Bài viết trình bày khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá kết quả điều trị hội chứng Evans tại bệnh viện Truyền máu Huyết học trong 5 năm từ 2008 – 2013.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG EVANS TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC TRONG NĂM TỪ 2008 – 2013 Trịnh Thùy Dương*, Lê Hồng Oanh** TĨM TẮT Mục tiêu: Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đánh giá kết điều trị hội chứng Evans bệnh viện Truyền máu Huyết học năm từ 2008 – 2013 Phương pháp nghiên cứu: Mô tả hàng loạt ca, hồi cứu Đối tượng nghiên cứu: Tất bệnh nhân chẩn đoán hội chứng Evans, điều trị bệnh viện Truyền máu Huyết học Thành phố Hồ Chí Minh từ 9/2008 đến 9/2013 Kết quả: Qua hồi cứu hồ sơ bệnh án, ghi nhận có 31 trường hợp thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán đưa vào nghiên cứu Độ tuổi trung bình 31,55 ± 14,27 tuổi với nữ chiếm ưu Đa số bệnh nhân có biểu thiếu máu, xuất huyết Corticosteroids lựa chọn hàng đầu với liều - mg/kg Trong vòng năm, chúng tơi ghi nhận có 32,3% trường hợp đạt đáp ứng lâu dài, 38,7% tái phát, 29% trường hợp tái phát tử vong Kết luận: Corticosteroids thuốc lựa chọn hàng đầu bệnh nhân chẩn đoán hội chứng Evans với liều – mg/kg Khi tái phát, nên xem xét với phương pháp điều trị khác Rituximab, Ciclosporin, Cyclophosphamide, … Từ khoá: Evans, Thiếu máu tán huyết, Xuất huyết giảm tiểu cầu, Corticosteroids ABSTRACT THE CLINICAL AND SUBCLINICAL CHARACTERISTICS AND THE RESULT OF TREATING EVANS SYNDROME IN BLOOD TRANSFUSION AND HEMATOLOGY HOSPITAL WITHIN YEARS, FROM 2008 TO 2013 Trinh Thuy Dung, Le Hoang Oanh * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement of Vol 20 - No - 2016: 420 - 424 Objective: To survey the clinical and subclinical characteristics and to evaluate the result of treating Evans syndrome in Blood Transfusion and Hematology Hospital within years, from 2008 to 2013 Research Methodology: cross - sectional, retrospective study Subjects: All patients diagnosed with Evans syndrome, treated in Blood Transfusion and Hematology Hospital in Ho Chi Minh City from 9/2008 to 9/2013 Results: Through retrospective medical record, we found 31 cases were eligible for the diagnostic criteria and were admitted to the study The average age is 31.55 ± 14.27 years old, women outnumbered Most patients were suffer from anemia, hemorrhaghe Corticosteroids remain the first choice with a dose 1-2 mg/kg Within years, we recorded 32.3% cases achieve long-term response, 38.7% cases recurrence, 29% cases recurrence or death Conclusion: Corticosteroids remain the first choice drug in patients diagnosed with Evans syndrome with * Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch, BV Truyền máu Huyết học TpHCM **BV Chợ Rẫy Tác giả liên lạc: BS Trịnh Thùy Dương ĐT:0934014937 Email: doctorthuyduong@pnt.edu.vn 420 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2016 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học dose 1-2 mg/kg When the disease recurs, we should consider with other treatments such as Rituximab, cyclosporin, cyclophosphamide, Keywords: Evans, Autoimmune hemolytic anemia, Immune Thrombocytopenia, Corticosteroids ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng Evans Robert Evans cộng mô tả lần vào năm 1951 Đây tình trạng bệnh lý định nghĩa kết hợp (xuất đồng thời tuần tự) tình trạng thiếu máu tán huyết miễn dịch xuất huyết (giảm tiểu cầu miễn dịch vơ mà khơng có ngun nhân bệnh Bệnh gặp chiếm khoảng 0,8% - 3,7% tỷ lệ bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu hay thiếu máu tán huyết (7) đáp ứng điều trị bệnh khác so với hai bệnh Đến năm 1962, tác giả Silverstein Heck tiến hành nghiên cứu hội chứng bệnh nhân chẩn đoán 766 trường hợp TMTH miễn dịch hay XHGTC miễn dịch Năm 1980, tác giả Chinghon Pui(9) thực nghiên cứu trẻ em Cho đến nay, hội chứng Evans chưa có phác đồ điều trị chuẩn Corticosteroids xem điều trị đầu tay bệnh nhân nhanh chóng tái phát bệnh nhân mắc Hội chứng Evans phải chịu đợt tái phát bệnh thường xuyên ảnh hưởng nhiều đến sống(6,7,8) Trên giới có nghiên cứu hội chứng Evans với phương pháp điều trị khác Ciclosporin, Mycophenolate mofetil, Rituximab, Cyclophosphamide, Alemtuzumab, ghép tế bào gốc, … Tuy nhiên, phương pháp điều trị đem lại hiệu không cao, bệnh nhân thường xuyên chịu đợt tái phát bệnh ảnh hưởng nhiều đến sống Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu hội chứng nên chúng tơi tiến hành nghiên cứu để có nhìn tổng quát đặc điểm, diễn tiến bệnh đáp ứng bệnh nhân với phương pháp có điều trị bệnh viện Truyền máu Huyết học Thành phố Hồ Chí Minh với mục tiêu chuyên biệt sau: Mô tả đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng hội chứng Evans Xác định tỉ lệ đáp ứng tái phát nhóm điều trị với corticosteroids Xác định tỉ lệ biến chứng corticosteroids thời gian điều trị ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Đối tượng nghiên cứu Tất bệnh nhân chẩn đoán hội chứng Evans, điều trị bệnh viện Truyền máu Huyết học Thành phố Hồ Chí Minh từ 9/2008 đến 9/2013 Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu mô tả hàng loạt ca, hồi cứu Tiêu chuẩn chọn mẫu Tất BN chẩn đoán hội chứng Evans theo tiêu chuẩn: xuất lúc với thời gian cách tối đa 10 năm: TMTH miễn dịch: với Hb ≤ 11g/dL với chứng tán huyết (tăng LDH và/hoặc tăng bilirubin GT và/hoặc giảm haptoglobin) đồng thời xét nghiệm Coombs trực tiếp dương tính Giảm tiểu cầu miễn dịch vô theo tiêu chuẩn Hội Huyết học Hoa Kỳ số lượng tiểu cầu < 100 x 109/L (trong hai lần thử nghiệm khác nhau) Có khơng kèm theo giảm bạch cầu hạt BN điều trị bệnh viện Truyền máu Huyết học thành phố Hồ Chí Minh Tiêu chuẩn loại trừ BN có tình trạng giảm hai dòng tế bào máu huyết đồ, giải thích nguyên nhân khác: XHGTC vi huyết khối, hội chứng tán huyết tăng ure huyết Lupus ban đỏ hệ thống Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2016 421 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học Bệnh suy giảm miễn dịch tự miễn Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng: Bệnh ác tính Lâm sàng 87,2% bệnh nhân khơng có tiền trước biểu đồng thời TMTH miễn dịch XHGTC Trong đó, đa số bệnh nhân có biểu thiếu máu