NGHIấN cứu DỊCH tễ HUYẾT THANH học BỆNH QUAI bị và đáp ỨNG tạo KHÁNG THẾ,PHẢN ỨNG KHễNG MONG MUỐN của VẮCXIN QUAI bị CHỦNG LENINGRAD 3

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh quai bị (còn gọi viêm tuyến mang tai dịch tễ hay viêm tuyến mang tai virút quai bị) bệnh truyền nhiễm cấp tính, lây truyền trực tiếp qua đường hơ hấp thông qua việc tiếp xúc với nước bọt người bị nhiễm bệnh Bệnh thường gây thành dịch trẻ em, thiếu niên đặc biệt người sống tập thể trường mẫu giáo, trường học, trại tập trung, trại lính, tàu thuyền, trại trẻ mồ cơi…Mặc dù bệnh thường có biểu từ nhẹ đến trung bình có tới 10 đến 15% trường hợp quai bị biến chứng thành viêm màng não nước tỷ lệ nhỏ (khoảng 0,020,03%) trường hợp chuyển thành viêm não - gây điếc, tàn tật vĩnh viễn tử vong Viêm tinh hồn, viêm buồng trứng gây vơ sinh biến chứng thường gặp [63], [152] Trước năm 1960, chưa có vắcxin phòng bệnh quai bị bệnh lây nhiễm phổ biến xảy khắp nơi giới Tỷ lệ mắc hàng năm dao động khoảng từ 100-1000 ca bệnh 100.000 dân [153] Ở nơi có khí hậu ơn đới, bệnh xảy thời điểm năm Ngược lại, nơi có khí hậu theo mùa, bệnh thường xảy vào mùa đông mùa xuân Kinh nghiệm dịch tễ từ nhiều quốc gia cho thấy chưa có vắcxin quai bị bao phủ, dịch quai bị thường xảy theo chu kỳ từ 2-5 năm lần Mặc dù tỷ lệ mắc quai bị báo cáo nhiều trẻ em từ 5-9 tuổi bệnh xảy thiếu niên người lớn [153] Các kết nghiên cứu số quốc gia giới cho thấy trước áp dụng chương trình tiêm chủng vắcxin quai bị diện rộng tỷ lệ trường hợp có kháng thể kháng virút quai bị dương tính huyết lây nhiễm trước lứa tuổi 14-15 chiếm khoảng 90% [153] Việc bảo vệ khỏi bệnh quai bị có liên quan đến có mặt kháng thể đặc hiệu có huyết Trong huyết (máu), kháng thể IgG kháng virút quai bị tạo nhiễm tự nhiên với virút quai bị tồn lâu dài chí đời [158] Kháng thể IgG kháng virút quai bị xem điểm để xác định đối tượng bị phơi nhiễm với virút quai bị Vắcxin quai bị sống giảm độc lực thức cấp phép sử dụng Mỹ vào năm 1967 nhiều quốc gia khác sau [158] Tại quốc gia triển khai tiêm phòng vắcxin, tỷ lệ mắc quai bị giảm nhanh chóng, điển Mỹ tỷ lệ giảm từ 90/100.000 dân năm 1967 xuống 0,7/100.000 dân năm 1993 [63]; Châu Âu, 44 số 53 quốc gia (chiếm 84%) đưa vắcxin quai bị vào chương trình tiêm chủng mở rộng, tỷ lệ mắc giảm xuống 1/100.000 dân năm 1993 so với 100/100.000 dân năm 1967 Hơn nữa, hầu hết quốc gia này, biến chứng viêm não điếc vĩnh viễn quai bị gần bị loại trừ [63] Theo báo cáo Tổ chức y tế giới, tính đến tháng 8/2007, có 112 quốc gia (chiếm 58%) triển khai tiêm phòng vắcxin quai bị chương trình tiêm chủng mở rộng Mặc dù vậy, vắcxin quai bị chưa sử dụng rộng rãi chương trình tiêm chủng mở rộng 81 quốc gia khác giới đặc biệt quốc gia phát triển phát triển có Việt Nam Tại Việt Nam, theo thống kê Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương, phạm vi nước giai đoạn 1991-1996, số người mắc quai bị trung bình hàng năm 9.579 trường hợp; đặc biệt giai đoạn 1996-2000, dịch quai bị có xu hướng gia tăng đáng kể với số mắc trung bình hàng năm 21.086 trường hợp Đến giai đoạn 2001-2005 số mắc trung bình hàng năm tăng lên đến 26.275 trường hợp Hiện nay, số trường hợp mắc bệnh quai bị xếp hàng thứ số 24 bệnh truyền nhiễm gây dịch quản lý Việt Nam, sau bệnh lý viêm đường hô hấp cấp, bệnh lý đường ruột sốt xuất huyết Dengue [3] Cho tới Việt Nam có nghiên cứu dịch tễ học bệnh quai bị tiến hành Các kết thu chủ yếu giám sát thụ động số trường hợp nhập viện báo cáo bệnh viện, trạm y tế xã, huyện Các nghiên cứu đánh giá dịch tễ huyết học bệnh quai bị cần thiết để đánh giá thực trạng tình hình nhiễm virút quai bị cộng đồng yếu tố dịch tễ liên quan đến bệnh quai bị Nghiên cứu dịch tễ huyết học bệnh quai bị đặc biệt có giá trị mà việc giám sát bệnh dịch quai bị Việt Nam chưa có hệ thống trình xây dựng Cùng với cơng tác dự phòng