Sàng lọc ảo các chất có khả năng ức chế Caspase-1

Caspase-1 là một enzym có vai trò quan trọng trong việc chuyển hóa interleukin-1β, một cytokin tiền viêm tham gia vào nhiều phản ứng miễn dịch của cơ thể. Việc ức chế caspase-1 góp phần giảm sản xuất interleukin-1β và interleukin-18, từ đó hỗ trợ trong việc điều trị các bệnh như thoái hóa khớp và viêm khớp dạng thấp. Các mô hình sàng lọc ảo được xây dựng để tìm kiếm các có khả năng ức chế caspase-1 từ các cơ sở dữ liệu.

Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 SÀNG LỌC ẢO CÁC CHẤT CÓ KHẢ NĂNG ỨC CHẾ CASPASE-1 Thái Khắc Minh*, Nguyễn Tuấn Huy*, Lê Minh Trí*,** TĨMTẮT Mở đầu: Caspase-1 enzym có vai trò quan trọng việc chuyển hóa interleukin-1β, cytokin tiền viêm tham gia vào nhiều phản ứng miễn dịch thể Việc ức chế caspase-1 góp phần giảm sản xuất interleukin-1β interleukin-18, từ hỗ trợ việc điều trị bệnh thối hóa khớp viêm khớp dạng thấp Các mơ hình sàng lọc ảo xây dựng để tìm kiếm có khả ức chế caspase-1 từ sỡ liệu Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu: Các mơ hình in silico bao gồm 3D pharmacophore, 2DQSAR, docking nghiên cứu sở liệu gồm 134 chất thử nghiệm hoạt tính sinh học ức chế caspase-1, cấu trúc tinh thể caspase-1 mã pdb 2hbq Kết quả: Mơ hình 3D pharmacophore sáu điểm xây dựng gồm điểm tương tác kị nước, bốn điểm nhận liên kết hydro điểm cho liên kết hydro, ứng dụng để sàng lọc cấu trúc tương đồng với chất có hoạt tính biết Mơ hình 2D-QSAR xây dựng từ mối tương quan giá trị hoạt tính sinh học thực nghiệm ba thông số mô tả phân tử có kết R2 = 0,8 RMSE = 0,72 Mơ hình 2D-QSAR giúp dự đốn giá trị hoạt tính sinh học để lựa chọn phối tử tiềm Mơ hình docking tiến hành cấu trúc pdb 2hbq cho thấy chất có tương tác tốt với acid amin quan trọng Arg179, Cys285 Tiến hành sàng lọc qua mơ hình in silico tìm 26 chất có khả ức chế caspase-1 Kết luận: Với kết thu được, nghiên cứu đề nghị thử nghiệm hoạt tính sinh học in vitro in vivo 26 chất tiến hành sàng lọc enzym caspase để đánh giá mức độ chọn lọc chất thu Từ khóa: caspase-1, interleukin-1β, interleukin-18, thối hóa khớp, viêm khớp dạng thấp ABSTRACT VIRTUAL SCREENING ON CASPASE-1 INHIBITORS Thai Khac Minh, Nguyen Tuan Huy, Le Minh Tri * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 2- 2019: 716-723 Background – Objectives: Caspase-1 is an enzyme which plays an important role in the metabolism of interleukin-1β, a pre-inflammatory cytokine of many immune responses Inhibition caspase-1 reduce the synthesis of interleukin-1β and interleukin-18, which alleviates progress of diseases, such as osteoarthritis and rheumatoid arthritis Virtual screening models have been generated to explore potential caspase-1 inhibitors from chemical databases Material – Method: In silico modelling, including 3D pharmacophore, 2D-QSAR and docking, were developed based on the database of 134 caspase-1 inhibitors and caspase-1 crystal structure with pdb code 2hbq Results: The six-feature 3D pharmacophore model consisting of one hydrophobic interaction feature, four hydrogen bond acceptor