Hiện nay, nhiều hóa chất trung gian đã được biết liên quan đến COPD như: lipid, gốc tự do, cytokine, chemokine, yếu tố tăng trưởng. Các hóa chất trung gian này có nguồn gốc từ các tế bào cấu trúc, cũng như các tế bào viêm trong phổi, và tương tác với nhau một cách phức tạp.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Tổng Quan CÁC HÓA CHẤT TRUNG GIAN TRONG BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH NHÌN TỪ KHÍA CẠNH SINH LÝ HỌC Lê Quốc Tuấn*, Nguyễn Thị Lệ* MỞ ĐẦU Hiện nay, nhiều hóa chất trung gian biết liên quan đến COPD như: lipid, gốc tự do, cytokine, chemokine, yếu tố tăng trưởng Các hóa chất trung gian có nguồn gốc từ tế bào cấu trúc, tế bào viêm phổi, tương tác với cách phức tạp(1) HĨA CHẤT TRUNG GIAN LÀ LIPID Các hóa chất trung gian thuộc nhóm lipid (prostaglandins leukotrienes) tăng cao COPD Người ta ghi nhận tăng đáng kể PGE2 , PGF2α , LT B4 (nhưng leukotriene cysteinyl) Điều khác biệt với hen suyễn, với tăng chủ yếu thromboxane leukotriene cysteinyl Sự tăng sản sinh prostanoid COPD dường thứ phát từ kích thích enzyme cyclooxygenase-2 (COX2) cytokine viêm(2,3) Enzyme COX2 tăng biểu đại thực bào phế nang bệnh nhân COPD Nồng độ LT B4 tăng đàm, đợt cấp bệnh LT B4 có tính hóa ứng động cao với bạch cầu neutrophil, thông qua lực cao thụ thể BLT1 Chất đối vận với thụ thể BLT1 làm giảm hoạt tính hóa ứng động neutrophil đàm khoảng 25% Gần đây, người ta tìm thấy thụ thể BLT1 tế bào lympho T Điều cho thấy LT B4 có khả tham gia vào huy động lymho T STRESSOXYHĨA(OXIDATIVE STRESS) Stress oxy hóa xảy gốc oxy phản ứng (ROS) tạo mức so với chế bảo vệ chống oxy hóa, đưa đến tổn thương đại phân tử lipid, protein, DNA Ngày có nhiều chứng cho thấy vai trò quan trọng stress oxy hóa bệnh lý COPD (4,5) Nhiều tế bào viêm, tế bào cấu Chuyên Đề Nội Khoa trúc đường dẫn khí hoạt hóa để sản sinh gốc ROS như: neutrophil, eosinophil, đại thực bào, tế bào biểu mô Anion superoxide (O2-) tạo thành xúc tác enzyme NADPH oxidase, sau chuyển thành hydrogen peroxide (H2O2) enzyme superoxide dismutase (SOD) H2O2 sau chuyển thành nước nhờ enzyme catalase Anion superoxide hydrogen peroxide tham gia phản ứng gốc hydroxyl (HO.) có tính phản ứng mạnh có diện ion sắt tự Superoxide O2- kết hợp với NO tạo thành gốc peroxynitrite, nguồn tạo gốc hydroxyl Stress oxy hóa dẫn đến oxy hóa acid arachidonic tạo thành loạt hóa chất trung gian prostanoid mới, gọi isoprostane, gây tác động đáng kể lên co thắt phế quản xuất tiết Sự sản sinh chất oxy hóa bình thường bảo vệ chế chống oxy hóa đường dẫn khí Các chất chống oxy hóa nội bào chủ yếu đường dẫn khí bao gồm enzyme catalase, SOD, glutathione (được tạo thành xúc tác enzyme γ-glutamyl cysteine synthetase, glutathione synthetase) Tại phổi, hầu hết chất chống oxy hóa ngoại bào, chất chống oxy hóa nội bào biểu nồng độ tương đối thấp(6) Yếu tố phiên mã Nrf2 đóng vai trò then chốt việc mở khóa số gen quy định chất chống oxy hóa Gây knock-out gen chuột gây tiến triển nhanh đến khí phế thủng tiếp xúc với khói thuốc Các chất chống oxy hóa ngoại bào, glutathione peroxidase tăng biểu đáng kể đáp ứng với khói thuốc stress oxy hóa Các chất chống oxy hóa ngoại bào bao gồm chất cung cấp từ thức ăn vitamin C (acid ascorbic), vitamin E (α – tocopherol), acid uric, lactoferrin, enzyme SOD Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 ngoại bào (SOD3) SOD3 biểu nhiều phổi, vai trò COPD chưa rõ ràng Các gốc ROS