xuất huyết với tỉ lệ 93,5% 67,7% Rất bệnh nhân có vàng da, gan to, lách to BN khơng điều trị hay điều trị tuần hay không tái khám định kỳ Phương pháp xử lý phân tích số liệu Quản lý liệu: kiểm tra toàn phiếu theo tiêu chuẩn chọn mẫu, sau đánh số thứ tự Dữ liệu nhập phần mềm Microsoft Excel 2010, sau phân tích phần mềm SPSS 17.0 Kết trình bày phần mềm Microsoft Word 2010 Thống kê mô tả: dùng bảng phân phối tần số, tỉ lệ phần trăm (đối với biến số định tính), dùng trung bình, độ lệch chuẩn (đối với biến số định lượng) Thống kê phân tích: biến định tính sử dụng kiểm định Chi bình phương hay kiểm Cận lâm sàng Bảng 2.Đặc điểm cận lâm sàng Các số Nồng độ Hb trung bình (g/dL) Số lượng tiểu cầu trung bình (x10 /L) Tăng LDH Tăng bilirubin gián tiếp Giảm Haptoglobin Coombs trực tiếp dương tính Coombs gián tiếp dương tính Đặc điểm 6,94 ± 2,22 (3,5 – 12,6) 38,65 ± 63,12 21/31 (67,7%) 18/31 (58,1%) 9/31 (37,5%) 31/31 (100%) 25/31 (80,6%) tương quan hệ số tương quan R Nhận xét: Trên 50% BN có biểu tán huyết với nồng độ Hb trung bình số lượng tiểu cầu thấp khoảng tin cậy 95% Các biến định lượng sử Đáp ứng điều trị dụng phép kiểm t-test, U Mann-Whitney, Sau tuần điều trị với corticosteroids, tỉ lệ đáp ứng đạt 90,3% Tuy nhiên tỉ lệ tái phát sau chiếm 78,6% với thời gian tái phát dao dộng lớn, trung bình 40 ± 38,43 tuần định xác Fisher, đo lường mức độ Spearman Hazard Các phép kiểm thực với ngưỡng mức ý nghĩa 5% KẾT QUẢ Qua hồi cứu hồ sơ bệnh án, ghi Đối với 22 trường hợp tái phát, có 21 trường hợp tái điều trị với corticosteroids tỉ lệ đáp ứng tái phát 76,2% 78,6% nhận có 31 trường hợp thỏa tiêu chuẩn chẩn Kết nghiên cứu đoán đưa vào nghiên cứu Trong năm, ghi nhận tỉ lệ đáp ứng lâu dài 32,3%; tái phát chiếm 38,7% không đáp ứng 29,0% Đặc điểm chung Bảng Đặc điểm chung BN Đặc điểm Tuổi trung bình 31,55 ± 14,27 Tỉ lệ nam/nữ 1/6,7 Nhận xét: - Tuổi lúc chẩn đoán BN với người trẻ nghiên cứu 14 tuổi, người già 75 tuổi 422 Biến chứng corticosteroids Bảng Tỷ lệ biến chứng corticosteroid Biến chứng Xuất huyết tiêu hóa Suy thượng thận Tâm thần Vẻ mặt Cushing Tăng huyết áp Loãng xương Tăng đường huyết Tỷ lệ 0% 0% 0% 78,3% 43,5% 13% 8,7% Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2016 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nhận xét: Vẻ mặt Cushing biến chứng thường gặp BÀN LUẬN Trong nghiên cứu chúng tơi, độ tuổi trung bình 31,55 ± 14,27 thấp so với tác giả Michel (7) 57 ± 23, nước ta có dân số trẻ so với Châu Âu Trong đó, nữ chiếm ưu thế, tương đồng với nghiên cứu Duperier (60%)(2) Michel (56%)(7) Hầu hết bệnh nhân lúc chẩn đốn có biểu đồng thời tình trạng TMTH miễn dịch XHGTC chiếm 87,2%, cao nhiều so với nghiên cứu Bader-Meunier (41,2%)(1), Michel (68,0%)(7) Shanafelt (50%)(11) Sự khác biệt bệnh nhân đến khám trễ nên triệu chứng bệnh biểu rõ ràng rầm rộ Thiếu máu, xuất huyết, vàng da, gan to, lách to triệu chứng lâm sàng gặp bệnh nhân bị hội chứng Evans Tuy nhiên, thiếu máu xuất huyết biểu thường gặp giống với nghiên cứu Mathew 67% 76%(6) Khi so sánh đặc điểm cận lâm sàng, chúng tơi ghi nhận nồng độ Hb trung bình 