and one hydrogen bond donor was used to screen the similarity conformations of the actives The 2D-QSAR model was created with R2 = 0.80 and RMSE = 0.72 The 2D-QSAR model * Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Đại học Quốc Gia Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS.TS Lê Minh Trí ĐT: 0903718190 ** 716 Email: leminhtri1099@gmail.com Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học was applied on prediction of active compounds The docking modelling on 2HBQ structure showed that there are interactions between ligands and important residues, such as Arg179 and Cys285 The virtual screening were resulted in 26 hit with highly caspase-1 inhibitory activities Conclusion: With the obtained results, it is neccessary to perform the in vitro and in vivo bioactive assays of 26 potential caspase-1 inhibitors Keyword: caspase-1, interleukin-1β, interleukin-18, osteoarthritis, rheumatoid arthritis (www.drugbank.ca), thư viện chất ĐẶTVẤNĐỀ phân lập từ thuốc cổ truyền Trung Hoa Thối hóa khớp viêm khớp dạng thấp (TCM - http://tcm.cmu.edu.tw), sở liệu rối loạn mạn tính phổ biến hệ miễn phí hợp chất thương mại hóa xương khớp gây ảnh hưởng lớn đến chất để sàng lọc ảo phiên ZINC lượng sống người bệnh Trong viêm (http://zincpharmer.csb.pitt.edu ZINC12) khớp dạng thấp có tỉ lệ mắc ngang nhằm tìm chất có tiềm ức chế lứa tuổi thối hóa khớp đặc trưng caspase-1 dựa mơ hình sàng lọc ảo người lớn tuổi(1) Hiện nay, điều mơ hình pharmacophore, mơ hình 2Dtrị thối hóa khớp viêm khớp dạng thấp QSAR mơ hình docking Trong đó, chất chủ yếu nhằm giảm triệu chứng bệnh có hoạt tính ức chế caspase-1 sử dụng để thuốc tác động lên nguyên nhân tìm quy luật điện tích chung chất có bệnh sử dụng hạn chế khả ức chế caspase-1 Mơ hình 2D-QSAR quan tâm đặc biệt(11) Những xây dựng việc sử dụng thuật nghiên cứu sâu chế bệnh sinh cho thấy, toán phần mềm MOE 2015.10 thối hóa khớp viêm khớp dạng thấp có (www.chemcomp.com) sở 134 chất có liên quan đến cytokin tiền viêm khả ức chế caspase-1 thu thập từ interleukin-1β interleukin-18 (gọi tắt ILcác báo khoa học(2-9,12-16) sở liệu “A 1β IL-18) Các cytokin tiền viêm phải small molecule inhibitor of Caspase 1” trải qua q trình xử lí nội bào enzym (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK562 chuyển hóa interleukin 1β hay gọi 41) Mơ hình mơ tả phân tử docking xây enzym caspase-1, để chuyển hóa thành dạng dựng từ cấu trúc tinh thể 2hbq lấy từ có hoạt tính(1,11) Việc tìm chất ức chế ngân hàng protein PDB (www.rcsb.org) enzym caspase-1 mở triển vọng phần mềm LeadIT 2.1.8 (www.certara.com) điều trị thối hóa khớp viêm khớp Mơ hình pharmacophore xây dựng dạng thấp Trong đó, Belnacasan dựa phối tử phần mềm LigandScout Pralnacasan(1) hai thuốc nghiên cứu 4.2.1 (www.inteligand.com) Đánh giá mô hoạt tính ức chế caspase-1 chúng hình pharmacophore thu số chưa sử dụng điều trị vấn độ nhạy, độ đặc hiệu khả dự đề độc tính(1) Vì vậy, việc xây dựng mơ đốn(10) Độ nhạy tỉ số chất có hoạt tính hình sàng lọc ảo chất có khả ức chế thỏa mơ hình 3D pharmacophore tổng caspase-1 cần