có nhiều ảnh hưởng đáp ứng viêm đường dẫn khí nhu mơ phổi ROS hoạt hóa yếu tố nhân NF- κB, làm mở nhiều gen liên quan đến viêm, gây khuếch đại trình viêm Con đường phân tử mà từ stress oxy hóa hoạt hóa NF- κB chưa sáng tỏ, chắn phải trải qua giai đoạn nhạy cảm oxy hóa khử Stress oxy hóa kích hoạt enzyme histone acetyltransferase, làm mở cấu trúc xoắn chromatin, gây tăng cường phiên mã nhiều gen viêm Các chất oxy hóa ngoại sinh góp phần làm bệnh nặng thêm Khói thuốc thân có chứa nồng độ cao gốc ROS Các tế bào viêm neutrophil đại thực bào hoạt hóa sản sinh ROS Một vài marker stress oxy hóa phát tăng thở như: H2O2, 8-isoprostane, ethane, đặc biệt đợt cấp Stress oxy hóa biểu mơ phổi đóng vai trò quan trọng khuếch đại đáp ứng viêm COPD Điều phản ánh kích hoạt yếu tố phiên mã NF- κB AP-1, gây tăng hoạt động viêm neutrophil cách tăng biểu CXC-chemokine, TNFα , MMP-9(7) Stress oxy hóa làm suy giảm chức antiprotease như: α1antitrypsin SLPI (secretory leukoprotease inhibitor), đẩy nhanh tốc độ phân hủy elastin nhu mô phổi Corticosteroid thường có hiệu COPD hen suyễn, không làm giảm tiến triển tỉ lệ tử vong bệnh Đại thực bào phế nang tỏ giảm đáng kể với đáp ứng kháng viêm corticosteroid bệnh nhân COPD, so với người hút thuốc không triệu chứng người không hút thuốc Trên bệnh nhân COPD có giảm đáng kể hoạt động enzyme HDAC2, giảm biểu enzyme đại thực bào phế nang mô phổi ngoại biên; tương quan chặt chẽ với việc tăng biểu cytokine gây viêm giảm đáp ứng với thuốc corticosteroid Điều gây nên trực tiếp gián tiếp stress oxy hóa, thơng qua tác động H2O2 lên tế bào STRESSNITRATE HĨA(NITRATIVE STRESS) Sự tăng khí NO khí thở bệnh nhân COPD thấp bệnh nhân hen suyễn, phần khói thuốc làm giảm khí NO Nitric oxide khí thở chia thành phần: phần trung ương phần ngoại biên Người ta nhận thấy NO giảm khơng khí phế quản, lại tăng phần ngoại biên (gồm đường dẫn khí nhỏ nhu mơ phổi) Sự gia tăng khí NO ngoại biên bệnh nhân COPD phản ánh tăng biểu enzyme iNOS (inducible NO synthase) tế bào biểu mô đại thực bào (5) NO anion superoxide (O2-) kết hợp với tạo thành gốc peroxynitrite, gây nitrate hóa thành phần tyrosine protein Các nghiên cứu ghi nhận có tăng biểu 3-nitrotyrosine đại thực bào nhu mơ phổi Sự nitrate hóa tyrosine HDAC2 gây suy giảm hoạt động thủy phân enzyme này, gây đề kháng với nhóm kháng viêm corticosteroid CÁC CYTOKINE GÂY VIÊM Cytokine hóa chất trung gian q trình viêm mạn tính Hiện nay, nhiều cytokine biết có liên quan đến COPD Người ta nhận thấy có tăng nồng độ TNF-α đàm bệnh nhân COPD giai đoạn ổn định, cao đợt cấp (2,6) TNF-α sản phẩm từ bạch cầu đơn nhân ngoại biên tăng bệnh nhân COPD, có liên quan đến tình trạng suy nhược, chết tế bào theo chương trình TNFα có khả hoạt hóa mạnh NF-κB, gây khuếch đại đáp ứng viêm Tuy nhiên, liệu pháp kháng TNF lại khơng chứng minh có hiệu bệnh nhân COPD IL-1β IL-6 cytokine tiền viêm làm khuếch đại phản ứng viêm COPD Chuyên Đề Nội Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Tổng Quan CÁC CHEMOKINES eosinophil đường dẫn khí lớn Chemokine phân tử cytokine hóa ứng động nhỏ đóng vai trò then chốt việc huy động hoạt hóa tế bào viêm thông qua thụ thể chemokine đặc hiệu Như đề cập, thụ thể CXCR3 tăng biểu lympho Tc1 Th1 bệnh nhân COPD, kèm với gia tăng ligand chúng như: CXCL9, CXCL10, CXCL11 Một số chemokine biết có liên quan đến COPD Thụ thể chemokine thụ thể liên kết với protein G (Gprotein coupled