có lỗ phân phối thuốc để đưa thuốc ra ngoài Thành phần có hoạt tính thẩm thấu chứa muối có hoạt tính thẩm thấu được bao trong một màng bán thấm Trong dạ dày, vỏ nang tan rã, giải phóng ra hệ thống nổi Nước từ môi trường dịch vị thấm qua màng bán thấm vào bên trong hòa tan muối có hoạt tính thẩm thấu, áp suất thẩm thấu được tạo ra tác động lên túi thay đổi hình dạng và bể chứa thuốc đẩy thuốc

ra ngoài qua lỗ phân phối thuốc

Hình 2.6 Dạng thuốc nổi phóng thích có kiểm soát nhờ áp suất thẩm thấu

 Dạng thuốc nổi không có sủi bọt khí: Thuốc nổi trong dạ dày nhờ vào sự bám dính

sinh học hay sự trương nở của polyme làm giảm khối lượng riêng của dạng thuốc

Ngăn tạo áp suất thẩm thấu

Bể chứa thuốc Nút ăn mòn

Lỗ phân phối thuốc

Túi có thể biến đổi hình dạng Chất lỏng hóa khí

Hình 2.7 Dạng thuốc nổi không có sủi bọt khí

 Viên nang có kiểm soát thủy động lực học: Gồm có thuốc và keo thân nước tạo gel

như: HPMC, NaCMC, polystyren, agar, để duy trì sự nổi trong dạ dày Polyme được trộn đồng nhất với thuốc, sau đó được đóng vào nang Vỏ nang hòa tan khi tiếp xúc với nước và trương phồng lên hình thành khung gel tác động đến sự nổi của dạng thuốc

 Dạng thuốc nổi có cấu trúc xốp: Cấu trúc xốp được tạo nên bởi các tá dược xốp có

khối lượng riêng thấp như silica, ethylen vinylacetat, bột bọt polypropylen, titan oxyd, dược chất được đưa vào bên trong cấu trúc xốp Nhờ cấu trúc xốp nên thuốc có khối lượng riêng thấp và nổi được trong dạ dày Có thể sử dụng polyme để bao lấy các lỗ xốp và bắt giữ không khí bên trong Điều này sẽ giúp kéo dài thời gian nổi và kiểm

soát tốt hơn quá trình phóng thích hoạt chất từ dạng thuốc (Manoj G et al., 2011)

 Hạt alginat: Những hạt alginat hình cầu, đường kính khoảng 2,5 mm được tạo ra

bằng cách nhỏ từ từ dung dịch alginat vào dung dịch nước có chứa ion Ca2+ và/hoặc các ion đa hóa trị hay ion hóa trị hai khác Sau đó các hạt được phân lập, làm lạnh trong nitơ lỏng và đông khô Cuối cùng thu được hạt alginat có cấu trúc xốp có khả năng nổi trong dạ dày trên 5,5 giờ

 Vi cầu rỗng: Vi cầu rỗng là những phân tử rỗng hình cầu không có lõi, kích thước

lý tưởng của vi cầu rỗng là dưới 200 µm Vi cầu rỗng được tạo ra bằng phương pháp khuếch tán dung môi và bay hơi để tạo ra lõi rỗng bên trong Polyme được hòa tan trong dung môi hữu cơ, thuốc được hòa tan hay phân tán trong dung dịch polyme Sau

đó dung dịch này được nhũ hóa trong pha nước có chứa alcol polyvinyl tạo nhũ tương

Dịch vị

Thuốc Polyme thân nước

Hàng rào gel ăn mòn được

Sự khuếch tán của thuốc

d < 1 Hàng rào

gel

Hình 2.8 Phương pháp khuếch tán dung môi và bay hơi để tạo vi cầu rỗng

2.2.3 Ưu điểm của dạng thuốc nổi trong dạ dày

Dạng thuốc nổi trong dạ dày có nhiều ưu điểm như sau:

- Hoạt chất hấp thu tốt ở dạ dày, có tác động tại chỗ ở dạ dày

- Giảm sự kích ứng đường tiêu hóa của những thuốc có tính acid

- Tăng sự hấp thu của những thuốc kém hấp thu ở môi trường pH kiềm của ruột

- Tăng độ hấp thu của hoạt chất do thuốc đã hòa tan trong dịch dạ dày nên khi xuống ruột ở dạng dung dịch thì sự hấp thu sẽ tăng lên

- Khắc phục được hiện tượng hấp thu dưới ngưỡng cực đại do phụ thuộc thời gian dùng thuốc ở trong cơ thể đối với thuốc dùng một lần trên ngày

Một số thuốc có lợi khi bào chế dạng thuốc nổi bao gồm: Thuốc có tác động tại chỗ

ở dạ dày, thuốc hấp thu chủ yếu ở dạ dày, thuốc không ổn định trong môi trường ruột,

thuốc có cửa sổ hấp thu hẹp, thuốc hấp thu nhanh từ ống tiêu hóa (Manoj G et al.,

2011; Praveen N et, 2010)

2.2.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian lưu của thuốc ở dạ dày

- Tỷ trọng: Là một yếu tố quan trọng quyết định khả năng nổi của dạng thuốc Khi tiếp xúc với dịch vị tỷ trọng thuốc giảm xuống nhỏ hơn 1