bệnh quai bị, ngồi hệ thống giám sát bệnh dịch có vai trò quan trọng vắcxin quai bị Tại Việt Nam, vắcxin đơn giá sử dụng gồm loại: vắcxin quai bị chủng Leningrad-3 Viện công nghiệp khoa học liên bang Microgen – Nga vắcxin quai bị chủng Zagreb cơng ty Maiza - cộng hòa Séc sản xuất Trong thời gian gần đây, số vắcxin đa giá sởi - quai bị - rubella vắcxin MMR-II (Merck Sharp & Dohm - MSD), Priorix (GlaxoSmithKline - GSK) đưa vào thị trường Việt Nam Tất loại vắcxin quai bị chưa đưa vào chương trình tiêm chủng mở rộng Quốc gia, việc tiêm chủng chủ yếu người dân tự nguyện tự trả tiền Giá liều vắcxin đa giá trung bình cao khoảng 5-7 lần so với giá liều vắcxin quai bị đơn giá, vắcxin quai bị đơn giá với ưu giá sử dụng rộng rãi phổ biến rộng cộng đồng đặc biệt khu vực xa thành phố Vắcxin quai bị chủng Leningrad-3 cấp phép lưu hành lần Nga năm 1970 sử dụng rộng rãi toàn nước Nga kể từ thời gian đến Tại Việt Nam, vắcxin cấp phép đăng ký đưa vào sử dụng từ năm 2005 Hàng chục ngàn liều vắcxin sử dụng phòng bệnh quai bị cho người dân Việt Nam suốt thời gian qua Tuy vậy, tất loại vắcxin quai bị đơn giá hay đa giá khác sử dụng Việt Nam, chưa có nghiên cứu tiến hành để đánh giá khả đáp ứng tạo kháng thể phản ứng không mong muốn vắcxin quai bị có vắcxin quai bị chủng Leningrad-3 Xuất phát từ thực tế trên, tiến hành thực đề tài: “Nghiên cứu dịch tễ huyết học bệnh quai bị đáp ứng tạo kháng thể, phản ứng không mong muốn vắcxin quai bị chủng Leningrad -3” Nhằm mục tiêu: Mô tả đặc điểm dịch tễ huyết học bệnh quai bị hai tỉnh phía Bắc Việt Nam Đánh giá hiệu đáp ứng tạo kháng thể vắcxin phòng quai bị chủng Leningrad-3 Đánh giá phản ứng không mong muốn vắcxin phòng quai bị Leningrad-3 sau tiêm chủng Chương TỔNG QUAN 1.1 VIRÚT QUAI BỊ 1.1.1 Lịch sử phát virút quai bị Từ kỷ thứ trước công nguyên, Hyppocrates mô tả người bị bệnh nhiễm virút hoang dại với biểu sưng đau cạnh tai nhiễm trùng hai bên mang tai [24] “Mumps” xuất phát từ động từ cũ trong tiếng Anh, có nghĩa nhăn nhó (grimace), nhai (mumble) Halmiton, bác sĩ cuối kỷ 18, mô tả bệnh học thần kinh trường hợp gây chết người đề cập đến mối liên quan hệ thống thần kinh trung ương bệnh quai bị [24], [25] Các cơng trình nghiên cứu từ năm 1908 cho thấy đa dạng vi sinh vật gây bệnh người nghi mắc quai bị Những kết thu gợi ý yếu tố chọn lọc lây truyền bệnh quai bị chưa hồn tồn rõ ràng Các cơng trình nghiên cứu thực nghiệm Johnson Goodpasture chứng minh virút quai bị (VRQB) nguyên nhân gây sưng tuyến mang tai khỉ Rhezus tiêm dịch tiết từ tuyến mang tai đến bệnh nhân bị bệnh quai bị vào lỗ ống Stensen khỉ [162] Từ kết ban đầu, Johnson Goodpasture tiếp tục hồn thiện cơng trình loạt thực nghiệm tranh thủ hợp tác hàng xóm người có em tham gia tiêm thử nghiệm lây nhiễm với VRQB phân lập từ mô tuyến mang tai khỉ nhiễm VRQB Virút đưa vào thể trẻ em cách phết dịch miệng vào vị trí lỗ ống tuyến mang tai hít vào cách xịt qua mũi Kết cho thấy khơng có trẻ bị nhiễm quai bị trở lại số trẻ có tiền sử mắc bệnh quai bị Ngược lại, có trẻ giả định có khả bị sưng tuyến mang tai thực có trẻ bị sưng tuyến mang tai với thời gian ủ bệnh 18 ngày [162] Những cơng trình nghiên cứu tác giả Habel Enders vào năm 1945 cho thấy VRQB phân lập nhân lên phôi trứng với đặc tính ngưng kết hồng cầu, ly giải hồng cầu, tính với thần kinh [25] Sau nghiên cứu VRQB ngày sâu hơn, đặc biệt công nghệ sinh học phân tử phát triển giúp hiểu rõ cấu trúc, đặc điểm sinh học, bệnh học dịch tễ học bệnh quai bị [24], [25] 1.1.2 Một số đặc điểm sinh học virút quai bị 1.1.2.1 Xếp loại virút quai bị VRQB virút ARN sợi âm, không cắt đoạn, thuộc họ Paramyxoviridae, dòng Paramyxovirinae, nhóm Rubulavirus [24],[25] Hình 1.1: Hình ảnh virút quai bị kính hiển vi điện tử 1.1.2.2 Hình thái học virút Giống thành viên khác nhóm, VRQB có hình thái đa dạng, kích thước từ 100 đến 