receptor) Nồng độ CXCL8 tăng đàm bệnh nhân COPD, đợt cấp CXCL8 tiết từ đại thực bào, lympho T, tế bào biểu mơ, neutrophil Chemokine CXCL8 hoạt hóa neutrophil nhờ thụ thể đặc hiệu có lực thấp CXCR1, gây hóa ứng động neutrophil nhờ thụ thể có lực cao CXCR2 (CXCR2 hoạt hóa chemokine CXC liên quan XCXL1) Nồng độ chemokine XCXL1 tăng đáng kể đàm dịch BAL bệnh nhân COPD, đóng vai trò chất hóa ứng động quan trọng CXCL8, hoạt hóa nhờ thụ thể CXCR2 Thụ thể CXCR2 biểu neutrophil bạch cầu đa nhân CXCL1 có tính gây hóa ứng động đáng kể bạch cầu đơn nhân bệnh nhân COPD so với nhóm hút thuốc khơng triệu chứng(8) Điều phản ánh phục hồi nhanh thụ thể CXCR2 bạch cầu đơn nhân bệnh nhân COPD Chemokine CXCL5 biểu tăng đáng kể tế bào biểu mơ đường dẫn khí đợt cấp, thường kết hợp với tang biểu thụ thể CXCR2 biểu mô YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG (GROWTH FACTORS) Chemokine CCL2 tăng nồng độ đàm dịch BAL bệnh nhân COPD, có vai trò gây hóa ứng động bạch cầu đơn nhân thơng qua hoạt hóa thụ thể CCR2 Chemokine CCL2 phối hợp với CXCL1 việc huy động đơn nhân vào phổi Chemokine CCL5 (RANTES) tăng biểu đường dẫn khí bệnh nhân COPD đợt cấp, gây kích hoạt thụ thể CCR5 tế bào T thụ thể CCR3 eosinophil, dẫn đến tăng lượng lympho T Chuyên Đề Nội Khoa Một số yếu tố tăng trưởng khám phá có liên quan đến COPD, làm trung gian cho biến đổi cấu trúc đường dẫn khí Yếu tố TGF-β1 tăng biểu đại thực bào phế nang tế bào biểu mơ đường dẫn khí nhỏ bệnh nhân COPD TGF-β tạo thành dạng tiềm ẩn, sau bị kích hoạt nhiều yếu tố khác, có MMP-9 Yếu tố TGF-β đóng vai trò quan trọng xơ hóa quanh phế quản đường dẫn khí nhỏ, trực tiếp gián tiếp thông qua yếu tố tăng trưởng mô liên kết (CTGF: connective tissue growth factor) Ngồi ra, TGF-β làm giảm biểu thụ thể β2adrenergic cách ức chế phiên mã gen, làm giảm đáp ứng dãn phế quản với thuốc đồng vận β trơn đường dẫn khí TGF-β phân tử kháng viêm mạnh(9) Sự khiếm khuyết TGF-β1 chuột gây chết ức chế mạnh đáp ứng viêm Ngược lại, khiếm khuyết Smad3, phân tử truyền tín hiệu TGFβ, lại đề kháng với trình tiến triển bệnh phổi xơ hóa, gây khí phế thủng tự phát Đại thực bào phế nang sản sinh TGF-α nhiều TGF-β Điều gây hoạt hóa mạnh thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGFR: epithelial growth factor receptor) Các EGFR đóng vai trò then chốt việc tiết chất nhầy đáp ứng với nhiều tác nhân kích thích, có khói thuốc Khói thuốc gây kích hoạt men chuyển TNF-α (TNF- α converting enzyme) biểu mơ đường hơ hấp dẫn đến phóng thích TGF-α kích hoạt thụ thể EGFR, làm tăng tiết chất nhầy VEGF chất điều hòa chủ yếu phát triển mạch máu, tham gia vào tái cấu trúc mạch máu phổi VEGF tăng biểu Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 trơn mạch máu phổi bệnh nhân COPD mức độ nhẹ trung bình, giảm cách nghịch lý COPD nặng có khí thủng Sự ức chế chọn lọc thụ thể VEGF chuột gây chết tế bào nội mô phế nang theo chương trình (apoptosis), đưa đến khí thủng Điều dường thúc đẩy stress oxy hoá qua trung gian ceramide sphingolipid Bên cạnh đó, VEGF cytokine viêm quan trọng chế tiết tế bào biểu mô, nội mô, đại thực bào, lympho bào T hoạt hóa VGEF làm tăng tính thấm tế bào nội mô, tăng biểu phân tử bám dính nội mơ, gây hóa ứng động bạch cầu đơn nhân VEGF kích thích biểu chemokine CXCL10 thụ thể CXCR3 Như vậy, yếu tố VEGF hoạt động khâu trung gian trình viêm (qua chế miễn dịch tế bào) phản ứng tân tạo mạch máu (angiogenesis) CÁC