- Kích cỡ: Dạng thuốc có đường kính lớn hơn 7,5 mm cho thấy khả năng lưu giữ

ở dạ dày thời gian dài

- Hình dạng: Dạng tứ diện hoặc hình nhẫn lưu lại ở dạ dày tốt hơn so với các hình dạng khác Thời gian ở dạ dày lên tới 24 giờ

- Dạng một hay nhiều đơn vị: Khả năng giải phóng hoạt chất được kiểm soát tốt hơn với dạng thuốc nhiều đơn vị Đồng thời sự tắc nghẽn, kích ứng của dạng đơn liều cũng được cải thiện

Sự khuếch tán nhanh của ethanol Sự bay hơi và khuếch tán của CH2Cl2 Ethanol

- Tình trạng no đói: Khi đói lâu, nhu động ruột tăng mạnh kèm theo các sóng co thắt lưu động xuất hiện khoảng 2 - 3 giờ một lần, đẩy thức ăn không tiêu hóa ra khỏi

dạ dày Nếu uống thuốc trùng vào thời điểm này thì thuốc nhanh chóng bị đẩy xuống ruột non Khi ở trạng thái no thuốc nổi trong dạ dày lâu hơn

- Thành phần thức ăn: Thuốc lưu lại dạ dày từ 4 đến 10 giờ khi bữa ăn có nhiều protein và chất béo

- Khoảng cách giữa các bữa ăn: Ăn nhiều bữa trong ngày làm tăng thời gian thuốc ở lại dạ dày Thuốc có thể nổi hơn 400 phút

- Giới tính: Nữ giới có tốc độ làm rỗng dạ dày chậm hơn nam giới

- Tuổi: Càng lớn tuổi, quá trình đẩy thức ăn ra khỏi dạ dày diễn ra càng chậm

- Tư thế dùng thuốc: Thời gian lưu thuốc thay đổi đáng kể khi dùng thuốc lúc đứng hoặc nằm

- Thuốc đi kèm: Khi dùng cùng lúc với thuốc kháng cholinergic (atropin, propanthelin), opioat (codein) làm tăng thời gian nổi của thuốc do làm chậm tốc độ làm rỗng dạ dày Ngược lại, thuốc chống nôn như metoclopramid, cisaprid; thuốc khác như erythromycin, octreotid đẩy nhanh thức ăn xuống ruột non

- Bệnh lý: Một số bệnh lý như đái tháo đường, hội chứng Crohn đều ảnh hưởng

đến khả năng lưu thuốc ở lại dạ dày (Shah S.H et al., 2009; Raymon C.R et al.,

2012)

2.3 Tổng quan về hoạt chất clarithromycin

2.3.1 Tính chất hóa học

Hình 2.9 Cấu tạo hóa học của CLA

Công thức hóa học: C38H69NO13 Phân tử lượng: 748,0 Tên hóa học của CLA là (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-4-[(2,6 -Dideoxy -3 -C-methyl-3-O-methyl-α-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-14-ethyl-12,13-dihydroxy-7-

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng Tan ít trong nước, tan trong

aceton và methylen clorid, khó tan trong methanol

Kiểm nghiệm

Định tính: Quét phổ UV - Vis so sánh với phổ chất đối chiếu, phản ứng tạo màu

với acid sulfuric; với acid hydrocloric/aceton, sắc ký lớp mỏng với thuốc thử phát hiện

là acid sulfuric đậm đặc

Định lượng: Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao, phương pháp quang phổ hấp

thu UV - Vis, phương pháp khuếch tán trong môi trường thạch với chủng vi khuẩn thử

nghiệm Staphylococcus aureus ATCC 6538 P

2.3.2 Các đặc điểm về dược lý của CLA

được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa và chịu sự chuyển hóa đầu tiên ở mức độ cao làm cho khả dụng sinh học của CLA giảm xuống còn khoảng 55 %

Dược động học của CLA không tuyến tính và phụ thuộc liều Các liều lớn có thể tạo nên các nồng độ đỉnh tăng không theo tỷ lệ thuận do chuyển hóa thuốc bị bão hòa CLA

và chất chuyển hóa chính được phân phối rộng rãi và nồng độ trong mô vượt nồng độ trong huyết thanh do một phần thuốc được thu nạp vào trong tế bào Thời gian bán thải

của thuốc bị kéo dài ở người bệnh suy thận

cơ hội do Mycobacterium, phối hợp để tiệt trừ HP trong điều trị bệnh loét dạ dày - tá

tràng đang tiến triển

Chống chỉ định

Người bị dị ứng với các macrolid Chống chỉ định tuyệt đối dùng chung với terfenadin, đặc biệt trong trường hợp bị bệnh tim như loạn nhịp, nhịp chậm, khoảng