600nm, gồm lõi ribonucleocapsid xoắn cuộn bao quanh lớp vỏ lipid có nguồn gốc từ tế bào vật chủ Lớp vỏ tạo thành điểm nhô lên khoảng 12-15nm bề mặt virút tạo thành glycoprotein virút Cấu trúc lõi bên (nucleocapsid) phức hợp ribonucleoprotein tạo thành ống rỗng có chiều dài xấp xỉ 1µm, đường kính 17nm, lõi 5nm ARN phân tử lớn không phân cực âm, sợi đơn, không cắt đoạn gồm 15.384 nucleotit [25] 1.1.3 Các protein virút quai bị Rất nhiều nhà khoa học nghiên cứu đưa phác họa hình thái virút quai bị Cấu trúc chủ yếu virút quai bị gồm loại protein: glycoprotein: hemagglutinin - neuraminidase (HN) phân tử liên kết F (Fusion); protein phức hợp hay gọi protein M (Matrix); protein liên kết nucleocapsid NP; phosphoprotein (P) protein polymerase (L) liên kết nucleocapsid [24] Virút quai bị có hai glycoprotein xuyên màng F HN Glycoprotein lớn HN có hai đặc tính ngưng kết hồng cầu tính thần kinh [103] Khi dạng tự nhiên, protein HN oligomer có cầu sulfit kép, có vai trò làm trung gian trình hấp phụ virút vào tế bào chủ kháng thể đơn dòng đặc hiệu kháng HN có tác dụng ức chế khả gây nhiễm virút [24] Protein F phức hợp bao gồm glycopolypeptide (F1 F2) liên kết với cầu nối sulfit kép có kích thước khơng đồng Glycoprotein F liên kết với màng lipid điều kiện pH trung tính, có tác dụng việc xâm nhập nuclecapsid virút vào tế bào vật chủ làm ly giải hồng cầu [24] Protein M hay gọi protein màng protein phức hợp loại protein không glycosyl hóa Protein M đóng vai trò quan trọng việc tạo nên paramyxovirus cách liên kết nucleocapsid vùng màng tế bào chủ mà hạt virút hình thành [24],[102] Trong nucleocapsid hạt virút, thành phần chủ yếu protein NP, lượng protein P, polypeptide có trọng lượng phân tử lớn L Các protein tham gia vào trình chép virút virút quai bị xâm nhập vào tế bào [24] Ngoài ra, virút quai bị có hai protein khơng cấu trúc là: SH I SH (Small Hydrophorbic) dạng protein kỵ nước nhỏ có liên kết với màng [50], [52] Vai trò protein SH I trình nhân lên virút chưa biết rõ Tuy nhiên, có chứng cho thấy số chủng virút quai bị khơng có loại protein Điều có nghĩa gen SH không liên quan đến việc nhân lên virút quai bị [24] [4] Virút quai bị có hai định kháng nguyên S V tương ứng với protein NP HN Trong thử nghiệm trung hòa, sử dụng kháng huyết đa giá cho thấy có tác dụng chéo kháng nguyên HN chủng virút quai bị khác Cho dù có số kháng thể trung hòa kháng HN đặc hiệu typ khơng thấy có thay đổi đặc hiệu chuỗi axit nucleic kháng thể đặc hiệu typ Kháng huyết đặc hiệu virút kháng thể đơn dòng kháng NP virút quai bị cho phản ứng chéo huyết virút quai bị virút cúm khác [24], [96] Hình 1.2: Sơ đồ protein virút quai bị [4] 1.2 CÁC CHỦNG VIRÚT QUAI BỊ Mặc dù VRQB virút đơn typ thay đổi gen chủng virút khác nghiên cứu Kiểu gen VRQB xếp loại từ A đến L dựa vào chuỗi nucleotid gen SH gen có thay đổi chuỗi nucleoti lớn gen VRQB [165] Gen SH hoàn chỉnh gồm chuỗi 316 nucleotid chứa vùng mã hóa protein 57 axit amin Đây xem vùng chứa lượng thông tin chuỗi gen tối thiểu để xếp loại kiểu gen chủng virút chưa biết [83] Sự thay đổi chủng VRQB có genotyp SH mức độ nucleotit thay đổi lên tới 4%, thay đổi thân bên genotype lên tới 8-19% [82],[85] Điều gợi ý tiêu chuẩn xác định genotyp phải có thay đổi nucleotide lớn 5% so với genotyp hành [25] Các nghiên cứu phân bố địa lý thời gian cho thấy đặc điểm genotyp VRQB có vai trò quan trọng việc giám sát bệnh quai bị Đặc điểm genotyp giúp xác định đường lây truyền virút 10 phân biệt chủng VRQB hoang dại với chủng VRQB sản xuất vắcxin [83],[5], [79], [84] [91] Để nghiên cứu dịch tễ học phân tử VRQB dễ dàng nghiên cứu mở rộng hơn, đồng thời xây dựng tiêu chí để xác định genotyp VRQB, nhà khoa học đề xuất cách đặt tên, sơ đồ đặc điểm gen chuẩn chủng VRQB hoang dại, nhiên chưa thống [136],[142] Hiện tại, tên chủng bắt đầu chữ mã nước, sau