thiết, từ định hướng cho việc chất có hoạt tính, biểu thị cơng thức: thiết kế tổng hợp thuốc điều trị thối hóa khớp viêm khớp dạng thấp ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Nghiên cứu hướng đến mục tiêu sàng lọc chất từ ngân hàng thuốc DrugBank Chuyên Đề Dược Độ đặc hiệu tỉ số chất khơng có hoạt tính khơng thỏa mơ hình với tổng chất khơng có hoạt tính, biểu thị cơng thức: 717 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học KẾTQUẢ Khả dự đoán khả mơ hình dự đốn chất có hoạt tính khơng hoạt tính, biểu thị cơng thức: Với TP: có hoạt tính, thỏa mơ hình 3D pharmacophore; FP: khơng hoạt tính, thỏa mơ hình 3D pharmacophore; FN: có hoạt tính, khơng pharmacophore; thỏa mơ hình 3D TN: khơng hoạt tính, khơng thỏa mơ hình 3D pharmacophore; N tổng chất sử dụng mơ hình Các kết thu tối thiểu phải lớn 0,5(10) Mơ hình pharmacophore Cơ sở liệu xây dựng từ 134 chất ức chế công bố báo khoa học(1-9, 12-16) chia thành hai tập active (IC50 ≤ 30 nM, 62 chất) inactive (IC50 > 30 nM, 72 chất) Giá trị ngưỡng gấp Pralnacasan 15 lần(11) gấp khoảng 40 lần Belnacasan, điều tương đối phù hợp giá trị IC50 biến đổi từ 0,2 nM đến 1,833 µM Ngồi ra, để đánh giá mơ hình khách quan hơn, tập liệu khác gồm 633 chất có IC50 chưa xác định xây dựng phần mềm DecoyFinder, gọi tập decoy Mơ hình pharmacophore xây dựng phần mềm LigandScout dựa chất có khả ức chế caspase-1 có IC50 ≤ 30 nM (Bảng 1), có Pralnacasan Belnacasan hai chất thử nghiệm lâm sàng Bảng Các chất tập xây dựng pharmacophore Cấu trúc IC50 (nM) 0,2 0,8 (1) (2) 3,6 Cấu trúc IC50 (nM) (5) 14 (4) 19 (2) 30 (13) Kết thu 14 mô hình Các mơ hình dự đốn tốt tập Fit (tập hoạt tiến hành đánh giá để làm sở cho tính / active) Non-Fit (tập khơng hoạt tính / việc lựa chọn mơ hình phù hợp có khả inactive tập decoy) Các thông số đánh giá 718 Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học mơ hình pharmacophore bao gồm độ nhạy (Se), độ đặc hiệu (Sp) khả dự đoán (PC) Bảng 2: Kết đánh giá mơ hình 3D pharmacophore Tập Fit/Tập Tập Non-Fit Mô Đánh giá A (62 chất) (705 chất) FN FP TN Se Sp PC P0021 55 206 249 0,89 0,55 0,59 Hình 1: Mơ hình pharmacophore P0141 gồm điểm nhận hydro (Acc), điểm cho hydro (Don) vùng tương tác kị nước (Hyd) P0030 62 398 57 1,00 0,13 0,23 Mơ hình 2D-QSAR P0031 52 10 102 353 0,84 0,78 0,78 P0041 41 21 39 416 0,67 0,91 0,88 P0121 48 14 86 369 0,77 0,81 0,81 P0122 49 13 46 409 0,79 0,90 0,89 P0130 51 11 145 310 0,82 0,68 0,70 mềm MOE 2015.10 Các thông số mô tả P0131 46 16 55 400 0,74 0,88 0,86 xử lí qua bước lọc thô MS P0141 44 18 27 428 0,71 0,94 0,91 Excel 365, loại thông số mơ tả có tương P0142 31 31 21 434 0,5 0,95 0,90 quan > 0,40 RapidMiner Studio 8.2 P1021 39 23 52 403 0,63 0,89 0,85 chọn thông số mô tả phù hợp tốt P1041 32 30 17 438 0,52 0,96 0,91 P1110 54 197 258 0,87 0,57 0,60 P1120 55 146 309 0,88 0,68 0,70 hình TP Cơ sở liệu thu thập từ báo gồm 134 chất với ngưỡng IC50 30 nM để phân chia tập chất có hoạt tính sinh học tốt tập chất có hoạt tính sinh học yếu, tiến hành tính tốn 206 thông số mô tả phần phần mềm WEKA Kết thu thông số