Q - T kéo dài, bệnh thiếu máu cơ tim cục bộ hoặc mất cân bằng điện giải

Tác dụng không mong muốn

Rối loạn tiêu hóa, đặc biệt là ở người bệnh trẻ với tần suất 5 % Phản ứng dị ứng ở mức độ khác nhau từ mày đay đến phản vệ và hội chứng Stevens - Johnson; viêm đại

tràng màng giả từ nhẹ đến đe dọa tính mạng; phản ứng quá mẫn như ngứa, mày đay, ban da, kích thích; triệu chứng ứ mật (đau bụng trên, đôi khi đau nhiều), buồn nôn, nôn; chức năng gan bất thường, bilirubin huyết thanh tăng và thường kèm theo vàng

da, sốt phát ban và tăng bạch cầu ưa eosin; điếc có thể hồi phục

Liều lượng và cách dùng

Người lớn: Nhiễm khuẩn đường hô hấp và da: 250 mg - 500 mg, 2 lần/ngày Ðối

với người bệnh suy thận nặng, liều giảm xuống một nửa còn 250 mg, 1 lần/ngày hoặc

250 mg, 2 lần/ngày trong những nhiễm khuẩn nặng

Trẻ em: Liều thông thường: 7,5 mg/kg thể trọng, ngày 2 lần đến tối đa 500 mg, 2

lần/ngày Viêm phổi cộng đồng: 15 mg/kg thể trọng, 12 giờ một lần CLA cũng dùng phối hợp với chất ức chế bơm proton và các thuốc khác với liều 500 mg, ngày 3 lần để

diệt tận gốc nhiễm Helicobacter pylori

Tương tác thuốc

Tác dụng ức chế cytocrom P450 thấy rõ sau khi uống CLA CLA ức chế sự chuyển hóa của carbamazepin, phenytoin làm tăng tác dụng phụ của chúng; ức chế chuyển hóa cisaprid dẫn đến khoảng cách Q - T kéo dài, xoắn đỉnh, rung thất; ức chế chuyển hóa trong gan của theophylin và làm tăng nồng độ theophylin trong huyết tương dẫn đến nguy cơ gây ngộ độc CLA làm giảm sự hấp thu của zidovudin (Bộ Y Tế, 2010b)

2.5 Tổng quan về tá dược (td)

2.5.1 Khái niệm và phân loại về tá dược

Khái niệm: Td là các chất không có hoạt tính ở lượng sử dụng, được nhà bào chế

cho thêm vào một cách có chủ định để xây dựng công thức cho chế phẩm thuốc

Phân loại td: Có thể phân loại tá dược theo nhiều cách khác nhau

- Phân loại td theo dạng thuốc như: Td viên nén, td viên nang cứng, td viên nang mềm, td thuốc tiêm, td thuốc mỡ, td thuốc đặt, td thuốc nhỏ mắt, td thuốc bột, td thuốc cốm và pellet, td nhũ tương và hỗn dịch thuốc, td dung dịch thuốc uống, td dung dịch thuốc dùng ngoài, td thuốc phun mù

- Phân loại td theo chức năng, tác dụng: Có thể chia td thành các nhóm chính như sau:

 Các chất làm mềm

 Các chất nhũ hóa, chất gây thấm, chất gây phân tán, chất trung gian hòa tan (Các chất nhũ hóa thiên nhiên: Các hydro carbon, các saponin, các protein, các sterol,

 Các chất sát khuẩn (Benzalkonium clorid, thimerosal, clorobuthanol, alcol phenyl ethylic, clohexidin acetat, )

 Các chất chống oxy hóa (Natri sulfit, natri bisulfic, natri metabisulfic, natri EDTA, )

 Các chất làm tăng độ nhớt (Methyl cellulose, hydroxy propyl methyl cellulose, alcol polyvinic, )

 Các chất đẳng trương dung dịch thuốc (Natri clorid, glucose, manitol, các muối dùng pha các hệ đêm, )

 Các chất điều chỉnh pH và hệ đệm (Acid hydrocloric, acid boric, natri hydroxyd, boric - borat, citric - citrat, phosphat, )

 Các chất làm tăng độ tan của dược chất ( Natri benzoat, antipyrin, uretan, )

 Các chất màu (Erythrosin, ponceau 4R, carmin, tartrazin, )

 Các chất điều hương, điều vị (Siro đơn, siro hoa quả, vnilin, )

2.4.2 Vai trò, tác dụng và tầm quan trọng của tá dược

Td có vai trò, tác dụng và tầm quan trọng rất lớn trong bào chế thuốc Dưới đây là

3 vấn đề quan trọng nhất dựa trên quan điểm của sinh dược học:

- Td ảnh hưởng tới sinh khả dụng và hiệu lực điều trị của thuốc

- Td ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc

- Độc tính của Td (Hoàng Ngọc Hùng và Vũ Chu Hùng, 2006)

2.4.3 Tổng quan về một số loại tá dược sử dụng trong bào chế VNN CLA 500 mg

2.4.3.1 Tổng quan về hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)

Cấu trúc hóa học của HPMC được trình bài trong hình 2.10

R = H, CH3, CH3CH(OH)CH2

Hình 2.10 Cấu trúc hóa học của HPMC HPMC là một cellulose ether non - ionic được sản xuất từ cellulose tự nhiên có trọng lượng phân tử cao qua một loạt những biến đổi hóa học, gồm 2 nhóm thế methoxyl và hydroxypropoxyl Vì là một non - ionic polyme thân nước nên khả năng tương tác với

các thành phần khác trong công thức bào chế của HPMC khá thấp, quá trình hydrat hóa và tạo gel không phụ thuộc pH