đến năm phân lập chủng, số nhận dạng chủng gen, đưa tên MuVs MuVi để chủng virút phân lập từ mẫu lâm sàng hay từ nuôi cấy tế bào [83] Bảng 1.1: Các chủng virút quai bị hoang dại tham chiếu [83] Kiểu gen A B C D E (C) F G H Tên chủng End/USA 45* SBL-1/SWE69 JL/US63 (vaccine) Rubini (vaccine) Ura/Jap67 Mat/Jap84 Miya (vaccine) Hoshino (vaccine) Bf/UK75 Bml/Uk90 Ge9/Gem77 Islip 1/UK97 Ed2/UK88 WLZ1/CNA95 WSH1/CNA96 Glouc1/CNA95 UK01-22 Be1/UK96 ManchS1/UK95 Mã nước năm phân lập USA 45, 50, 63; SWE69, 93; CHE74; DEU87, 92; CAN88 JPN67-95; GBR89, 90 GBR75, 80s, 90, 98-2000; SWE80s, 92; DEU87, 92, 93; CHE95; PRT96; LTU98-00 DEU77; PRT96, 97, 99; LTU99; DEN80s, 90s, 01; JPN93 GBR88 CHN95; GBR99; SWE71, 72, 84 GBR91, 96-05; JPN99-05 GBR88,95,96n98-01; CHE95,98-00; KOR99; JPN97 97.Levitt L.P., Mahoney D.H, Casey H.L., et al.,(1970), "Mumps in a general population" a sero-epidemiologic study", Am J Dis Child, 120, p.134-138 98.Lim F.S., Han H.H., Bock H.L., (2007), "Safety, reactogenicity and immunogenicity of the live attenuated combined measles, mumps and rubella vaccine containing the RIT 4385 mumps strain in Healthy Singaporean children", Ann Acad Med Singapore, 36 p 969-973 99.London W.P., Yorke J.A.,(1973), "Recurrent outbreaks of measles, chickenpox and mumps I Seasonal variation in contact rates", Am J Epidemiol, 98, p.453-468 100 Love A., Rydbeck R., Utter G., et al (1986), "Monoclonal antibodies against the fusion protein are protectuve in necrotizing mumps menigoencephalist", J Virol, 58, p.220-222 101 Maris E.P., Enders J.F., Stokes., et al.,(1946), "Immunity in mumps: IV The correlation of the presence of complement-fixing antibodies in resistance to mumps in human beings", J Exp Med, 84, p.323-339 102 Matsumoto T., (1982), "Assembly of paramysoviruses", Microbiol Immunol, 26, p.285-320 103 Merz D.C, Server AC, Waxham MN, Wolinsky JS, (1983), "Biosynthesis of mumps virus F glycoprotein: Nonfusing strains efficiently cleave the F glycoprotein precursor" J Gen Virol, 64, p.1457-1467 104 Meurman O., Hanninen P., Krishna R.V., et al., (1982), "Determination of IgG and IgM - class antibodies to mumps virút by solid-phase enzyme immunoassay", J Virol Methods, 4, p.249-256 105 Miller E., et al., (1995), Antibodies to measles, mumps and rubella in UK children years after vaccination with different MMR vaccines", Vaccine, 13, p.799-802 106 Miller E., Goldacre M.,(1993), "Risk of aseptic meningitis after measles, mumps, and rubella vaccine in UK children", Lancet, vol.341, p.979-982 107 Modlin J.F., Orenstein W.A., Brandling-Bennett A.D.,(1975), " Current status of mumos in the United States", J Infect Dis, 132, p.106-209 108 Morgan-Capner P., Wright J., Miller C.L., Miller E., (1998), "Surveillance of antibody to measles, mumps, and rubella by age", BMJ, 297, p 770-772 109 Morishima T., Miyazu M., Ozaki T., et al., (1980), "Local immunity in mumps meningitis", Am J Dis Child, 134, p.1060-1064 110 Nalin D.R., (1989), "Mumps vaccine complications: which strain ?" Lancet, 1396 111 Okuno Y., Asada T., Yamanishi K., et al., (1978), "Studies on the use of mumps virus for treatment of human cancer", Biken Journal, 21, p.3749 112 Ong G., Goh K.T., Ma S., Chew S.K., (2005), "Comparative efficacy of Rubini, Jeryl-Lynn and Urabe mumps vaccine in an Asian population", Journal of Infection, 51, p 294-298 113 Orvell C., (1978), "Immunological properties of purified mumps virus glycoproteins", J Gen Virol, 41, p.517-526 114 Orvell C., (1984), "The reactions of monoclonal antibodies with structural proteins of mumps virus ", J Immunol, 132, p.2622-2629 115 Orvell C., Alsheikhly A.R., Kalantari M., et al., (1997), "Characterization of genotype-specific epitopes of the HN protein of mumps virus", J Gen Virol, 78, p.3187-3193 116 Overman J.R.,(1958), "Viremia