Đánh giá chức năng nội mạc ở bệnh nhân đái tháo đường type 2

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường type bệnh lý phức hợp đặc trưng tăng glucose máu, đề kháng insulin thiếu hụt insulin mức độ khác ĐTĐ type2 thường không chẩn đoán nhiều năm sau mắc bệnh triệu chứng lâm sàng kín đáo Tuy nhiên, giai đoạn thầm lặng này, bệnh nhân có nguy biến chứng tim mạch [1] Năm 1990, báo cáo thuộc nhóm nghiên cứu Framingham ghi nhận bệnh nhân đái tháo đường có bệnh lý tim mạch nhiều người không đái tháo đường khoảng từ 2- lần[2] Nghiên cứu MRFIT, cho thấy tỉ lệ tử vong bệnh tim mạch tăng theo mức độ cholesterol cá thể không mắc ĐTĐ, tỉ lệ tử vong tăng lên cao gấp 3- lần cá thể bị ĐTĐ typ [3] Tỷ lệ bệnh tim mạch bệnh nhân ĐTĐ cao vậy tự bản thân ĐTĐ yếu tố nguy tim mạch Nguy nhồi máu tim bệnh nhân ĐTĐ khơng có tiền sử bệnh mạch vành ngang với nguy tái nhồi máu bệnh nhân khơng bị ĐTĐ có bệnh mạch vành biết trước Mảng xơ vữa ĐMV bệnh nhân ĐTĐ giàu lipid, có nguy dễ vỡ so với bệnh nhân khơng ĐTĐ Do đó, ĐTĐ xem yếu tố nguy ngang với nhồi máu tim có trước [4] Một vấn đề cấp thiết đặt để ngăn chặn biến chứng tim mạch bệnh nhân ĐTĐ? Trong nhiều năm qua có nhiều nghiên cứu nhằm đưa hướng dẫn dự phòng tiên phát thứ phát bệnh lý tim mạch bệnh nhân ĐTĐ Hướng dẫn bao gồm can thiệp vào yếu tố nguy điều trị nhằm đạt mục tiêu Các yếu tố nguy thường gặp bệnh tim mạch bao gồm: tuổi, giới,THA, RLLP máu, hút thuốc lá, thừa cân béo phì, rối loạn dung 2 nạp glucose, đái tháo đường…Phát sớm, can thiệp sớm yếu tố nguy làm giảm biến chứng tim mạch, giảm gánh nặng bệnh tật tử vong người ĐTĐ.[5] Cơ chế quan trọng gây biến chứng tim mạch BN ĐTĐ tổn thương sớm tế bào nội mạc, làm rối loạn chức nội mạc mạch máu Vì vậy, việc khảo sát XVĐM giai đoạn tiền lâm sàng quan tâm Xuất phát từ lý nêu trên, chúng tơi xin trình bày chun đề “Đánh giá chức nội mạc bệnh nhân đái tháo đường type 2” 3 CHƯƠNG I CẤU TẠO VÀ CHỨC NĂNG NỘI MẠC MẠCH MÁU Về phương diện giải phẫu học, động mạch thể người gồm lớp: lớp ngoại mạc (còn gọi áo ngồi), lớp trung mạc (áo giữa) lớp nội mạc (lớp áo trong).Nội mạc mạch máu lớp tế bào mỏng nằm lót mặt lòng mạch máu, nơi tiếp xúc trực tiếp với dòng máu Ở người trưởng thành, nội mạc mạch máu gồm khoảng mười ngàn tỷ (1013) tế bào hình thành nên tổ chức nặng khoảng 1kg (lớn gan), gom thành khối ngang với vài quả tim trải ra, phủ kín cả sân tennis [6] Với đặc tính đó, nhiều tác giả cho nội mạc mạch máu tuyến lớn quan trọng thể Kể từ phát kính hiển vi năm đầu thập niên 1980, nội mạc xem hàng rào chắn dòng máu thành mạch Tuy nhiên, ba thập niên qua, nội mạc chứng minh có vai trò điều hòa cấu trúc, trương lực mạch máu đảm bảo định nội mô mạch máu[7][8] Sự ổn định cấu trúc chức tế bào nội mạc mạch máu quan trọng để đảm bảo chức hệ tuần hồn Nội mạc mạch máu có tính bán 4 thấm điều hòa vận chuyển phân tử