mô tả tốt bao gồm b_rotR (tỉ lệ liên kết quay được), PEOE_PC+ (tổng điện tích dương tồn phần) PEOE_VSA-6 Trong số mơ hình thu được, mơ hình (tổng diện tích bề mặt lượng tồn P0141, P0142 P1041 có khả dự đốn phần < -0,3), sử dụng để xây dựng tốt (> 0,90) Đặc điểm chung ba mơ phương trình 2D-QSAR Bảng trình bày kết hình khả chọn lọc tốt chất mơ hình QSAR theo cách phân chia có hoạt tính sinh học yếu mơ hình có số lượng điểm điện tích nhiều số 14 mơ hình xây dựng Khi so sở liệu đa dạng ngẫu nhiên lần thành tập huấn luyện (train) tập kiểm tra (test) Kết đánh giá cho thấy, xây dựng phương trình 2D-QSAR dựa thơng số sánh độ nhạy ba mơ hình, P0141 thể mô tả chọn cho kết phù hợp Do đó, khả chọn lọc chất có hoạt tính mơ hình 2D-QSAR sử dụng sinh học cao tốt ba mơ hình để sàng lọc ảo Phương trình mơ hình Do đó, mơ hình P0141 (Hình 1) ứng pIC50 dụng để sàng lọc chất ức chế caspase-1 6,29896*PEOE_PC+ -0,96990*PEOE_VSA-6; với tiềm N = 123; R2 (Q2) = 0,80; RMSE = 0,72 Chuyên Đề Dược = 2,97272 -3,62652*b_rotR + 719 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học Bảng Kết đánh giá mơ hình 2D-QSAR tồn tập tập phân chia Mơ hình Đa dạng Ngẫu nhiên Ngẫu nhiên Ngẫu nhiên Ngẫu nhiên Ngẫu nhiên Toàn tập Train Test Train Test Train Test Train Test Train Test Train Test N 98 25 98 25 98 25 98 25 98 25 98 25 123 RMSE 0,76 0,60 0,74 0,66 0,72 0,77 0,74 0,60 0,72 0,74 0,70 0,82 0,73 0,79 0,81 0,79 0,76 0,81 0,76 0,78 0,85 0,79 0,82 0,81 0,74 0,80 0,75 0,81 0,74 0,71 0,77 0,74 0,72 0,81 0,73 0,79 0,78 0,69 0,75 0,79 0,81 0,79 0,76 0,81 0,76 0,78 0,85 0,79 0,82 0,81 0,74 0,80 0,79 0,80 0,79 0,76 0,81 0,75 0,78 0,85 0,79 0,82 0,81 0,74 0,80 0,79 - 0,80 - 0,81 - 0,78 - 0,79 - 0,81 - 0,80 - 0,80 - 0,81 - 0,74 - 0,89 - 0,83 - 0,74 - 0,63 0,75 0,62 0,60 0,65 0,65 0,60 0,67 0,61 0,67 0,66 0,58 0,63 0,79 0,72 0,79 0,73 0,81 0,68 0,78 0,80 0,79 0,81 0,81 0,71 0,80 0,71 0,73 0,70 0,66 0,73 0,66 0,69 0,73 0,70 0,74 0,73 0,64 0,71 0,17 0,03 0,17 0,13 0,16 0,03 0,18 0,13 0,18 0,15 0,16 0,13 0,17 - 0,90 - 0,87 - 0,87 - 0,91 - 0,90 - 0,85 - CCC Train: tập huấn luyện; test: tập kiểm tra Mơ hình docking Trong số 14 cấu trúc đồng kết tinh tải từ ngân hàng protein PDB, cấu trúc protein 2hbq với phối tử đồng kết tinh acid 3-[2-(2benzyloxycarbonylamino-3-methyl-butyryl amino)-propionylamino]-4-oxo-pentanoic (zVAD-FMK) có độ phân giải thấp (1,8 Å) nên 2hbq chọn để làm cấu trúc mục tiêu để xây dựng mô hình docking Ngồi ra, redocking thực để đánh giá lại cấu trúc mục tiêu 2hbq có phù hợp để xây dựng mơ hình hay khơng Kết redocking trình bày Bảng cho thấy hai cách thức mô cấu tử cho kết RMSD ≤ Å, phối tử cho liên kết với vị trí acid amin quan trọng Cys285, Arg179 điểm số docking tốt nên cấu trúc protein 2hbq sử dụng để xây dựng mơ hình docking Bảng 4: Kết redocking cấu trúc 2hbq Phối tử Điểm số docking (kJ/mol) Phối tử giữ nguyên từ cấu trúc kết tinh - 36,77 1,7130 Arg179, Cys285, Arg341, Arg383 Phối tử chuẩn bị lại -43,28 1,3633 Arg179, Ser236, Gln283, Cys285, Ser339, Arg341, Arg383 RMSD (Å) Các acid amin cho liên kết hydro Kết sàng lọc