HPMC tan trong nước lạnh tạo dung dịch keo, nhớt; không tan trong nước nóng, chloroform, ethanol 95 % và ether, nhưng có thể tan trong các hỗn hợp dung môi Độ tan không phụ thuộc pH Dung dịch nước ổn định trong một khoảng pH rộng (pH từ 3 đến 11) Độ nhớt của dung dịch nước HPMC tăng theo sự gia tăng của trọng lượng phân tử trung bình của polyme và có giá trị từ 15 cps - 100000 cps HPMC không độc,

có khả năng gắn thuốc cao

HPMC là chất mang thân nước tốt cho bào chế các dạng thuốc phóng thích có kiểm soát đường uống HPMC có đặc tính chịu nén và trương nở tốt, cho phép hình thành nhanh lớp gel bao quanh bên ngoài kiểm soát quá trình phóng thích hoạt chất (Raymon

C.R et al., 2012)

2.4.3.2 Tổng quan về Avicel

Cellulose vi tinh thể (Avicel) là bột kết tinh trắng, không màu, không mùi, không vị, gồm những hạt xốp Thực tế không tan trong nước, acid loãng, phần lớn tan trong dung môi hữu cơ, ít tan trong dung dịch natri hydroxyd 5 % w/v Chất này có nhiều loại trên thị trường, khác nhau về cỡ hạt và độ ẩm nên có tính chất và ứng dụng khác nhau

Cellulose vi tinh thể được dùng rộng rãi trong công thức thuốc viên nén, viên nang làm

tá dược dính và độn, được dùng cả trong quá trình tạo hạt ướt và dập trực tiếp (Avicel

PH 102) Chất này cũng có phần làm trơn và rã cho viên, hữu ích cho dập viên

(Raymon C.R et al., 2012)

Bảng 2.1 Nồng độ Avicel tùy theo mục đích sử dụng

Tá dược dính và độn/viên nén 20 - 90

Tá dược rã trong viên nén 5 - 15

2.4.3.3 Tổng quan tá dược trơn bóng (Talc, magnesi stearat, silicondioxyd)

Tá dược trơn bóng làm tăng tốc độ trơn chảy của hạt, chống dính vào cối chày và tăng

độ sáng bóng của viên Việc cho quá nhiều tá dược trơn bóng không tan trong nước sẽ tạo ra một lớp bao kỵ nước làm nước không thể xâm nhập vào trong viên Điều này có thể giải thích không chỉ do tính kỵ nước mà còn do sự tăng thời gian trộn bột dẫn đến

Hình 2.11 Công thức phân tử dạng ngậm nước C6H8O7.H2O Acid citric là một chất được sử dụng rộng rãi trong ngành Dược và thực phẩm Nó được dùng làm chất điều chỉnh pH, dùng điều chỉnh pH trong thử nghiệm bào chế các viên nén có cấu trúc khung matrix, dùng làm thành phần tá dược rã trong điều chế các viên nén sủi Ngoài ra acid citric còn được dùng để làm chất tạo vị chua trong dược

phẩm và thực phẩm Thường dùng dạng khan hoặc ngậm nước (Raymon C.R.et al.,

2012)

2.4.3.5 Tổng quan Natribicarbonat

Công thức phân tử: NaHCO3 Khối lượng phân tử : 84,01 Natribicarbonat là chất được sử dụng phổ biến trong ngành Dược như: Dùng làm tá dược rã, nguồn cung cấp CO2 trong các thành phẩm viên nén sủi hoặc thuốc cốm sủi Trong các dạng thuốc sủi, natribicarbonat thường được phối hợp với acid citric hoặc acid tartaric Khi gặp nước ion HCO3- sẽ phản ứng với H+ từ acid citric hoặc acid tartaric sinh khí CO2 giúp viên hoặc hạt cốm được phân rã Ngoài ra nó còn được dùng

để điều chỉnh duy trì pH kiềm, làm chất đệm làm tăng độ hòa tan hoặc ổn định các

dược chất (Raymon C.R et al., 2012)

2.4.4 Các tá dược thường được sử dụng trong dạng thuốc nổi trong dạ dày

Có nhiều loại tá dược thường được sử dụng trong dạng thuốc nổi trong dạ dày bao gồm:

- Keo thân nước (20 % - 75 %): Chúng có thể là keo tổng hợp được ion hoặc không ion hóa như gôm thân nước, dẫn xuất cellulose (acacia, pectin, chitosan, casein, gelatin, bentonit, alginat, gôm gellan, HPMC, MC, NaCMC, HPC)

- Chất béo no (5 % - 75 %): Những chất béo no tiêu hóa được có khối lượng riêng nhỏ hơn 1 được sử dụng để làm giảm tính thân nước và tăng khả năng nổi như sáp ong, acid béo, alcol béo mạch dài

- Tác nhân tạo khí: Natri bicarbonat, acid citric, acid tartaric, citroglycin

- Những chất làm tăng tốc độ phóng thích dược chất (5 % - 60 %): Lactose, manitol

- Những chất làm giảm tốc độ phóng thích dược chất (5 % - 60 %): Dicanxi phosphat, talc, magnesi stearat

- Những chất làm tăng nổi (có thể dùng đến 80 %): Ethyl cellulose

- Những chất có khối lượng riêng thấp: Bột bọt polypropylen (Accurel MP 1000)