ENZYME PROTEINASE Sự cân proteinase antiproteinase chứng minh COPD Vậy proteinase yếu tiến trình khí phế thủng? Sự ý trước tập trung vào NE, gần vai trò MMP-9 ngày sáng tỏ(9) MMP-9 đóng vai trò then chốt thối hóa sợi elastin nhu mơ phổi Trên bệnh nhân COPD, phần lớn MMP-9 tiết từ đại thực bào phế nang MMP-9 gây hoạt hóa TGF- β dẫn đến phá hủy xơ hóa đồng thời nhu mơ phổi Ở chuột, MMP12 đóng vai trò sinh bệnh học khí phế thủng, gây huy động đại thực bào Vai trò MMP-1 nghiên cứu người động vật học sau dẫn đến tái cấu trúc đường dẫn khí, tắc nghẽn, khí phế thủng Sự khác biệt người hút thuốc có khơng có COPD diện đáp ứng miễn dịch mắc phải thông qua lympho bào CD4, CD8, B Có nhiều yếu tố điều hòa mức độ gen (genetic), mức độ gen (epigenetic), acetyl hóa histone, tham gia vào dòng thác bệnh lý viêm TÀI LIỆU THAM KHẢO FabbriL M, Romagnoli M, Corbetta L,Casoni G, Busljetic K,Turato G, et al (2003) Diff erences in airway inflammation in patients with fixed airflow obstruction due to asthma or chronic obstructive pulmonary disease Am J Respir Crit Care Med 167:418 – 24 Franklin WA,Veve R, Hirsch FR, et al (2002) Epidermal growth factor receptor family in lung cancer and premalignancy Semin Oncol 29:3 – 14 Gamble E, GrootendorstDC, Hattotuwa K, O’ShaughnessyT, Ram FS, Qiu Y, et al (2007) Airway mucosal inflammation in COPD is similar in smokers and ex-smokers: A pooled analysis Eur Respir J30: 467 – 71 Jeffery PK (2000) Comparison of the structural and infl ammatory features of COPD and asthma Chest 117:251S – 260S Miki H, MioT, NagaiS, HoshinoY, NagaoT, Kitaichi M, et al (2000) Fibroblast contractility: Usual interstitial pneumonia and nonspecific interstitial pneumonia Am J Respir Crit Care Med 162:2259 – 64 Mio T, Nagai S, Kitaichi M, Kawatani A, Izumi T (1992) Proliferative characteristics of fibroblast lines derived from open lung biopsy specimens of patients with IPF (UIP) Chest 102:832 – 37 Papi A, Romagnoli M, BaraldoS, Braccioni F, Guzzinati I, Saetta M, et al (2000) Partial reversibility of airflow limitation and increased exhaled NO and sputum eosinophilia in chronic obstructive pulmonary disease Am J Respir Crit Care Med 162:1773 – 77 Rogers DF (2005) The role of airway secretions in COPD: Pathophysiology, epidemiology and pharmacotherapeutic options COPD2:341 – 53 Willemse BW, Hacken NH, RutgersB, Lesman-Leegte IG, Postma DS, Timens W (2005) Effect of 1-year smoking cessation on airway inflammation in COPD and asymptomatic smokers.Eur Respir J26: 835 – 45 KẾT LUẬN Như vậy, tiếp xúc với khói thuốc gây nên đáp ứng viêm mô phổi, liên quan đến nhiều tế bào viêm nhiều hóa chất trung gian Quá trình tương tác phức tạp sinh bệnh 10 Ngày nhận báo: 24/11/2015 Ngày phản biện nhận xét báo: 30/11/2015 Ngày báo đăng: 15/02/2016 Chuyên Đề Nội Khoa ... corticosteroid CÁC CYTOKINE GÂY VIÊM Cytokine hóa chất trung gian q trình viêm mạn tính Hiện nay, nhiều cytokine biết có liên quan đến COPD Người ta nhận thấy có tăng nồng độ TNF-α đàm bệnh nhân COPD... cảm oxy hóa khử Stress oxy hóa kích hoạt enzyme histone acetyltransferase, làm mở cấu trúc xoắn chromatin, gây tăng cường phiên mã nhiều gen viêm Các chất oxy hóa ngoại sinh góp phần làm bệnh nặng... then chốt thối hóa sợi elastin nhu mơ phổi Trên bệnh nhân COPD, phần lớn MMP-9 tiết từ đại thực bào phế nang MMP-9 gây hoạt hóa TGF- β dẫn đến phá hủy xơ hóa đồng thời nhu mơ phổi Ở chuột, MMP12