6,94 ± 2,22 g/dL, số lượng tiểu cầu trung bình 38,65 ± 63,12 x 109/L Kết tương đồng với nghiên cứu Pui (5,54 ± 2,21 g/dL, 46,29 ± 41,68 x 109/L)(9), Wang (6,25 ± 2,43 g/dL, 32,7 ± 35,2 x 109/L)(12) với p < 0,05 Tỉ lệ bệnh nhân có tình trạng tán huyết thời điểm chẩn đốn khơng phải 100% Điều cho thấy bệnh nhân chẩn đốn hội chứng Evans có biểu đầy đủ tình trạng tán huyết thời điểm chẩn đoán Trong nghiên cứu Evans báo cáo trường hợp có Coombs trực tiếp dương tính chưa có tình trạng tán huyết xảy ra, hai bệnh nhân có XHGTC kháng trị Coombs trực tiếp dương tính; tình trạng tán huyết xuất sau nhiều tháng đến nhiều năm sau Tác giả Scaradavou đặt vấn đề có nên xét nghiệm Coombs trực tiếp Nghiên cứu Y học bệnh nhân XHGTC mạn tính hay XHGTC khơng đáp ứng với điều trị ảnh hưởng đến định cắt lách bệnh nhân chẩn đoán hội chứng Evans(10) Theo nghiên cứu tác giả Pui Wang(9,12) tỉ lệ đạt đáp ứng ban đầu sau tuần điều trị corticosteroids cao 100% với liều 1- mg/kg , tương đồng với nghiên cứu chúng tơi 90,3% Trong đó, chúng tơi ghi nhận có trường hợp khơng đáp ứng chiếm 9,7% trường hợp hồi phục tiểu cầu thiếu máu (Hb thấp), cần truyền máu trường hợp hồi phục Hb tiểu cầu thấp chưa có biểu xuất huyết nặng lâm sàng xuất huyết tiêu hóa, xuất huyết não Vậy bệnh nhân chẩn đốn hội chứng Evans có nên khởi đầu điều trị với corticosteroids liều – mg/kg Đáp ứng ban đầu với corticosteroids cho kết cao tỉ lệ tái phát cao, chiếm 78,6% trường hợp đáp ứng Kết thấp so với tác giả; Wang với tỉ lệ tái phát 90% Pui 85,7%(9,12) Sự khác biệt khác quần thể nghiên cứu Nghiên cứu tác giả tiến hành bệnh nhân nhi 15 tuổi, nghiên cứu thực bệnh nhân nhi người lớn Sau tái phát, bệnh nhân tái điều trị với corticosteroids cho tỉ lệ đáp ứng 76,2% tái phát 75,0% Khi so sánh với cắt lách tỉ lệ đáp ứng dao động từ 60% – 100% tái phát 80% - 87,5% trung bình sau – tháng cắt lách Tỉ lệ đáp ứng theo tác giả Liu 89% dùng ciclosporin kết hợp prednisolone danazol(5) Đối với rituximab, tỉ lệ đáp ứng theo Michel Zecca dao động từ 82% - 100% tái phát chiếm 40% sau 7, tháng cần điều trị tiếp vài đợt với phương pháp này(7,13) Trong vòng năm, chúng tơi ghi nhận có 32,3% trường hợp đạt đáp ứng lâu dài, kết tương đồng với nghiên cứu Mathew với thời gian theo dõi năm có tỉ lệ đáp ứng Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2016 423 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 lâu dài 33% Nghiên cứu Michel tương tự với tỉ lệ 32%(6,7) Trong trình điều trị corticosteroids kéo dài, bệnh nhân có hay nhiều biến chứng Biến chứng vẻ mặt Cushing thường gặp chiếm 78,3%, cao nghiên cứu tác giả Phan Quang Hòa (55,6% với thời gian tối đa 28 tuần)(3), cao tác giả Liu 61% sau tháng 70% sau 12 tháng(4) Điều thời gian điều trị corticosteroids nghiên cứu lâu (131 tuần tương đương 32 tháng), mà theo nhiều nghiên cứu biến chứng xuất phụ thuộc vào liều thời gian điều trị KẾT LUẬN Duperier T, Felsher J, Brody F (2003), "Laparoscopic splenectomy for Evans syndrome" Surg Laparosc Endosc Percutan Tech, 13 (1), 45-7 Hòa Phan Quang, Trí Nguyễn Anh (2012), "Nghiên cứu tác dụng khơng