Tối ưu hóa công thức là xác định tỷ lệ các thành phần nguyên phụ liệu, điều kiện sản xuất, giá thành, sao cho sản phẩm đạt yêu cầu về chất lượng và giá thành

Thiết kế và tối ưu hóa công thức nhằm xác định thành phần, tỷ lệ công thức, điều kiện và phương pháp sản xuất, chi phí nguyên vật liệu, một cách thích hợp nhất sao cho dược phẩm có thể đạt yêu cầu theo tiêu chuẩn đề ra, có tác dụng tối đa và giá thành chấp nhận được

2.5.2 Các giai đoạn thiết kế công thức

- Dự kiến công thức ban đầu của chế phẩm nghiên cứu: Từ tài liệu tham khảo, kinh nghiệm và khảo sát sơ bộ về dược chất, dạng bào chế, dự kiến một công thức ban đầu

- Lựa chọn biến độc lập (các yếu tố đầu vào): Lựa chọn các yếu tố và mức của các yếu tố làm biến độc lập X

- Lựa chọn biến phụ thuộc: Chính là các chỉ tiêu đánh giá chất lượng thuốc Y

- Quy hoạch và tiến hành thực nghiệm: Sử dụng phần mềm để thiết kế quy hoạch thí nghiệm Quy hoạch thí nghiệm sẽ chỉ rõ số lượng và thành phần các công thức thực nghiệm Thực hành bào chế và đánh giá chất lượng các chế phẩm nghiên cứu

- Xây dựng phương trình hồi quy: Là phương trình toán học biểu diễn mối quan

hệ giữa các biến độc lập X và kết quả thực nghiệm Y theo quy hoạch thực nghiệm đã được phần mềm thiết lập

- Lựa chọn công thức sơ bộ: Dựa trên kết quả nghiên cứu thu được đánh giá ảnh hưởng của từng yếu tố đến chất lượng Từ đó lựa ra công thức sơ bộ (Hoàng Ngọc Hùng và Vũ Chu Hùng, 2010)

2.6 Một số nghiên cứu có liên quan ở việt nam và trên thế giới

2.6.1 Một số nghiên cứu có liên quan ở Việt Nam

Lê Minh Quân, Trần Thị Phương Chi, Nguyễn Thiện Hải (2011) đã thực hiện đề tài

“Nghiên cứu điều chế viên nén CLA 250 mg” (Lê Minh Quân và ctv, 2014)

Nguyễn Hoài Thanh Tâm (2011) đã thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén nổi trong dạ dày chứa metronidazol 250 mg” (Nguyễn Hoài Thanh Tâm, 2011)

Nguyễn Hoài Thu (2012) đã thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén nổi

riboflavin 10 mg giải phóng kéo dài” (Nguyễn Hoài Thu, 2012)

Trần Văn Đạt (2013) đã thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén Amoxicilin

giải phóng kéo dài” góp phần làm tăng hiệu quả diệt HP của kháng sinh amoxicillin trong điều trị VLDD TT do HP (Trần Văn Đạt, 2013)

Lê Minh Phương (2014) đã thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén nổi chứa phức chất curcumin 100 mg” (Lê Minh Phương, 2014)

2.6.2 Một số nghiên cứu có liên quan trên thế giới

Balkrushina K Patel và cộng sự (2010) với nghiên cứu “Mô tả đặc điểm và đánh

giá khả năng nổi của viên nén nổi CLA có cấu trúc khung matrix thấm nước” Viên

sau khi bào chế được thử độ hòa tan theo USP 24 trong môi trường có 900 ml HCl 0,1

N dùng cánh khuấy với tốc độ 100 vòng/phút Kết quả khảo sát viên có tiềm thời nổi (FLT) là 50 giây, tổng thời gian nổi (TFT) lớn hơn 12 giờ Định lượng viên bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao thu được kết quả mẫu định lượng tốt nhất là

98,15 %; phù hợp với giới hạn quy định trong USP 24 (Balkrushna K.P et al., 2010)

Swarnendu Bag, B Pharm (J.U) (2010) với nghiên cứu “Thiết kế, phát triển và tối

ưu hóa công thức viên nén phóng thích kéo dài chứa CLA” Kết quả công thức tối ưu khi sử dụng HPMC K4M : HPMC K15M tỷ lệ 1 : 35,66 thì tỷ lệ phóng thích hoạt chất ở 2 giờ là 15 %; 4 giờ là 30 %; 8 giờ là 60 %, và 12 giờ là 90 % phù hợp yêu

cầu phóng thích hoạt chất theo quy định của USP 24 (Shantaram N et al., 2013)

Vankdoth Ravi và cộng sự (2012) đã nghiên cứu “Xây dựng công thức và đánh giá

độ hòa tan in-vitro của viên nén nổi có cấu trúc khung matrix chứa CLA” (Vankdoth