ảo Các chất tải từ thư viện DrugBank, TCM, ZINC12 tiến hành sàng lọc ảo theo sơ đồ Hình mơ hình pharmacophore, 2D-QSAR docking Kết 720 Các acid amin tương tác kị nước Cys285, Ser339, Trp340, Arg341, His342, Val348, Arg383 Cys285, Ser339, Trp340, Arg341, His342, Val348, Arg383 sàng lọc ảo tập ZINC trình bày Bảng Kết tập DrugBank chất DB02341, DB07549, TCM Rheochrysin (-)-7-O-Methyleucomol-5-O-βD-glucopyranosid Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học Hình 2: Sơ đồ kết sàng lọc ảo tập DrugBank, TCM ZINC12 Bảng 5: Các chất thuộc tập ZINC thu từ kết sàng lọc ảo Chất ZINC40622697 ZINC35190354 ZINC38932735 ZINC63406157 ZINC00784126 ZINC75685407 ZINC65170700 ZINC20294962 ZINC22995355 ZINC19716348 ZINC40659343 Điểm số docking (kJ/mol) -47,42 -47,19 -46,54 -46,15 -38,08 -35,78 -31,18 -29,49 -27,11 -26,76 -26,34 IC50 dự đoán (nM) 19,45 6,74 13,23 23,51 10,20 11,73 24,40 24,72 24,38 5,94 14,54 BÀNLUẬN Trong năm 2018, Patel nhóm nghiên cứu Ấn Độ tiến hành xây dựng mơ hình sàng lọc ảo caspase-1(10) Khi so sánh với mơ hình Patel, mơ hình nghiên cứu có ưu điểm như: Mơ hình pharmacophore nghiên cứu xây dựng tập chất có khoảng IC50 thấp mơ hình Patel(10) , có kết hợp phân tích cấu trúc thử nghiệm lâm sàng Pralnacasan Belnacasan Tập chất để đánh giá mơ hình pharmacophore phân biệt rõ chất có hoạt tính mạnh hoạt tính yếu, nghĩa chất có hoạt tính mạnh xếp vào nhóm có hoạt tính chất có hoạt tính yếu xếp vào nhóm khơng có hoạt tính Ngồi ra, mơ Chun Đề Dược Chất ZINC09405591 ZINC44699093 ZINC08955247 ZINC63821531 ZINC63857816 ZINC19716349 ZINC77518698 ZINC13464852 ZINC08837225 ZINC72392605 ZINC06828726 Điểm số docking (kJ/mol) -26,18 -25,94 -25,91 -25,63 -25,27 -25,06 -25,05 -24,55 -24,53 -24,39 -24,29 IC50 dự đoán (nM) 15,01 25,73 24,99 1,78 19,77 6,88 6,15 17,53 22,79 15,41 22,95 hình nghiên cứu ứng dụng sàng lọc tập chất lấy từ thuốc cổ truyền Trung Hoa để có nhìn tổng qt hợp chất có nguồn gốc tự nhiên Điểm hạn chế mơ hình chưa đánh giá độc tính qua thơng số dược động học chất bối cảnh mơ hình xây dựng dựa Pralnacasan Belnacasan hai chất đánh giá lại độc tính gan động vật Ngồi ra, mơ hình chưa đánh giá cấu trúc mục tiêu enzym họ, điển caspase-3, để xem xét liệu chất thu có ức chế chọn lọc caspase-1 hay khơng Hướng nghiên cứu thực như: (i) Thử nghiệm đột biến Gln283 Arg341 để xem xét mức độ quan trọng 721 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học hai acid amin này; (ii) Docking chéo cấu trúc mục tiêu caspase-3, -7, -8 để đánh giá mức độ chọn lọc chất thu được; (iii) Chạy động học phân tử với 26 chất tiềm để đánh giá khả tương tác cấu dạng thu điều kiện cấu trúc mục tiêu linh động; (iv) Thử nghiệm hoạt tính sinh học in vitro in vivo với 26 chất tiềm này, đặc biệt ZINC40659343, DB02341, DB07549, Rheochrysin (-)-7-O- Methyleucomol-5-O-β-D-glucopyranosid; (v) Ứng dụng mơ hình sàng lọc tập sở liệu khác sưu tập mảnh cấu trúc Maybridge, thư viện mảnh cấu trúc Chemdiv Từ kết phân tích tương tác chất mơ hình docking, nghiên cứu khái quát đặc điểm bật áp dụng thiết kế cấu trúc ức chế caspase-1 