lớn nhỏ Tế bào nội mạc mạch máu ln ln động có cả chức tổng hợp lẫn chuyển hóa 1.1 Sơ lược cấu tạo mạch máu Thành động mạch có lớp: Lớp lớp tế bào nội mạc, tiếp xúc với máu, tiếp đến lớp bản lớp mô đàn hồi, gọi lớp đàn hồi Lớp tế bào nội mạc lót liên tục mặt hệ tim mạch (tim tất cả mạch máu) Lớp lớp dày nhất, chứa tế bào trơn sợi đàn hồi Cơ trơn chi phối hệ giao cảm làm thay đổi đường kính mạch máu Lớp chủ yếu sợi collagen sợi đàn hồi, động mạch vừa, lớp đàn hồi ngăn lớp lớp Lớp ngồi nâng đỡ bảo vệ mạch máu Ởí động mạch lớn có mạch máu ni động mạch Lớp định tính chất động mạch, tùy theo tỉ lệ sợi đàn hồi tế bào trơn Các động mạch lớn động mạch chủ, động mạch cảnh chung thành mỏng, chứa nhiều sợi đàn hồi trơn, giãn sợi đàn hồi có khả dự trữ lượng, giúp máu chảy liên tục Các động mạch vừa động mạch phân đến quan, thành dày hơn, chứa nhiều trơn sợi đàn hồi, chúng có khả co giãn lớn để điều chỉnh lưu lượng máu đến quan tùy theo nhu cầu 1.2 Chức nội mạc Nằm vị trí quan trọng tiếp xúc trực tiếp với dòng máu, tế bào nội mạc hoạt động theo kiểu thụ thể - đáp ứng Tế bào nội mạc mạch máu hoạt động cấu trúc thụ thể – đáp ứng Chúng nhận kích thích hóa học sinh lý khác xảy bên lòng mạch máu, từ điều chỉnh 5 hình dạng mạch máu phóng thích sản phẩm cần thiết để chống lại tác động kích thích, giúp trì định nội mơi Chức nội mạc bình thường quan trọng khơng việc điều hồ trương lực mạch máu mà việc tạo nên bề mặt nội mạc khơng sinh huyết khối, dự phòng phản ứng viêm tượng tăng sinh thành mạch Nội mạc bình thường cung cấp số chế chống huyết khối, bao gồm hoạt động chống tiểu cầu nitric oxide (NO), prostacyclin, ADPase/CD39, hoạt động chống đông heparin, protein C, protein S, hoạt động tiêu sợi huyết yếu tố hoạt hố plasminogen mơ (tissue Plasminogen Activator, tPA) Nội mạc mạch máu nhạy cảm với thay đổi huyết động tín hiệu phát sinh từ dòng máu Để kiểm sốt trương lực vận mạch, nội mạc tổng hợp phóng thích chất hoạt mạch prostacyclin, yếu tố tăng phân cực (hypepolarizing factor), endothelin , quan trọng NO Sự định nội mô mạch máu trì cân yếu tố co mạch giãn mạch có nguồn gốc nội mạc Khi cân bị vỡ qua trung gian yếu tố viêm yếu tố nguy kinh điển, thành mạch trở nên nhạy cảm với hình thành mảng vữa (hình 1.1) Hình 1.1 Chức tế bào nội mạc mạch máu 6 ( Nguồn:Esper J.Ricardo, Nordaby A.Roberto et al Endothelial dysfuntion: a comprehensive appraisal Cardiovascular diabetology 2006;5:4 ) 1.2.1 Chức điều hòa trương lực mạch máu [9] Đây chức quan trọng nội mạc Vai trò nội mạc mạch máu trì cân tác nhân gây giãn mạch co mạch, từ giúp điều hòa trương lực mạch máu Trương lực trơn mạch máu kiểm soát hệ thần kinh tự động tế bào nội mô Các neuron tự động vào lớp mạch máu từ lớp điều biến (modulate) trương lực tế bào trơn thông qua thụ cảm áp suất (baroreceptor) thụ cảm hóa(chemoreceptor) cung động mạch chủ, thân động mạch