R et al., 2012) Sau quá trình khảo sát tác giả chọn ra được các lô có độ phóng thích

hoạt chất trên 90 % sau 24 giờ, tiềm thời nổi là 14 giây, thời gian nổi là 18 giờ Ngoài

ra, có những lô phóng thích hoạt chất tốt sau 1 giờ phóng thích khoảng 30 % hoạt chất Amit Bhople Anil Chandewar và cộng sự (2012) đã nghiên cứu “Xây dựng và phát triển công thức vi nang kết dính niêm mạc phóng thích CLA và omeprazole để tiêu

diệt Helicobacter pylori” Kết quả nghiên cứu sau khi tác giả đã sử dụng tá dược

Carbopol 971p và HPMC K100M đã chọn được lô có khả năng phóng thích hoạt

chất CLA và omeprazol tốt nhất sau 8 giờ là 91,35 % (Amit Bhople A.C et al., 2012)

Timucin Ugurlu, Ugur Karacicek và Erkan Rayaman (2014) với nghiên cứu “Tối ưu hóa và đánh giá viên nén nổi chứa CLA sử dụng phần mềm thiết kế thử nghiệm hỗn hợp” Kết quả cho thấy sử dụng tá dược tạo gel là hydromellose, natri bicarbonat và acid citric, phối hợp các loại HPMC (K100; K4M; K15M) sẽ làm tăng tỷ lệ phóng thích CLA Natri bicarbonat : Acid citric được sử dụng với tỷ lệ 15,08 % : 2 % cho viên có FLT < 30 giây và TFT > 8 giờ Và hiệu quả của chế phẩm sau khi được tối ưu

hóa khi định lượng bằng thử nghiệm khuếch tán trên thạch cũng rất tốt (Timucin U et al., 2014)

CHƯƠNG 3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

3.1 Đối tượng nghiên cứu

3.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Hoạt chất CLA Các tá dược: HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC 615, avicel pH 102, acid citric

3.1.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu

Các hoạt chất, tá dược sử dụng phải đạt tiêu chuẩn chất lượng theo tiêu chuẩn cơ sở hoặc tiêu chuẩn các Dược điển của ngành

3.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ

Các hoạt chất, tá dược không đạt tiêu chuẩn chất lượng theo tiêu chuẩn cơ sở hoặc

tiêu chuẩn các Dược điển của ngành

3.1.4 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Địa điểm nghiên cứu:

- Bộ môn Bào Chế - Công nghiệp Dược Trường Đại học Tây Đô;

- Bộ môn Hóa phân tích - Kiểm nghiệm - Độc chất Trường Đại học Tây Đô

- Phòng nghiên cứu và phát triển Công ty TNHH Dược phẩm Phương Nam

Thời gian nghiên cứu: Tháng 05 năm 2016 đến tháng 05 năm 2017

3.2 Nguyên liệu, hóa chất và trang thiết bị

3.2.1 Nguyên liệu, hóa chất

Các nguyên liệu, hóa chất và dung môi dự kiến sử dụng trong bào chế được trình bày trong bảng 3.1

Bảng 3.1 Danh mục nguyên liệu hóa chất cần sử dụng

Stt Tên nguyên liệu Yêu cầu

2 Chất chuẩn CLA Viện kiểm nghiệm TP.HCM

3.2.2 Trang thiết bị

Các trang thiết bị sử dụng trong bào chế và kiểm nghiệm được trình bày trong bảng 3.2

Bảng 3.2 Danh mục thiết bị máy móc cần sử dụng

Stt Tên thiết bị Số hiệu Xuất xứ

5 Máy dập viên xoay tròn KAMBERT 5 BỘ CỐI CHÀY Ấn Độ

7 Máy thử độ cứng PHARMA TEST PTB 311E Đức

8 Máy thử độ hòa tan PHARMA TEST PTWS100 - D Đức

9 Máy đo quang phổ hấp thu

UV - Vis

Shimadzu UV - 1800 Nhật

10 Máy trộn lập phương Trung Việt Việt Nam

3.3 Phương pháp nghiên cứu

Trước tiên đề tài tiến được hành xây dựng và thẩm định quy trình định lượng CLA bằng phương pháp quang phổ UV - Vis Nghiên cứu phối hợp các tá dược để thiết kế công thức bào chế viên Placebo, sau đó phối hợp với hoạt chất để tạo công thức cơ bản, bào chế các viên theo công thức cơ bản và kiểm nghiệm các thông số trọng yếu của các viên

3.3.1 Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng CLA bằng phương pháp quang phổ UV - Vis

3.3.1.1 Xây dựng quy trình định lượng CLA

Nguyên tắc

Quy trình định lượng được xây dựng dựa trên sự khử của tungstat/molybdat trong thuốc thử Folin ciocalteu trong môi trường kiềm bởi các hợp chất phenol hay hợp chất chứa nitơ tạo sản phẩm có màu, đo độ hấp thu UV - Vis của sản phẩm thu được ở bước

sóng cực đại (Shantaram N et al., 2013)

Quy trình định lượng hoạt chất CLA

Cân chính xác khoảng 0,025 g CLA cho vào bình định mức (BĐM) 25 mL, hòa tan

và điều chỉnh đến vạch bằng dung dịch (dd) HCl 0,1 N Hút 10 mL dd vừa mới pha pha loãng với dd HCl 0,1 N trong BĐM 25 mL (thu được dd có nồng độ khoảng 400 mcg/mL) Lọc dd qua màng lọc 0,45 mcm Hút chính xác 1,5 mL dd trên cho vào