in human mumps virus infections", Arch Intern Med, 102, p.354-356 117 Perry K.R., Brown D.W., Parry J.V., et al., (1993), "Detection of measles, mumps, and rubella antibodies in saliva using antibody capture radioimmunoassay", J Med Virol, 40, p.235-240 118 Philip R.N., Reinhard K.P., Lachman D.B, (1959), "Observation on a mumps epidemic in a "virgin" population", Am J Hyg, 69, p.91-111 119 Poggio G.P., Rodriguez C., Cisterna D., et al.,(2000), "Bested PCR for rapid detection of mumps virus in cerebrospinal fluid from patients with neurological diseases", J Clin Microbiol, 38, p.274-278 120 Popow-Kraupp T., (1981), "Enzym-linked immunosorbent assay (ELISA) for mumps virus antibodies", J Med Virol, 8, p.79-88 121 Reaney E.A., Tohani V.K., et al., (2001), "Mumps outbreak among young people in Northern Ireland", Commun Dis Public Health, 4(4), p.311-315 122 Ritter B.S.,(1958), Mumps menigoencephalitis in children", J Pediatr, 52, p.424-433 123 Sarnesto A., Julkunen I., Makela O., (1985), "Proportions of Ig classes and subclasses in mumps antibodies", Scand J Immunol, 22, 345-350 124 Sartorius B., Penttinen P., Nilsson J., et al.,(2004), "An outbreak of mumps in Sweden, February - April 2004", Euro Surveill, 10(9), p.191193 125 Sato H., Albrecht P., Hicks J.T et al., (1978), "Sensitive neutralization test for virus antibody Mumps antibody", Arch Virol, 58, 301-311 126 Sato H., Albrecht P., Reynolds D.W et al., (1979), "Transfer of measles, mumps, and rubella antibodies from mother to infants: its effect on measles, mumps, and rubella immunization", American Journal of Diseases of Childhood, 133, p.1240-1243 127 Sawada H., Yano S., Oka Y., Togashi T., (1993), "Transmission of Urabe mumps vaccine between siblings", Lancet, p 342-371 128 Schmid D., Pichler A.M., et al.,(2006), "Mumps outbreak affecting adolescents and young adults in Austria, 2006", Euro Surveill, Vol.11, Issue 129 Schoub B.D., et al., (1990), "Measles, mumps and rubella immunization at nine months in a developing country", Pediatric infectious disease journal, 9, p.163-267 130 Server A.C., Merz D.C., Waxham M.N., et al., (1982), "Differentiation of mumps virus strains with monoclonal antibody to the HN glycoprotein", Infect Immun, 35, p.179-186 131 Shulman A., Shohat B., Gillis D., et al., (1992), "Mumps orchitis among soldiers: frequency, effect on sperm quality, and sperm antibodies", Fertil Steril, 57, p.1344-1346 132 Singh R., et al., (1994), "Immune response to measles, mumps & rubella vaccine at 9, 12, 15 months of age", Indian journal of medical research, 100, p.155-159 133 Sosin D.M., Cochi S.L., Gunn R.A., et al., (1989), "Changing epidemiology of mumps and its impact on university campuses", Pediatrics, 84, p.779-784 134 Sultana R., Rahman M.M., Hassan Z., (2006), "Prevalence of IgG antibody against measles, mumps and rubella in Bangladeshi children: A pilot study to evaluate the need for integrated vaccination strategy", Scandinavian Journal of Immunology, 64, p.684-689 135 Tanaka K., Baba K., Okada S., et., (1992), "Nasal antibody response to mumps virus after vaccination and natural infection", Vaccine, 10, p.824-827 136 Tecle T., Bottiger B., Orvell C., Johansson B., (2001)., "Characterization of two decades of temporal co-circulation of four mumps virus genotypes in Denmark: identification of a new genotype", J Gen Virol, 82, p.2675-2680 137 Tesovic G., Poljak M., Lunar M.M et al., (2008), "Horizontal transmission of the Leningrad-Zagreb mumps vaccine strain: A report of three cases", Vaccine, 26 (16), p 1922-1925 138 The Benevento and Compobasso Pediatricians Network for the Control of Vaccine-preventable Diseases, (1998) "Field evaluation of the clinical effectiveness of vaccine against pertussis, measles, rubella and mumps", Vaccine, 16(8), p 