THUỐC thuốc THUỐC CHỐNG ĐÔNG

THUỐC CHỐNG ĐƠNG I ĐẠI CƯƠNG • Sự cầm máu (hemostasis): giảm máu mạch máu bị tổn thương (bảo tồn sống) Tại vị trí tổn thương, ngồi co mạch máu có: ü kết dính hoạt hóa tiểu cầu üSự tạo thành fibrin (đơng máu) Þtạo nút bít => ngưng chảy máu (tùy thuộc kích thước loại mạch máu tổn thương) • Hiện tượng huyết khối (thrombosis): đông máu không mong muốn lòng mạch üHuyết khối tĩnh mạch: máu ngưng tụ hay lưu thông TM, thành phần fibrin cao tiểu cầu üHuyết khối động mạch: liên quan đến xơ vữa ĐM, thành phần tiểu cầu • Sự đông máu (coagulation): máu chuyển từ lỏng thành đặc chuyển fibrinogen hòa tan thành chuỗi fibrin khơng hòa tan Có chu trình tạo fibrin ü Nội sinh: từ thành phần có sẵn máu üNgoại sinh: từ số thành phần máu Các yếu tố hệ thống đông máu ü Yếu tố I: fibrinogen üYếu tố II: prothrombin üYếu tố III: thromboplastin mô üYếu tố IV: Ca2+ üYếu tố V: proaccelerin üYếu tố VII: proconvertin ü Yếu tố VIII: yếu tố chống chảy máu A ü Yếu tố IX: yếu cố chống chảy máu B ü Yếu tố X: yếu tố Stuart – Prower ü Yếu tố XI: tiền thromboplastin ü Yếu tố XII: yếu tố Hageman ü Yếu tố XIII: yếu tố ổn định fibrin (Rang & Dale) • Vai trò vitamin K q trình đơng máu üVitamin tan dầu, có dạng: K1 (phytonadion) có rau xanh K2 (menaquinon) vi sinh vật ruột già tổng hợp üCần thiết cho tổng hợp yếu tố II, VII, IX, X, protein chống đông (protein C, S, üThiếu vit K: chảy máu cam, xuất huyết hậu phẫu… Các thuốc tác động đến cầm máu huyết khối thông qua: ü Đông máu (sự hình thành fibrin) üChức tiểu cầu üLoại fibrin (ly giải fibrin) II CÁC NHÓM THUỐC Chống đơng • Đường tiêm ü Heparin dẫn chất üLepirudin, desirudin, bivalirudin, argatroban, drotrecogin alfa • Đường uống ü Warfarin ü Acenocoumaron, phenprocoumon üIndandione üDabigatran Chống huyết khối ü Streptokinase ü Alteplase ü Urokinase ü … Chống kết tập tiểu cầu ü Aspirin ü Dipyridamole ü Thienopyridine: ticlopidine, clopidogrel ü Cangrelor, ticagrelor ü Khác: ức chế Gp IIb/IIIa, abciximab, eptifibatid, tirofiban HEPARIN • glycosaminoglycan dưỡng bào, polymer acid D-glucuronic Nacetyl – D- glucosamine Khoảng 10-15 phân tử glycosaminoglycan (chứa 200-300 monosaccharide) gắn vào protein => proteoglycan => vận chuyển đến dưỡng bào, bị phân giải enzyme endo-β-D-glucuronidase thành phân đoạn với trọng lượng nhỏ The antithrombin-binding pentasaccharide structure of heparin (Goodman & Gilman) • Cơ chế: xúc tác cho tương tác (ức chế) antithrombin III lên yếu tố đơng máu LMWHs: Dalteparin, enoxaparin, tinzaparin • Dược động học ü Không hấp thu qua GI => IV, SC (skd biến thiên) ü T1/2 phụ thuộc vào liều dùng (e.g 100, 400, 800 UI/kg ứng 1, 2.5, 5h) ü Đào thải phân hủy nhờ hệ thống lưới nội mô, phần nhỏ dạng nguyên thủy nước tiểu üLMWHs fondaparinux: T1/2 dài heparin, đào thải chủ yếu qua thận ü Không qua thai, khơng gây qi thai • Độc tính TDP ü Xuất huyết: thường gặp ü Giảm tiểu cầu heparin (HIT): 5-10 ngày sau điều trị => theo dõi tiểu cầu üKhác: tăng men gan nhẹ, loãng xương (với BN sử dụng liều > 20.000 UI/ngày thời gian dài 3-6 tháng) • Dược động học ü Hấp thu hoàn toàn PO, IV, trực tràng, nồng độ đỉnh đạt sau 2-8h ü 99% gắn protein huyết tương (chủ yếu albumin) ü Chuyển hóa gan, thải trừ qua nước tiểu, phân ü T1/2 trung bình khoảng 40h, thời gian tác động kéo dài 2-5 ngày • Độc tính ü Xuất huyết: theo dõi INR (International Normalized Ratio), trì INR 2-3, INR >4 nguy xuất huyết, INR >5: dùng vitamin K1 (PO) để giảm INR 2448h, liều cao đường tiêm dùng để giảm nhanh INR ü Dị tật bào thai sẩy thai üHoại tử da (hiếm) ü Bầm tím ngón chân: sau 3-8 tuần điều trị (do nghẽn mạch gây cholesterol) • Sử dụng trị liệu ü ngừa tiến triển hay tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu, kể BN phẫu thuật chỉnh hình, ngừa nghẽn mạch NMCT cấp, sử dụng van tim nhân tạo, rung nhĩ mạn ü bắt đầu 5-10mg, sau điều chỉnh để đạt INR mục tiêu ü tác động khởi phát chậm nên cần sử dụng thuốc chống đông dạng tiêm (heparin, fondaparinux) INR đạt ngưỡng trị liệu tối thiểu ngày liên tiếp ü khoảng trị liệu hẹp => theo dõi thường xuyên INR • CCĐ: mẫn, xuất huyết, bệnh bạch cầu, loét DD-TT, bệnh gan, thận nặng, PNCT-CCB • Tương tác thuốc ü Giảm tác dụng warfarin: cholestyramine, barbiturate, carbamazepine, rifampicine, vit K… ü Tăng tác dụng warfarin: amiodarone, kháng nấm azole, cimetidine, clopidogrel, isoniazide, metronidazole, fluoxetin,… üThuốc cạnh tranh gắn protein huyết tương với warfarin (lợi tiểu, valproate), kháng sinh diệt hệ VK ruột, NSAIDs: làm tăng tác dụng warfarin ü Thức ăn giàu vit K, đậu nành, phô mai, sữa chua, giảm tác dụng warfarin Các thuốc chống đơng dạng uống khác • Phenprocoumon acenocoumarol ü khơng có USA, sử dụng rộng rãi EU ü Phenprocoumon: T1/2 dài warfarin (5 ngày), khởi phát chậm thời gian tác động kéo dài (7-14 ngày), liều dùng 0.75-6mg ü Acenocoumarol: T1/2 khoảng 10-24h, tác động nhanh ngắn (2 ngày), liều trì 1-8mg/ngày • Anisindione ü động học tác dụng: tương tự warfarin ü dự phòng điều trị huyết khối TM, rung nhĩ, tắc nghẽn mạch phổi ü 25-300 mg/ngày ü thường dùng cho BN sử dụng warfarin THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI • Cơ chế (Goodman & Gilman) • Chỉ định: nhồi máu tim, đột quỵ thiếu máu não cấp, trường hợp tắc nghẽn mạch phổi huyết khối động mạch ngoại biên hay huyết khối tĩnh mạch xa • Chống định: ü tăng HA khơng kiểm sốt (SBP > 180 mmHg DBP > 110 mmHg) ü xuất huyết tạng/mạch máu não ü đột quỵ thiếu máu vòng tháng ü có thai ü vừa phẫu thuật nội sọ • Streptokinase ü chiết xuất từ Streptococci nhóm B ü hoạt hóa plasminogen nội sinh (khơng đặc hiệu) ü hiệu bị giảm thể tự tạo kháng thể sau ngày => không nên lặp lại ü IV, T1/2: 23 mins • Alteplase, Duteplase ü t-PA tái tổ hợp ü hiệu plasminogen gắn với fibrin plasminogen/huyết tương => đặc hiệu cục máu đông ü không sinh