2 mL thuốc thử F (TT F) là thuốc thử Folin ciocalteu đã được pha với nước cất theo tỷ

lệ 1 : 2, điều chỉnh đến vạch bằng dd HCl 0,1 N; đặt bình trong gói giấy đen tránh ánh sáng Dùng mẫu trắng là hỗn hợp gồm 2 mL dd HCl 0,1 N; 2 mL thuốc thử F; 2 mL dd

Na2CO3 20 % Sau 15 phút quét phổ trong vùng 500 nm - 1100 nm tìm bước sóng hấp thu cực đại (λmax) là 762 nm, đo độ hấp thu của dung dịch ở 762 nm

3.3.1.2 Thẩm định quy trình định lượng CLA bằng phương pháp quang phổ UV - Vis

(Lê Quan Nghiệm, 2009)

Tính đặc hiệu

Cách tiến hành:

Pha mẫu giả định và mẫu trắng có thành phần theo bảng 3.3 trong BĐM 50 mL, lọc qua giấy lọc xếp nếp, pha loãng để thu được dung dịch có nồng độ khoảng 60 mcg/mL Lọc qua màng lọc 0,45 mcm Tiến hành định lượng theo quy trình định lượng ở mục 3.3.1.1 Quét phổ trong vùng 500 nm - 1100 nm và đo độ hấp thu của mẫu giả định ở λmax

Bảng 3.3 Thành phần của mẫu giả định và mẫu trắng

Thành phần Mẫu giả định (g) Mẫu trắng (g)

Cách tiến hành:

Cân 0,0257 g CLA chuẩn (hàm lượng chất chuẩn là 97,45 %) hòa tan và điều chỉnh đến vạch bằng dd HCl 0,1 N trong BĐM 25 ml Tiếp tục hút 10 mL dd trên pha loãng với HCl 0,1 N trong BĐM 25 mL thu được dung dịch A

Chuẩn bị dãy các dd chuẩn gồm thành phần theo bảng 3.4

Bảng 3.4 Nồng độ dãy các dung dịch chuẩn

Nồng độ (mcg/ml) 20 40 60 80 120 140 Dung dịch A (mL) 0,5 1,0 1,5 2,0 3,0 3,5

Bổ sung bằng dd HCl 0,1 N (mL) 10 10 10 10 10 10 Tiến hành định lượng theo quy trình mục 3.3.1.1 Đo độ hấp thu của các dung dịch chuẩn lần lượt ở λmax

Xác định phương trình hồi quy của độ hấp thu theo nồng độ và hệ số tương quan Yêu cầu: R2 ≥ 0,995 trong khoảng tuyến tính đã khảo sát

Độ chính xác

Cách tiến hành:

Pha 6 mẫu thử có nồng độ khoảng 60 mcg/mL, định lượng theo phương pháp định lượng ở mục 3.3.1.1 Đo độ hấp thu ở bước sóng λmax, rồi suy ra nồng độ của 6 mẫu thử Tính X , RSD %

Bảng 3.5 Nồng độ các dung dịch thử thêm chuẩn

3.3.2 Thiết kế công thức bào chế cho VNN CLA 500 mg

3.3.2.1 Nghiên cứu bào chế viên Placebo

Trước tiên đề tài tiến hành phối hợp các tá dược để nghiên cứu bào chế viên Placebo; khảo sát tiềm thời nổi (FLT), tổng thời gian nổi (TFT) và tính nguyên vẹn của viên trong dd HCl 0,1 N để đảm bảo sau khi uống viên sẽ nổi lên nhanh và nguyên vẹn trong dạ dày không bị nhu động dạ dày đẩy viên xuống ruột

- FLT là thời gian tính từ lúc cho viên tiếp xúc với dung dịch HCl 0,1 N cho đến khi viên nổi hoàn toàn lên bề mặt dung dịch Tiến hành thử trên 6 viên Mỗi viên cho vào trong becher 250 mL có chứa 200 mL dd HCl 0,1 N Quan sát và ghi nhận thời gian từ lúc cho viên vào đến lúc viên nổi lên Yêu cầu FLT phải nhỏ hơn 3 phút

- TFT là thời gian tính từ lúc viên nổi lên trên bề mặt dd HCl 0,1 N cho đến khi viên bắt đầu chìm xuống đáy cốc Tiến hành thử trên 6 viên Mỗi viên cho vào trong becher 250 mL có chứa 200 mL dd HCl 0,1 N Quan sát và ghi nhận thời gian từ khi viên nổi lên hoàn toàn đến khi viên bắt đầu chìm xuống Yêu cầu TFT phải lớn hơn 8 giờ

- Tính nguyên vẹn của viên trong dd HCl 0,1 N: Trong suốt thời gian nổi viên trương nở lớn dần lên nhưng cả khối matrix không được rời rạc thành các mảng (Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội, 2004; Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội, 2004; Hoàng Ngọc Hùng và Vũ Chu Hùng, 2010; Lê Quan

Nghiệm, 2007; Putta R.K et al., 2011, Nangude S.L et al., 2012)

 Công thức bào chế viên Placebo

Thành phần công thức viên Placebo gồm có:

- Tá dược tạo khung matrix: HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC 615