818-822 139 Tolfvenstam T., Enborn M., Ghebrekidan H et al., (2000), "Seroprevalence of viral hildhood infection in Eritrea", Journal of Clinnical Virology, 16, p 49-54 140 Topal B., Kanra G., Ceyhan M.,(1991), "Serological evaluation of 52 children immunized with the combined measles, mumps and rubella vaccine", Turkish Journal of Pediatrics, 33, p.13-18 141 Truant A.L., Hallum., (1976), "Detection of mumps virus antigens in Hodgkin's disease tissues", Oncology, 33, p.241-245 142 Uchida K., Shinohara M., et al., (2001), "Charaterization of mumps virút isolated in Saitama Prefecture, Japan by sequence analysis of the SH gene", Microbil Immunol, 45, p.851-855 143 Ukkonen P., Granstrom M.L, Penttinen K., (1981), "Mumpsspecific immunoglobulin M and G antibodies in natural mumps infection as measured by enzyme-linked immunosorbent assay", J Med Virol, 8, p.131-142 144 Unanov SS., et al.,(1977), Results of studying a live mumps vaccine from strain L-3 manufactured by the Moscow Research Institute of Viral Preparations the epidemiological effectiveness of the vaccine", Voprosy Virologii Vol.1, p.59-61 (in Russian) 145 UNICEF, (2005), "Vaccine projections: quantities and pricing", Availableat:http://www.unicef.Org/supply/files/projections_for_2004.pdf 146 Utz JP, Kasel J.A, Cramblett H.G, et al.,(1957), "Clinical and laboratory studies of mumps I Laboratory diagnosis by tissue-culture techniques", N Engl J Med, 257, p.497-502 147 Vandermeulen C., Roelants M., et al.,(2004), "Outbreak of mumps in a vaccinated child population: a question of vaccine failure ?", Vaccine, Vol.22, Issues 21-22, p.2713-2716 148 Watson-Creed G., Saunders A., Scott J., et al., (2006), "Two successive outbreaks of mumps in Nova Scotia among vaccinated adolescents and young adults", CMAJ, 175(5), p.483-488 149 Wharton M., Chorba T.L., Vogt R.L., Morse D.L., (1990), "Case definitions for public health surveillance", MMWR, 39 (RR-13), p.1-43 150 WHO, (1992), "Weekly epidemiological record", No 31, p 231-233 151 WHO, (1994), "WHO Expert Committee on Biological Standardization", Forty third report Geneva, WHO Techincal Report Series No 840 152 WHO, (2/12/2005), "Weekly epidemiological record", No 48, 80 year, p 417-424 153 WHO, (16/2/2007), "Weekly epidemiological record", No 7, 82th year, p 49-60 154 WHO, (2/2007), "Mumps vaccine; Studies on immune responses, eficacy and effectiveness", WHO Position paper on Mumps vaccines 155 WHO, (2005), "Adverse events following mumps vaccination", WHO Global Advorory Committee on Vaccine Safety 156 WHO, (2005), "Global status of mumps immunization and surveillance", Weekly Epidemiological Record, 80, p.417-424 157 WHO, (2005), "Mumps vaccine", Core information for the Development of Immunization Policy: 2002 Update, Geneva, Switzerland, p.76-86 Available at: http://www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF02/www557.pdf 158 WHO, (7/12/2006), "Mumps virus vaccines", WHO position paper 159 WHO, (2003), "WHO - recommended standards for surveillance of selected vaccine-preventable diseases", WHO/Vaccine & Biologicals/03.01 160 WHO, Available at: http://www.who.int/immunization_monitoring/en/globalsummary/timeserie s/tsincidencemum.htm (Dec 2007), “Mumps report cases” 161 Wolinsky J.S, Klassen T., Baringer J.R (1976), "Persistence of neuroadapted mumps virus in brains of newborn hamsters after intraperitoneal inoculation" J Infect Dis, 133, p.260-267 162 Wolinsky J.S, Waxham M.N, (1990), “Mumps virus”, Fields Virology, 2nd Edition, vol 1, chapter 36, p.989-1005 163 Wolinsky J.S., Waxham M.N., Server A.C.,(1985), "Protective effects of glycoprotein specific momocloncal antibodies on the course of experimental mumps virus meningoencephalitis", J Virol, 53, p.727734 164 Wolontis S., Bjorvantin B.,(1973), "Mumps