kháng thể ü T1/2 ngắn (4-5 mins) => IV ü Reteplase: tương tự T1/2 dài (14 mins), tiêm bolus lần cách 30 mins Tenectaplase: bolus lần ASPIRIN Cơ chế: acetyl hóa không thuận nghịch COX-1 tiểu cầu => giảm tổng hợp Thromboxan A2, giảm hoạt hóa tiểu cầu chống kết tập tiểu cầu • Chỉ định üDự phòng biến cố tim mạch cho bệnh nhân bị bệnh mạch vành, mạch não, mạch ngoại biên ü Thường dùng liều 75-100mg/lần/ngày • Tác dụng phụ ü Rối loạn tiêu hóa, viêm lt dày • Chống định ü Dị ứng aspirin üLoét DD-TT DIPYRIDAMOLE • Cơ chế: ức chế phosphodiesterase (làm tăng cAMP), ức chế hấp thu adenosine, ức chế tổng hợp TXA2 • Chống kết tập tiểu cầu yếu, dạng viên phóng thích kéo dài phối hợp với aspirin sử dụng ngăn ngừa đột quỵ cho BN bị thiếu máu thống qua • Gây giãn mạch, thận trọng BN bị bệnh mạch vành • Gây rối loạn tiêu hóa, nhức đầu, hoa mắt, hạ HA TICLODIPINE, CLOPIDOGREL, PRASUGREL • Cơ chế: ức chế kết tập tiểu cầu gây ADP thông qua ức chế P2Y12 receptor • Ticlodipine, clopidogrel: tiền dược, phải chuyển hóa gan để thành chất có hoạt tính nên tác động khởi phát chậm (vài ngày sau) • Ticlopidine: ngừa biến cố mạch máu não dự phòng đột quỵ, nhiên tác dụng phụ giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, ticlodipine thay clopidogrel • Clopidogrel: giảm tỉ lệ đột quỵ, MNCT, tử vong BN vừa bị NMCT, đột quỵ, bệnh mạch máu ngoại biên, hội chứng mạch vành cấp Ít tác dụng phụ Liều thường dùng 75mg/1 lần/ngày, dùng liều công 300 mg, 600 mg ban đầu tác động nhanh mạnh • Prasugrel: mới, tiền dược, tác động khởi phát nhanh ức chế kết tập tiểu cầu mạnh ticlodipine clopidogrel • Ticagrelor: mới, ức chế khơng thuận nghịch P2Y12, lần/ngày, PO • Cangrelor: mới, cấu trúc tương tự adenosine, ức chế không TN P2Y12, T1/2: 3-6 mins => bolus (sau IV) Khi thuốc, chức tiểu cầu hồi phục sau 60 mins CHẤT ỨC CHẾ GLYCOPROTEIN IIb/IIIa • Gp IIb/IIIa: bề mặt tiểu cầu, hoạt hóa thrombin, collagen, TXA2 => chuyển hình dạng gây kết tập tiểu cầu • Abciximab (IV 0.25 mg/kg -> 0.125 mg/kg/phút 12h), eptifibatide (IV 180 mg/kg -> mg/kg/phút 96h): BN có can thiệp mạch vành, đặc biệt BN kèm NMCT cấp • Eptifibatide, tirofiban (IV 0.4 mg/kg/phút 30 phút -> 0.1 mg/kg/phút 12-24h sau tạo mạch) BN đau TN khơng ổn định • Biến chứng nguy hiểm: xuất huyết, giảm tiểu cầu Goodman & Gilman ... phẫu thuật vùng bụng, tim üNghẽn mạch vành, NMCT cấp üNgừa cục máu đông (kết hợp thuốc chống đông PO, sử dụng 4-5 ngày đến thuốc PO thể tác dụng) • Cách dùng: SC (10.000-20.000UI/8-12h), IV (5000-40.000UI/ngày),... hợp üCần thiết cho tổng hợp yếu tố II, VII, IX, X, protein chống đông (protein C, S, üThiếu vit K: chảy máu cam, xuất huyết hậu phẫu… Các thuốc tác động đến cầm máu huyết khối thơng qua: ü Đơng... đầu 5-10mg, sau điều chỉnh để đạt INR mục tiêu ü tác động khởi phát chậm nên cần sử dụng thuốc chống đông dạng tiêm (heparin, fondaparinux) INR đạt ngưỡng trị liệu tối thiểu ngày liên tiếp ü