mong muốn corticoid điều trị số bệnh máu" Y Học Thành phố Hồ Chí Minh, 16, 62 - 64 Liu D, Ahmet A, Ward L, et al (2013), "A practical guide to the monitoring and management of the complications of systemic corticosteroid therapy" Allergy Asthma Clin Immunol, (1), 30 Liu H, Shao Z, Jing L (2001), "(The effectiveness of cyclosporin A in the treatment of autoimmune hemolytic anemia and Evans syndrome)" Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi, 22 (11), 581-3 Mathew P, Chen G, Wang W (1997), "Evans syndrome: results of a national survey" J Pediatr Hematol Oncol, 19 (5), 433-7 Michel M, Chanet V, Dechartres A., et al (2009), "The spectrum of Evans syndrome in adults: new insight into the disease based on the analysis of 68 cases" Blood, 114 (15), 3167-72 Norton A, Roberts I (2006), "Management of Evans syndrome" Br J Haematol, 132 (2), 125-37 Pui CH, Wilimas J, Wang W (1980), "Evans syndrome in childhood" J Pediatr, 97 (5), 754-8 Scaradavou A, Bussel J (1995), "Evans syndrome Results of a pilot study utilizing a multiagent treatment protocol" J Pediatr Hematol Oncol, 17 (4), 290-5 Shanafelt TD, Madueme HL, Wolf RC, et al (2003), "Rituximab for immune cytopenia in adults: idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia, and Evans syndrome" Mayo Clin Proc, 78 (11), 1340-6 Wang W, Herrod H, Pui CH, et al (1983), "Immunoregulatory abnormalities in Evans syndrome" Am J Hematol, 15 (4), 381-90 Zecca M, Nobili B, Ramenghi U, et al (2003), "Rituximab for the treatment of refractory autoimmune hemolytic anemia in children" Blood, 101 (10), 3857-61 Cho đến việc điều trị hội chứng Evans thách thức Hội chứng đặc trưng giai đoạn lui bệnh giai đoạn tiến triển Qua nghiên cứu này, chúng tơi ghi nhận độ tuổi trung bình 31,55 ± 14,27 tuổi với nữ chiếm ưu Đa số bệnh nhân có biểu thiếu máu, xuất huyết Corticosteroids lựa chọn hàng đầu với liều - mg/kg, cho tỉ lệ đáp ứng ban đầu cao Tuy nhiên, tỉ lệ tái phát cao Do đó, nên xem xét phương pháp điều trị thứ rituximab, ciclosporin … bệnh nhân Cắt lách nên cân nhắc kỹ bệnh nhân chẩn đoán hội chứng Evans Ngày nhận báo: 09/03/2016 TÀI LIỆU THAM KHẢO Ngày phản biện nhận xét báo: 24/03/2016 Ngày báo đăng: 15/04/2016 Bader-Meunier B Aladjidi N, Bellmann F, et al (2007), "Rituximab therapy for childhood Evans syndrome" haematologica, 92 (12), 1691-1694 424 10 11 12 13 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2016 ... có điều trị bệnh viện Truyền máu Huyết học Thành phố Hồ Chí Minh với mục tiêu chuyên biệt sau: Mô tả đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng hội chứng Evans Xác định tỉ lệ đáp ứng tái phát nhóm điều trị. .. tỉ lệ biến chứng corticosteroids thời gian điều trị ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Đối tượng nghiên cứu Tất bệnh nhân chẩn đoán hội chứng Evans, điều trị bệnh viện Truyền máu Huyết học Thành phố... Thạch năm 2016 421 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học Bệnh suy giảm miễn dịch tự miễn Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng: Bệnh ác tính Lâm sàng 87,2% bệnh nhân khơng có