menigoencephalitis in Stockholm November 1964-July 1971 II Isolation attempts from the cerebrospinal fluid in a hospitalized study group", Scand J Infect Dis, 5, p.261-271 165 Yeo RP., Afzal MA., Forsey T., Rima BK., (1993), "Identification of a new mumps virus lineage by nucleotide sequence analysis of the SH gene of ten different strains", Arch Virol, 128, p.371-377 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 VIRÚT QUAI BỊ 1.1.1 Lịch sử phát virút quai bị 1.1.2 Một số đặc điểm sinh học virút quai bị 1.1.3 Các protein virút quai bị 1.2 CÁC CHỦNG VIRÚT QUAI BỊ 1.3 CƠ CHẾ BỆNH SINH VÀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH CỦA CƠ THỂ ĐỐI VỚI VIRÚT QUAI BỊ 12 1.3.1 Cơ chế bệnh sinh .12 1.3.2 Đáp ứng miễn dịch thể virút quai bị 13 1.4 BỆNH QUAI BỊ 16 1.4.1 Đặc điểm lâm sàng bệnh quai bị .16 1.4.2 Chẩn đoán bệnh quai bị 18 1.5 DỊCH TỄ HỌC BỆNH QUAI BỊ 21 1.5.1 Tình hình bệnh quai bị giới 21 1.5.2 Tình hình bệnh quai bị Việt nam 25 1.6 VẮC XIN PHÒNG BỆNH QUAI BỊ 26 1.6.1 Các loại vắcxin quai bị 26 1.6.2 Hiệu phòng bệnh loại vắcxin quai bị sống giảm độc lực .29 1.6.3 Tính an tồn vắcxin quai bị sống giảm độc lực 33 1.7 TÌNH HÌNH TIÊM PHỊNG VẮC XIN QUAI BỊ TRÊN THẾ GIỚI 34 1.8 DỰ PHÒNG BỆNH QUAI BỊ 36 Chương 37 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .37 2.1 THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 37 2.2 ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU 37 2.3 VĂC XIN NGHIÊN CỨU 39 2.4 NGHIÊN CỨU TRÊN THỰC ĐỊA 40 2.4.1 Dịch tễ huyết học bệnh quai bị 40 2.4.2 Đánh giá đáp ứng tạo kháng thể phản ứng không mong muốn sau tiêm vắcxin quai bị chủng Leningrad-3 44 2.5 NGHIÊN CỨU TRONG PHÒNG THÍ NGHIỆM .48 2.5.1 Chuẩn bị 48 2.5.2 Kỹ thuật ELISA xác định kháng thể IgG kháng virút quai bị 49 2.5.3 Phân tích kết .51 2.6 VẤN ĐỀ Y ĐỨC KHI TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU 53 Chương 55 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 55 3.1 DỊCH TỄ HUYẾT THANH HỌC CỦA BỆNH QUAI BỊ 55 3.2 HIỆU QUẢ TẠO ĐÁP ỨNG KHÁNG THỂ VÀ PHẢN ỨNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA VẮCXIN QUAI BỊ CHỦNG LENINGRAD-3 59 3.2.1 Hiệu tạo đáp ứng kháng thể vắcxin quai bị chủng Leningrad-3 60 3.2.2 Phản ứng không mong muốn vắcxin quai bị chủng Leningrad-3 .71 Chương 76 BÀN LUẬN 76 4.1 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HUYẾT THANH HỌC CỦA BỆNH QUAI BỊ 76 4.2 ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG TẠO KHÁNG THỂ VÀ PHẢN ỨNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA VẮCXIN QUAI BỊ CHỦNG LENINGRAD-3 85 4.2.1 Đánh giá đáp ứng tạo kháng thể hiệu vắcxin quai bị chủng Leningrad-3 86 4.2.2 Đánh giá phản ứng không mong muốn vắcxin quai bị chủng Leningrad-3 90 KẾT LUẬN 101 KIẾN NGHỊ .104 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Các chủng virút quai bị hoang dại tham chiếu [83] 10 Bảng 1.2: Các chủng virút quai bị sản xuất vắcxin sử dụng 11 Bảng 1.3: Các chủng virút quai bị phân lập dùng để sản xuất 12 vắcxin không sử dụng sử dụng hạn chế [25], [17] 12 Bảng 1.4: Số ca mắc quai bị từ 2002 – 2006 số quốc gia giới 22 Bảng 1.5: Số ca quai bị giới báo cáo thức cho WHO giai đoạn 1999-2004 [156] 24 Bảng 1.6: Tình hình mắc bệnh quai bị Việt nam từ 1997 - 2005 25 Bảng 3.1: Tổng hợp số mẫu huyết thu thập thực địa .55 Bảng 3.2 Tỷ lệ mắc quai bị theo lứa tuổi 55 Bảng 3.3 Mối liên quan tỷ lệ mắc quai bị lứa tuổi giới tính khác 57 Bảng 3.4 Tỷ lệ mắc quai bị theo phân vùng địa lý 58 Bảng 3.5 Tỷ lệ huyết có kháng thể IgG kháng virút quai bị âm tính trước tiêm phòng vắcxin theo nhóm tuổi .60 Bảng 3.6 Tỷ lệ huyết có kháng thể IgG kháng virút quai bị âm tính trước tiêm phòng vắcxin theo giới tính 61 Bảng 3.7 Tỷ lệ huyết có kháng thể IgG kháng virút quai bị âm tính trước tiêm phòng vắcxin theo địa lý sống 62 Bảng 3.8 Tỷ lệ có đáp ứng tạo kháng thể vắcxin