cảnh thụ cảm nhiệt da Các thành phần điều hòa bao gồm cung phản xạ nhanh điều hòa đáp ứng với tín hiệu cảm giác xúc cảm loại điều hòa thần kinh tự động trương lực là: - Giao cảm (sympathetic): Các neurotransmitter epinephrine norepinephrine - Phó giao cảm (parasympathetic): Các neurotransmitter acetylcholine - Nhóm phân tử nonadrenergic/noncholinergic bao gồm hai phân nhóm: o Nitrergic: Neurotransmitter NO o Peptidergic: Neurotransmitter chất P, vasoactive intestinal peptide, calcitoningene-related peptide ATP 7 Mỗi neurotransmitter hoạt động thông qua thụ thể đặc hiệu tế bào trơn để điều biến dòng Ca2+ nội bào trương lực 8 1.2.1.1 Vai trò chất giãn mạch, ion, chất khí điều hồ trương lực mạch máu - Bradykinin Bradykinin kinin huyết tương, có vai trò quan trọng phản ứng viêm (gây giãn mạch, tăng tính thấm mao mạch, gây đau); với histamine, leucotrien, prostaglandin, kinin chất trung gian hóa học q trình viêm Có nhiều máu dịch thể, lưu hành máu dạng chưa hoạt động → hoạt động nhờ Kalikrein Trong thể kalikreinogen (của huyết tương, tụy tạng) hoạt hóa thành kalikrein enzym, chuyển kininogen thành kinin (bradykinin, kalidin) Kalikreinogen hoạt hóa yếu tố Hageman (yếu tố XII), phản ứng kháng nguyên - kháng thể, viêm, chấn thương, trypsin, plasmin, nọc rắn, môi trường acid nhiệt độ Những tác nhân hoạt hóa làm giải phóng kalikrein từ tổ chức Tác dụng: giãn mạch mạnh, tăng tính thấm mao mạch, gây hạ huyết áp - Histamin Phần lớn histamine thể tìm thấy hạt tế bào bạch cầu mast bạch cầu kiềm Tế bào mast đặc biệt tập trung nhiều vị trí dễ bị tổn thương mũi, miệng, chân; bề mặt nội mô thể, thành mạch máu Những tế bào chứa histamine không phải tế bào mast tìm thấy vài tổ chức não, nơi mà chức chất dẫn truyền thần kinh Một vị trí quan trọng tích trữ giải phóng histamine tế bào chrom niêm mạc dày Histamine biểu tác dụng việc kết hợp với thụ thể histamine tế bào đặc hiệu gây giãn mạch, tăng tính thấm thành mạch Có loại thụ thể histamine xác định thụ thể thư H1 đến H4 9 Loại Vị trí Thấy Thụ thể H1 Chức tổ chức trơn, nội mạc, hệ thần kinh trung ương Thụ thể H2 Có tế bào đỉnh thành dày Gây giãn mạch, co thắt khí quản, hoạt hóa trơn, phân chia tế bào nội mạc; gây đau vàngứa côn trùng cắn; thụ thể sơ cấp liên quan đến hội chứng viêm mũi dị ứng bệnh tiêu chảy Chủ yếu kích thích biết axít gastric Giảm giải phóng chất dẫn truyền thần kinh Thụ thể H3 - :histamine, acetylcholine,norepinephrine,serot onin Chủ yếu thấy tuyến giáp, ruột Thụ thể H4 non, lách, đại tràng Còn thấy Vai trò sinh lý chưa biết bach cầu kiềm, tuỷ xương - Prostaglandin Các PG tổng hợp để dùng mô, nồng độ thấp khoảng vài nanogam/gam mơ Chúng có mặt khắp nơi thể, phạm vi tác dụng sinh lý rộng lớn nên gọi hormon tổ chức 10 10 Đó nhóm acid béo khơng bão hoà, dẫn chất acid prostanoic, gồm 20 nguyên tử cacbon có cấu trúc tương tự có hoạt tính