trình bày Bảng Bảng 6: Các đặc điểm bật ứng dụng thiết kế chất ức chế caspase-1 Vị trí phối tử P1 P2-P3 P4 Nhóm chức - Dị vòng, tốt dị vòng nitơ - Nhóm nitro, amid methoxy - Nhóm hydro vòng Vai trò - Tạo liên kết với Cys285 - Tạo liên kết với Arg179 - Tạo liên kết với His237 - Tạo liên kết với Arg341 - Có nhiều nhóm amid amid mạch thẳng amid vòng - Giúp phối tử gắn ổn định vào vị trí S2-S3 - Tương tác kị nước với acid amin từ Val338 - Nhân thơm mang halogen clo flo đến Pro343 KẾTLUẬN Qua nghiên cứu, mơ hình sàng lọc ảo mơ hình pharmacophore, mơ hình 2DQSAR mơ hình docking tiến hành sàng lọc Mơ hình 3D pharmacophore sáu điểm xây dựng mơ hình 2D-QSAR có kết R2 = 0,8 RMSE = 0,72 Mơ hình docking tiến hành cấu trúc pdb 2hbq cho thấy chất có tương tác tốt với acid amin quan trọng Arg179, Cys285 Tiến hành sàng lọc qua mơ hình in silico tìm 26 chất có khả ức chế caspase-1 đó, 22 chất từ tập ZINC, chất từ tập DrugBank chất từ tập TCM Lời cảm ơn: Nghiên cứu tài trợ Đại học Quốc Gia TP Hồ Chí Minh đề tài mã số C2018-44-01 TÀILIỆUTHAMKHẢO Cornelis S, Kersse K, Festjens N, Lamkanfi M, Vandenabeele P (2007) Inflammatory Caspases: Targets for Novel Therapies Cur Pharm Des, 13: 367-385 Ellis DC, Oppong AK, Laufersweiler CM, O’Neil VS, Soper LD, Wang Y, Wos AJ, Fancher NA, Lu W, Suchanek KM, Wang LR, De B, Demuth PT (2005) Synthesis and evaluation of thiazepines as interleukin-1β converting enzyme (ICE) inhibitors, Bioorg Med Chem, 16: 4728-4732 Harter GW, Albrect H, Brady K, Caprathe B, Dunbar J, Gilmore J, Hays S, Kostlan RC, Lunney B, Walker N (2004) The design and synthesis of sulfonamides as caspase-1 inhibitors Bioorg Med Chem Lett, 14(3): 809-812 722 Koizumi F, Agatsuma T, Ando K, Kondo H, Saitoh Y, Matsuda Y, Nakanishi S (2003) EI-2128-1, a Novel Interleukin-1β Converting Enzyme Inhibitor Produced by Penicillium sp E-2128 J Antibiotics, 56: 891-898 Laufersweiler CM, Wang Y, Soper LD, Suchanek KM, Fancher NA, Lu W, Wang LR, Oppong AK, Ellis DC, Baize WM, O’Neil VS, Wos AJ, Demuth PT (2005) Synthesis and evaluation of tricyclic pyrrolopyrimidinones as dipeptide mimetics: Inhibition of interleukin-1β-converting enzyme Bioorg Med Chem, 15: 4322-4326 Matsumoto T, Ishiyama A, Yamaguchi Y, Masuma R, Ui H, Shiomi K, Yamada H, Omura S (1999) Novel Cyclopentanone Derivatives Pentenocins A and B, with Interleukin-1β Converting Enzyme Inhibitory Activity, Produced by Trichoderma hamatum FO-6903 J Antibiotics, 52: 754-757 O’Neil VS, Wang Y, Laufersweiler CM, Oppong AK, Soper LD, Wos AJ, Ellis DC, Baize WM, Bosch KG, Fancher NA, Lu W, Suchanek KM, Wang LR, De B, Demuth PT (2005) Synthesis and evaluation of novel 8,6-fused bicyclic peptidomimetic compounds as interleukin-1β converting enzyme inhibitors, Bioorg Med Chem, 15(24): 5434-5438 Okamoto Y, Anan H, Nakai E, Morihira K, Yonetoku Y, Kurihara H, Sakashita H, Terai Y, Takeuchi M, Shibanuma T, Isomura Y (1999) Peptide Based Interleukin-1β Converting Enzyme (ICE) Inhibotors: Synthesis, Structure Activity Relationship and Crystallographic Study of the ICE-inhibitor