quai bị theo nhóm tuổi 63 Bảng 3.9 Mức độ đáp ứng tạo kháng thể vắcxin quai bị theo nhóm tuổi 64 Bảng 3.10 Tỷ lệ có đáp ứng tạo kháng thể vắcxin quai bị lứa tuổi nhóm trẻ nhỏ từ đến tuổi so với nhóm tuổi học đường 7-17 tuổi .66 Bảng 3.11 Mức độ đáp ứng tạo kháng thể vắcxin quai bị lứa tuổi nhóm tuổi từ đến 17 so với nhóm tuổi 66 Bảng 3.12 Tỷ lệ có đáp ứng tạo kháng thể vắcxin quai bị theo giới tính 68 Bảng 3.13 Mức độ đáp ứng tạo kháng thể vắcxin quai bị theo giới tính 68 Bảng 3.14 Tỷ lệ có đáp ứng tạo kháng thể vắcxin quai bị theo địa lý 69 Bảng 3.15 Đáp ứng kháng thể vắcxin quai bị đối tượng 71 có huyết dương tính trước tiêm vắcxin theo nhóm tuổi 71 Bảng 3.16 Tỷ lệ phản ứng không mong muốn tổng số đối tượng tiêm vắcxin quai bị .72 Bảng 3.17 Tỷ lệ xuất phản ứng không mong muốn thời điểm theo dõi 73 Bảng 4.2 Tỷ lệ mắc bệnh quai bị trẻ tuổi 79 Bảng 4.3 Tỷ lệ mắc bệnh quai bị theo lứa tuổi đối tượng từ tuổi trở lên 80 Bảng 4.4 Tỷ lệ mắc bệnh quai bị theo giới tính 81 Bảng 4.5 Tỷ lệ mắc bệnh quai bị theo vùng địa lý 82 Bảng 4.6 Hiệu đáp ứng kháng thể vắcxin quai bị .88 Bảng 4.7 Tỷ lệ mắc quai bị số quốc gia Châu Âu trước sau tiêm vắcxin phòng quai bị liều, liều không tiêm .97 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Tỷ lệ mắc quai bị theo lứa tuổi .56 Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ huyết dương tính theo lứa tuổi giới tính 57 Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ mắc quai bị theo vùng địa lý 59 Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ huyết có kháng thể IgG kháng virút quai bị âm tính trước tiêm phòng vắcxin theo nhóm tuổi .60 Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ huyết có kháng thể IgG kháng virút quai bị âm tính trước tiêm phòng vắcxin theo giới tính 61 Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ huyết có kháng thể IgG kháng virút quai bị âm tính trước tiêm phòng vắcxin theo vùng địa lý 62 Biểu đồ 3.7 Tỷ lệ có đáp ứng tạo kháng thể vắcxin quai bị theo nhóm tuổi 64 Biểu đồ 3.8 Mức độ đáp ứng tạo kháng thể vắcxin quai bị theo nhóm tuổi 65 Biểu đồ 3.9 Tỷ lệ có đáp ứng tạo kháng thể vắcxin quai bị lứa tuổi nhóm trẻ nhỏ từ đến tuổi so với nhóm tuổi học đường 7-17 tuổi .66 Biểu đồ 3.10 Mức độ đáp ứng tạo kháng thể vắcxin quai bị lứa tuổi nhóm trẻ nhỏ từ từ đến 17 so với nhóm tuổi 67 Biểu đồ 3.11 Mức độ đáp ứng tạo kháng thể vắcxin quai bị theo giới tính 68 Biểu đồ 3.12 Tỷ lệ có đáp ứng tạo kháng thể vắcxin quai bị theo vùng địa lý .70 Biểu đồ 3.13 Tỷ lệ phản ứng không mong muốn tổng số đối tượng tiêm vắcxin quai bị 73 Biểu đồ 3.14 Tỷ lệ phản ứng không mong muốn thời điểm theo dõi sau tiêm 75 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1: Hình ảnh virút quai bị kính hiển vi điện tử Hình 1.2: Sơ đồ protein virút quai bị [4] .9 Hình 1.3: Các nước giới đưa vắcxin quai bị vào chương trình tiêm chủng quốc gia .35 Hình 1.4: Liệu trình tiêm chủng vắcxin quai bị quốc gia giới [156] 36 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1: Quy trình nghiên cứu thực địa tỉnh Hưng Yên Thái Nguyên 42 Sơ đồ 2.2 Sơ đồ nguyên lý kỹ thuật ELISA tiến hành sinh phẩm Mumps IgG DSL-05-10-MUG 50 9,35,49,55-57,59,60- 66,67,69,70,71,73,75 1-8,10-34,36-48,50-54,58,68,72,74,76-130 ... “Nghiên cứu dịch tễ huyết học bệnh quai bị đáp ứng tạo kháng thể, phản ứng không mong muốn vắcxin quai bị chủng Leningrad -3” Nhằm mục tiêu: Mô tả đặc điểm dịch tễ huyết học bệnh quai bị hai tỉnh... tình hình nhiễm virút quai bị cộng đồng yếu tố dịch tễ liên quan đến bệnh quai bị Nghiên cứu dịch tễ huyết học bệnh quai bị đặc biệt có giá trị mà việc giám sát bệnh dịch quai bị Việt Nam chưa có... giá hiệu đáp ứng tạo kháng thể vắcxin phòng quai bị chủng Leningrad-3 Đánh giá phản ứng khơng mong muốn vắcxin phòng quai bị Leningrad-3 sau tiêm chủng 5 Chương TỔNG QUAN 1.1 VIRÚT QUAI BỊ 1.1.1