sinh học khác Đầu tiên, người ta phân lập loại PG: loại tan môi trường Ether (nên gọi PGE) loại tan môi trường fosfate (nên gọi PGF) Những nhòm PG tìm thấy sau này, người ta đánh dấu từ A đến I Về bản, chúng có tên gọi sau: • Các PG cổ điển: gồm loại A, B, C, D, E, F PGG PGH khác với loại có Oxy C15 • Các prostacyclin: PGI2, gọi PGX • Các thromboxan: TXA, TXB Tác dụng: Các PG kinh điển • Một số PG có tác dụng gây viêm gây đau, đặc biệt PGE giải phóng kích thích học, hóa học, nhiệt, vi khuẩn có tác dụng làm giãn mạch, tăng tính thấm thành mạch gây viêm đau PGF gây đau xuất chậm kéo dài PGI1 gây đau xuất nhanh nhanh hết PG làm tăng cảm thụ thụ cảm thể với chất gây đau bradykinin • Trên tiêu hóa: PGE1 làm giảm tiết dịch vị gây histamine pentagastrin, làm tăng nhu động ruột gây ỉa lỏng Misoprostol thuốc có tác dụng giống PGE1 dùng lâm sàng để điều trị bệnh lý dày hành tá tràng PGE2 gây nơn rối loạn tiêu hố • Trên thành mạch: PGE A gây giãn mạch nhỏ, làm đỏ mặt, nhức đầu, hạ huyết áp PGE1 làm tăng tính thấm thành mạch • Trên hơ hấp: có cân sinh lý PGE F2α Loại F làm co phế quản, loại E1 làm giãn, người bệnh hen 42 42 7,5 MHz động mạch nông ĐM cảnh, ĐM chủ, ĐM khoeo… Phương pháp Pignoli P (1986) lần đề xuất + Đo giãn mạch qua trung gian dòng chảy FMD (FMD: Flow mediated dilation) (sẽ trình bày phần sau) Đây coi tiêu chuẩn vàng để đánh giá chức nội mạc có nhiều nghiên cứu giới FMD[30] 2.2.3 Đánh giá tổn thương nội mạc thực hành lâm sàng bệnh nhân đái tháo đường 2.2.3.1 Sơ lược nguồn gốc sở khoa học phương pháp[31] Mạch máu có khả co giãn nhằm đáp ứng với kích thích hóa học vật lý tác động lòng mạch gọi khả thự điều hòa trương lực để điều chỉnh phân bố dòng chảy máu đáp ứng với thay đổi môi trường chỗ Nhiều mạch máu đáp ứng với gia tăng dòng chảy áp lực chèn ép gây tắc hoàn toàn cách giãn Hiện tượng gọi FMD NO nguồn gốc nội mạc chất trung gian bản thượng FMD (FMD: Flow mediated dilation) Năm 1992, Celermajer cs phát minh kỹ thuật đo giãn mạch qua trung gian dòng chảy FMD, phương pháp không xâm lấn để đánh giá chức nội mạc [31] Do có nhiều nghiên cứu FMD vị trí khác thể cách tiến hành gây áp lực đè ép khoảng thời gian khác Năm 2002, Tổ chức Tim Mạch Đại học Mỹ (American College of Cardiology Foundation) đồng thuận kỹ thuật phương pháp đo FMD Cơ sở khoa học phương pháp[32] Khi dòng máu chảy lòng mạch tạo kích thích trà sát ( shear stress) tác động lên receptor nhận cảm bề mặt nội mạc Hệ thống 43 43 nội mạc hoạt động với vai trò yếu tố dẫn truyền học nhạy cảm Vì vậy, có kích thích tác động nhỏ tác động lên tế bào nội mạc hoạt hóa receptor làm thay đổi khả sản xuất yếu tố giãn mạch Có vài yếu tố trung gian đề xuất tham gia vào FMD quan trọng NO Tăng giải phóng NO đáp ứng với tăng kích thích trà sát khơng giãn trơn động mạch mà trì nồng độ NO định bề mặt nội mạc có thay đổi dòng chảy Đáp ứng FMD