Complex, Chem Pharm Bull, 47: 11-21 Oppong AK, Ellis DC, Laufersweiler CM, O’Neil VS, Wang Y, Soper LD, Baize WM, Wos AJ, De B, Bosch KG, Fancher NA, Lu W, Suchanek KM, Wang LR, Demuth PT (2005) Discovery of novel conformationally restricted diazocan peptidomimetics as inhibitors of interleukin-1β synthesis Bioorg Med Chem Lett, 15: 4291-4294 10 Patel S, Modi P, Chhabria M (2018) Rational Approach to Identify Newer Caspase-1 Inhibitors Using Pharmacophore Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 11 12 13 14 Based Virtual Screening, Docking and Molecular Dynamic Simulation Studies J Mol Graph Model, 81: 106-115 Rudolphi K, Gerwin N, Verzijl N, van der Kraan P, van den Berg W (2003) Pralnacasan, an inhibitor of interleukin-1 converting enzyme, reduces joint damage in two murine models of osteoarthritis, OsteoArthritis Cartilage, 11:738-746 Shahripour BA, Plummer SM, Lunney AE, Albrecht PH, Hays JS, Kostlan RC, Sawyer KT, Walker PCN, Brady DK, Allen JH, Talanian VR, Won WW, Humblet C (2002) Structure-Based Design of Nonpeptide Inhibitors of Interleukin-1β Converting Enzyme (ICE, Caspase-1) Bioorg Med Chem, 10:31-40 Soper LD, Sheville XJ, O’Neil VS, Wang Y, Laufersweiler CM, Oppong AK, Wos AJ, Ellis DC, Baize WM, Chen JJ, Fancher NA, Lu W, Suchanek KM, Wang LR, Schwecke PW, Cruze AC, Buchalova M, Belkin M, Wireko F, Ritter A, De B, Wang D, Demuth PT (2006) Synthesis and evaluation of novel 8,5-fused bicyclic peptidomimetic compounds as interleukin-1β converting enzyme (ICE) inhibitors, Bioorg Med Chem, 14: 7880-7892 Tanaka T, Tsukuda E, Uosaki Y, Matsuda Y (1996) EI1511-3, -5 and EI-1625-2, Novel Interleukin-1β Converting Chuyên Đề Dược Nghiên cứu Y học Enzyme Inhibitors Produced by Streptomyces sp E-1511 and E-1625 J Antibiotics, 49:1085-1090 15 Tsukuda E, Tanaka T, Ochiai K, Kondo H, Yoshida M, Agatsuma T, Saitoh Y, Teshida S, Matsuda Y (1995) EI1507-1 and -2, Novel Interleukin-1β Converting Enzyme Inhibitors Produced by Streptomyces sp E-1507 J Antibiotics, 49: 333-339 16 Wang Y, O’Neil VS, Wos AJ, Oppong AK, Laufersweiler CM, Soper LD, Ellis DC, Baize WM, Fancher NA, Lu W, Suchanek KM, Wang LR, Schwecke PW, Cruze AC, Buchalova M, Belkin M, De B, Demuth PT (2007) Synthesis and evaluation of unsaturated caprolactams as interleukin-1β converting enzyme (ICE) inhibitors Bioorg Med Chem, 15:1311-1322 Ngày nhận báo: 18/10/2018 Ngày phản biện nhận xét báo: 01/11/2018 Ngày báo đăng: 15/03/2019 723 ... đó, khả chọn lọc chất có hoạt tính mơ hình 2D-QSAR sử dụng sinh học cao tốt ba mơ hình để sàng lọc ảo Phương trình mơ hình Do đó, mơ hình P0141 (Hình 1) ứng pIC50 dụng để sàng lọc chất ức chế caspase-1. .. thấy chất có tương tác tốt với acid amin quan trọng Arg179, Cys285 Tiến hành sàng lọc qua mơ hình in silico tìm 26 chất có khả ức chế caspase-1 đó, 22 chất từ tập ZINC, chất từ tập DrugBank chất. .. nhằm giảm triệu chứng bệnh có hoạt tính ức chế caspase-1 sử dụng để thuốc tác động lên nguyên nhân tìm quy luật điện tích chung chất có bệnh sử dụng hạn chế khả ức chế caspase-1 Mơ hình 2D-QSAR