- Tá dược nổi (tạo khí): Natribicarbonat, acid citric

Bảng 3.6 Thành phần công thức dự kiến cho 1 viên Placebo

- Chuẩn bị dụng cụ hóa chất, tiệt trùng dụng cụ

- Nghiền rây lactose, HPMC, natri bicarbonat, avicel, acid citric, magnesi stearat, talc qua rây 0,35 mm; cân các chất trên

- Trộn bột kép ban đầu gồm lactose, HPMC, natri bicarbonat, avicel, acid citric bằng máy trộn lập phương trong 15 phút thu được hỗn hợp 1

Nghiền, rây, cân lactose, HPMC, natri bicarbonat, avicel, acid citric

Hỗn hợp bột khô đồng nhất

Magnesi stearat, talc,

silicondioxyd

Dập viên Chày 8,75 mm x 19,5 mm, độ nén 10 kP,

khối lượng viên 1000 mg

Rây

Trộn đồng nhất Kiểm nghiệm bán thành phẩm Trộn đồng nhất

Khảo sát tiềm thời nổi, thời gian nổi, tính nguyên vẹn của viên trong dd HCl 0,1 N

- Trộn hoàn tất hỗn hợp 1 với magnesi stearat, talc, silicondioxyd trong 5 phút, kiểm nghiệm bán thành phẩm

- Dập viên trên máy dập viên xoay tròn chày 8,75 mm x 19,5 mm, độ cứng 10

kP, khối lượng viên 1000 mg, khảo sát tiềm thời nổi, thời gian nổi, tính nguyên vẹn của viên trong dd HCl 0,1 N

 Khảo sát tá dược

 Khảo sát tá dược dính Avicel pH 102

Tá dược dính là thành phần giúp liên kết các tiểu phân và giữ cho viên giữ vững cấu trúc giúp kéo dài thời gian nổi, ảnh hưởng đến độ bền cơ học của viên, tiềm thời nổi, thời gian nổi và sự phóng thích hoạt chất Đề tài khảo sát các mức nồng độ Avicel theo bảng 3.7

Bảng 3.7 Thành phần công thức khảo sát tá dược dính Avicel

 Khảo sát tá dược tạo khí acid citric

Tỷ lệ acid citric quyết định đến lượng khí CO2 được sinh ra ảnh hưởng đến tiềm thời nổi, thời gian nổi và độ bền của khung matrix Đề tài khảo sát ba mức tỷ lệ acid citric là 2 %, 5 %, 7 % theo bảng 3.8

 Khảo sát tá dược tạo khung matrix HPMC K4M

HPMC K4M là polyme có độ nhớt trung bình có thể có khả năng tạo khung matrix bắt giữ khí Đề tài khảo sát ba tỷ lệ 8 %, 15 %, 20 % Thành phần công thức khảo sát được trình bày theo bảng 3.8

Bảng 3.8 Thành phần công thức khảo sát tá dược HPMC K4M và acid citric

Mã số công thức M4.1 M4.2 M4.3 M4.4 M4.5 M4.6 M4.7 M4.8 M4.9 Thành phần Tỷ lệ %

Acid citric 2 5 7 2 5 7 2 5 7

HPMC K4M 8 8 8 15 15 15 20 20 20

Natribicarbonat 10 10 10 10 10 10 10 10 10Avicel pH 102 D D D D D D D D D Magnesi stearate 1,24 1,24 1,24 1,24 1,24 1,24 1,24 1,24 1,24 Talc 0,62 0,62 0,62 0,62 0,62 0,62 0,62 0,62 0,62 Silicondioxyd 0,37 0,37 0,37 0,37 0,37 0,37 0,37 0,37 0,37 Lactose vừa đủ 100 100 100 100 100 100 100 100 100 Với D là tỷ lệ % của avicel đã khảo sát được

 Khảo sát tá dược tạo khung matrix HPMC K15M

HPMC K15M là polyme có độ nhớt cao có thể có khả năng tạo khung matrix bắt giữ khí Đề tài khảo sát ba tỷ lệ 8 %, 15 %, 20 % Thành phần công thức khảo sát được trình bày theo bảng 3.9

Bảng 3.9 Thành phần công thức khảo sát tá dược HPMC K15M và acid citric

Mã số công thức M1.1 M1.2 M1.3 M1.4 M1.5 M1.6 M1.7 M1.8 M1.9 Thành phần Tỷ lệ %

Acid citric 2 5 7 2 5 7 2 5 7

HPMC K15M 8 8 8 15 15 15 20 20 20

Natribicarbonat 10 10 10 10 10 10 10 10 10Avicel pH 102 D D D D D D D D D Magnesi stearat 1,24 1,24 1,24 1,24 1,24 1,24 1,24 1,24 1,24 Talc 0,62 0,62 0,62 0,62 0,62 0,62 0,62 0,62 0,62 Silicondioxyd 0,37 0,37 0,37 0,37 0,37 0,37 0,37 0,37 0,37 Lactose vừa đủ 100 100 100 100 100 100 100 100 100 Với D là tỷ lệ % của avicel đã khảo sát được

 Khảo sát tá dược tạo khung matrix HPMC 615

HPMC 615 là polyme có độ nhớt cao có thể có khả năng tạo khung matrix bắt giữ khí Đề tài khảo sát ba tỷ lệ 8 %, 15 %, 20 % Thành phần công thức khảo sát được trình bày theo bảng 3.10