khơng phụ thuộc vào mức độ mà phụ thuộc vào gradient kích thích trà sát, nghĩa phụ thuộc vào thay đổi kích thích trà sát, nghĩa phụ thuộc vào thay đổi kích thích trà sát đơn vị thời gian tần suất thay đổi đơn vị diện tích Ở tuần hồn động mạch cánh tay, đáp ứng nội mạc phụ thuộc vào tác nhân kích thích Đáp ứng FMD sau giai đoạn xung huyết qua trung gian NO Trong phương pháp này, động mạch cánh tay lựa chọn để nghiên cứu vì: thứ giãn mạch động mạch cánh tay quan sát trực tiếp khơng xâm nhập sử dụng siêu âm có độ phân giải cao; thứ hai rối loạn chức nội mạc động mạch cánh tay chứng minh tương đương với tổn thương nội mạc động mạch vành; thứ ba tổn thương XVĐM găp động mạch cánh tay Bằng sử dụng siêu âm người ta đo đường kính động mạch tốc độ dòng chảy động mạch cánh tay trước sau xung huyết Trong trình thiếu máu, lớp nội mạc sản xuất yếu tố giãn mạch làm giảm sức cản ngoại biên Sự tăng tốc độ dòng chảy kích thích vào bề mặt tế bào nội mạc làm chúng tăng cường sản xuất yếu tố giãn mạch Sự giãn mạch liên quan đến nội mạc đánh giá thay đổi đường kính động mạch xác định siêu âm Đây phương pháp có nhiều ưu điểm, kỹ tḥt đơn giản, chi phí thấp có tính thực thi cao 44 44 2.2.3.2 Chuẩn bị bệnh nhân[33] Để đo xác FMD, cần xem xét đến yếu tố làm ảnh hưởng đến kết quả FMD sau: - Cung cấp Vitamin: Đã có chứng chất chống oxy hóa Vit C, E, α-lipoic acid làm ảnh hưởng đến kết quả đo FMD Vì vậy, BN nên khun khơng nên dùng vit vòng 72 trước đo - Thuốc: Các thuốc ảnh hưởng đến hệ thống mạch như: chẹn beta, nitrates, chẹn kênh canxi…khơng nên sử dụng trước 1-3 ngày - Thuốc lá, cafeine: Nên tránh trước đo 12 - Nghỉ ngơi trước đo 30 phút 2.2.3.3 Cách thức tiến hành [18][33] Trang thiết bị máy siêu âm Doppler 2D màu có phần mềm mạch máu với đầu dò tần số 7,5 MHz Vị trí: Đo đường kính trước sau tạo kích thích đè ép động mạc cánh tay đoạn hố khuỷu Đường kính động mạch cánh tay đo trước sau xả áp lực đo vị trí Tỷ lệ phần trăm đường kính sau tạo kích thích đường kính trước gọi FMD Cơng thức tính FMD = (D2 – D1)/D1* 100 % Có suy giảm chức nội mạc FMD < 5,0% 2.2.3.4 Các nghiên cứu FMD bệnh nhân đái tháo đường * Các nghiên cứu Thế giới Shige H cs (1999) ghi nhận FMD giảm vào giai đoạn sau ăn FMD có tương quan nghịch với mức độ tăng đường máu sau ăn, gợi ý rối loạn chức nội mạc BN ĐTĐ trở nên suy giảm sau ăn 45 45 Meyer MF cs (2008) nghiên cứu FMD 63 BN ĐTĐ typ 44 người chứng khơng bị ĐTĐ ghi nhận nhóm ĐTĐ typ 2, FMD giảm so với nhóm chứng ( 3,8 ± 0,8% so với 6,9 ± 0,9%, p < 0,01 ) [34] Yilmaz MI cs (2008) nghiên cứu FMD MAU niệu 85 BN ĐTĐ typ2 38 người chứng Kết quả, FMD có tương quan nghịch với đạm niệu [35] Kirma C cs ( 2007) nghiên cứu 150 BN có bệnh lý mạch vành để tìm hiểu mối liên quan FMD yếu tố nguy tim mạch ĐTĐ, THA, BMI, hút thuốc Kết quả nghiên cứu cho thấy có mối liên quan nghịch FMD% tuổi (r = -0.300, p